Effets secondaires cutanés et muqueux de la chimiothérapie antitumorale :

A - PRINCIPALES MANIFESTATIONS CLINIQUES :

1- Toxicité sur les phanères et les annexes cutanés :

Elle peut concerner le follicule pileux, les ongles ou les glandes sudorales.

* Alopécie :

Elle est très probablement le plus fréquent des effets secondaires cutanéomuqueux des traitements cytotoxiques.

Il s’agit le plus souvent d’un mécanisme de type effluvium anagène avec interruption brutale de la phase de croissance du cheveu et production d’une tige pilaire amincie et fragile, qui peut se casser pour des traumatismes minimes.

Cet effluvium anagène est une conséquence directe et non spécifique de l’action cytotoxique des produits utilisés en chimiothérapie et est donc difficile à prévenir.

Il peut s’y associer un effluvium télogène, c’est-à-dire un passage prématuré du follicule pileux dans une phase de repos, avec perte, là aussi prématurée, d’un cheveu structurellement normal.

Cet effluvium télogène n’est pas directement lié à l’effet cytotoxique des produits utilisés, mais est plutôt en relation avec certains états pathologiques pouvant accompagner la néoplasie, tels que la malnutrition, les interventions chirurgicales lourdes, l’hyperthermie, notamment infectieuse, le stress psychologique ou la toxicité d’autres médicaments.

L’effluvium anagène apparaît typiquement dans les 2 semaines qui suivent l’introduction du traitement cytotoxique, et aboutit à une alopécie diffuse dans les 2 mois.

Celle-ci concerne le cuir chevelu, mais également d’autres régions pileuses, tels les sourcils, les cils, la barbe, la pilosité corporelle, notamment axillaire et pubienne, en fonction du nombre de follicules en phase anagène lors du traitement.

Toutefois, ces autres zones corporelles sont en général moins sensibles que le cuir chevelu, probablement parce que le pourcentage de follicules en phase anagène y est inférieur.

L’alopécie induite par les agents cytotoxiques n’est pas uniforme, et un certain nombre d’agents sont connus pour être particulièrement alopéciants : agents alkylants (cyclophosphamide, ifosfamide), anthracycline (doxorubicine, idarubicine), alcaloïdes de la pervenche ou apparentés (vincristine, étoposide), taxanes (paclitaxel), paraplatine et inhibiteurs des topo-isomérases (irinotécan, topotécan). D’autres agents, tels que la bléomycine, la dacarbazine, l’hydroxyurée, le 5-fluorouracil (5-FU), le méthotrexate, le melphalan, la vinblastine, le cisplatine et les nitroso-urées peuvent également entraîner une alopécie, mais celle-ci est généralement moins intense.

Pour un produit donné, la sévérité de l’alopécie dépend de la dose, du nombre de cures et de la durée d’administration.

Elle est plus sévère au cours des polychimiothérapies.

L’évolution de cette alopécie est très généralement favorable avec repousse après la fin du traitement cytotoxique.

Toutefois, une alopécie définitive a été signalée avec certains agents, tels que le cyclophosphamide et le busulfan, notamment quand ils sont utilisés avant transplantation médullaire.

Dans certains cas, la couleur des cheveux en repousse est différente de la couleur initiale, avec notamment l’apparition de cheveux plus clairs, voire d’une alternance de zones claires et de zones foncées comme avec le méthotrexate (signe du « drapeau »).

L’alopécie chimio-induite est difficile à prévenir puisqu’il faudrait en principe éviter le contact des agents cytotoxiques avec les follicules du cuir chevelu, ce qui peut se réaliser par des casques réfrigérants ou de compression.

Toutefois, la mise hors d’atteinte par les agents cytotoxiques du cuir chevelu peut être dangereuse puisque le traitement ne peut agir sur d’éventuelles cellules néoplasiques présentes dans cette région, ce qui peut favoriser l’apparition de métastases du cuir chevelu, particulièrement fréquentes dans certaines formes de néoplasie (cancer du sein, du rein, du foie, hémopathies malignes).

Ces mesures sont donc en principe contre-indiquées dans les tumeurs à haut risque de métastases au cuir chevelu.

L’utilisation préventive de traitements locaux, notamment par minoxidil est très généralement inefficace en dehors de quelques études qui ont montré plus une diminution de la durée de cette alopécie que de son intensité.

Enfin, des lésions cutanées du scalp de type folliculite aseptique ont été rapportées avec la doxorubicine liposomale, le 5-FU et le méthotrexate.

* Atteintes unguéales :

Les ongles peuvent être modifiés de diverses façons par les traitements cytotoxiques.

L’effet secondaire le plus fréquent est probablement une diminution de la vitesse de croissance unguéale, accompagnée d’une fragilité vis-à-vis des traumatismes.

Il peut apparaître des dépressions unguéales transversales par atteinte aiguë de la matrice lors de chaque cure (ligne de Beau), voire des lignes de Mee.

À l’extrême, on peut voir apparaître une onycholyse, voire une perte unguéale, notamment avec la bléomycine, le cyclophosphamide, les anthracyclines, le 5-FU et les taxanes.

Quelques aspects plus spécifiques ont été décrits avec certains agents : paronychie (méthotrexate, cyclophosphamide, 5-FU), hyperpigmentation (détaillée dans le paragraphe consacré aux troubles pigmentaires), ou, au contraire, leuconychie (vincristine, 5-FU, cyclophosphamide associé à l’étoposide (VP 16), doxorubicine et vincristine), onycholyse avec hémorragie sous-unguéale, probablement par photosensibilisation, la plaque unguéale jouant le rôle de loupe (taxanes) ce qui peut aboutir à un décollement unguéal très douloureux, et enfin des abcès aseptiques sous-unguéaux (taxanes).

* Atteintes des glandes sudorales :

Deux aspects cliniques principaux sont décrits : la syringométaplasie mucineuse et l’hidradénite neutrophilique eccrine.

Leur mécanisme est probablement assez proche, puisqu’on incrimine dans les deux cas un mécanisme toxique local lié à la concentration et à l’excrétion de la molécule cytotoxique dans la sueur, avec atteinte toxique directe des cellules canaliculaires bordantes et/ou libération de cytokines à effet chimiotactique local entraînant l’apparition de l’infiltrat neutrophilique.

En fait, il est possible qu’il s’agisse des deux extrémités d’un même spectre physiopathologique.

+ Syringométaplasie mucineuse :

Il s’agit d’une complication rare des traitements cytostatiques.

Elle n’est pas spécifique puisque des aspects histologiques similaires peuvent être observés dans d’autres circonstances, notamment au cours de certaines tumeurs cutanées, des ulcères de jambe, des processus inflammatoires divers et des expositions à des médicaments ou à des agents toxiques exogènes.

Sur le plan clinique, l’aspect est également peu spécifique, avec des macules isolées ou groupées en plaques érythémateuses, des vésicules qui peuvent être localisées ou généralisées.

Il peut s’y associer une atteinte inflammatoire érosive et secondairement pigmentée des grands plis, plus évocatrice.

Les lésions apparaissent dans les semaines qui suivent le traitement cytostatique, et évoluent spontanément vers la disparition ou vers une pigmentation séquellaire quand le traitement est interrompu.

L’analyse histologique révèle une métaplasie épidermoïde du canal excréteur des glandes eccrines dans le derme papillaire.

Il peut s’y associer une nécrose focale de l’épithélium du canal excréteur sudoral, une prolifération fibroblastique, et un oedème péricanalaire.

Contrairement à l’hidradénite neutrophilique eccrine, il n’existe en principe pas d’infiltrat neutrophilique.

L’apparition de la syringométaplasie eccrine ne semble pas liée à un agent cytostatique particulier, puisque des molécules très diverses ont été impliquées tels la cytarabine, la mitoxantrone, le 5-FU, le cyclophosphamide, le cisplatine, le méthotrexate, le melphalan, le thiotépa et la doxorubicine.

+ Hidradénite neutrophilique eccrine :

Initialement décrite en 1982 chez des patients traités par cytarabine pour une leucémie aiguë myéloblastique, cette dermatose neutrophilique rare a ensuite été rapportée avec de nombreux autres agents cytostatiques (notamment associés sous forme de polychimiothérapie) et dans une large variété de néoplasies.

Les lésions surviennent dans un contexte fébrile, prédominent le plus souvent aux extrémités, notamment les membres supérieurs, la tête et le cou.

Les aspects cliniques sont très variables, parfois polymorphes à type de macules ou de papules rouge violacé, de nodules ou de pustules pouvant confluer en larges plaques évoluant parfois vers des aspects de cellulite locale.

Ces lésions peuvent être uniques ou multiples, et peuvent en imposer pour une cellulite infectieuse, notamment en cas d’atteinte de l’extrémité céphalique, d’autant qu’elles sont parfois sensibles, voire douloureuses.

L’éruption apparaît en général dans les 3 semaines qui suivent le traitement inducteur, et disparaît spontanément dans les semaines qui suivent son arrêt.

La récidive en cas de réintroduction de la molécule responsable n’est pas systématique, mais apparaît dans plus de la moitié des cas.

Sur le plan histologique, l’image typique est celle d’un infiltrat neutrophilique dense dans et autour des glandes eccrines du derme, avec des foyers de nécrose des cellules épithéliales eccrines.

Une atteinte des glandes apocrines est également signalée mais semble nettement plus rare.

Il peut s’y associer une syringométaplasie épidermoïde.

Dans certains cas, chez des patients profondément neutropéniques, l’infiltrat neutrophilique n’est pas présent, mais d’autres éléments évocateurs tels que les nécroses parcellaires des glandes eccrines permettent toutefois d’évoquer le diagnostic devant des lésions cliniques compatibles.

Le diagnostic différentiel est délicat chez des patients immunodéprimés, et inclut notamment des processus infectieux tels que des métastases septiques, des septicémies bactériennes ou fongiques, les cellulites, notamment de l’oreille et de l’orbite, les infections fongiques locales, les localisations spécifiques de l’hémopathie sous-jacente, des lésions de vascularites ou encore d’hypersensibilité médicamenteuse, notamment de type urticaire ou érythème polymorphe.

D’autres dermatoses neutrophiliques telles que le syndrome de Sweet ou le pyoderma gangrenosum peuvent également se discuter.

L’évolution se faisant souvent vers la disparition spontanée des lésions après interruption du traitement cytostatique, il n’est pas forcément indispensable d’engager un traitement particulier quand le diagnostic a été affirmé par la biopsie cutanée, qui est par ailleurs obligatoire devant toute éruption fébrile chez un patient immunodéprimé.

La possibilité d’une récurrence après reprise du traitement a conduit certains auteurs à proposer un traitement préventif lors de la cure suivante par corticoïdes systémiques, dapsone ou même anti-inflammatoires non stéroïdiens.

L’efficacité de ces mesures reste malheureusement incomplète.

La liste des médicaments cytostatiques associés à l’apparition des lésions d’hidradénite neutrophilique eccrine s’allonge régulièrement, mais les principales molécules en cause sont la cytarabine, la bléomycine, la doxorubicine, la métoxanthrone, le chlorambucil, le cyclophosphamide.

Le plus souvent, il s’agit d’une polychimiothérapie incluant une ou plusieurs de ces molécules.

2- Troubles pigmentaires :

L’hyperpigmentation est un effet indésirable très répandu des agents cytotoxiques utilisés en cancérologie.

Elle peut toucher l’ensemble du revêtement cutanéomuqueux, y compris les cheveux, les ongles et les muqueuses.

Elle peut être diffuse ou localisée avec parfois un profil un peu particulier, variable selon la molécule utilisée.

L’étiopathogénie de ces hyperpigmentations est probablement variable en fonction de la molécule en cause, et peut impliquer des mécanismes aussi différents qu’un effet toxique direct sur le mélanocyte avec stimulation secondaire de la synthèse de mélanine, une hypersécrétion de certaines hormones telles l’adrenocorticotrophic hormone (ACTH) et surtout la alpha-melanocyte stimulating hormone (MSH), en réponse à une toxicité sur les surrénales, un déficit inhibiteur de la tyrosinase, la formation de complexes stables entre la mélanine et la molécule cytotoxique ou encore une pigmentation postinflammatoire « banale ».

Celle-ci peut succéder à une toxicité sur les kératinocytes, avec ou sans photosensibilité, les kératinocytes représentant effectivement une cible non négligeable des agents cytotoxiques en raison de leur activité mitotique importante au niveau de la couche basale.

Dans beaucoup de cas, la pigmentation semble apparaître, en tout cas prédominer, sur les régions de traumatisme aigu ou chronique, peut-être par une augmentation de débit sanguin local et donc de la concentration locale en cytotoxique.

En fait, les mécanismes en cause restent mal connus dans beaucoup de cas.

Sur le plan chronologique, les lésions hyperpigmentées peuvent apparaître à intervalles très variables après la mise en place du traitement, avec un intervalle libre qui peut aller de 1 semaine à plusieurs mois.

Cette hyperpigmentation peut se présenter sous différentes formes topographiques qui ne sont d’ailleurs pas mutuellement exclusives :

– forme diffuse : busulfan, cyclophosphamide, méthotrexate, hydroxyurée, procarbazine ;

– atteinte des faces dorsales des extrémités : cisplatine, doxorubicine, 5-FU, daunorubicine, mitoxantrone ;

– atteinte des zones de flexion des régions palmoplantaires : ifosfamide, 5-FU, tegafur, bléomycine, doxorubicine ;

– atteinte en plaques pigmentées éparses : cisplatine ;

– localisation sur les zones de traumatisme ou de friction (site d’application d’électrodes d’électrocardiogramme [ECG], pansements occlusifs…) : cyclophosphamides, 5-FU, ifosfamide, carmustine (Bicnut) topique, cisplatine, thiotépa, hydroxyurée, bléomycine, docétaxel ;

– atteintes serpigineuses surmontant les trajets veineux des zones de perfusion : fotémustine, 5-FU, vinorelbine, cisplatine, docétaxel, polychimiothérapie associant aracytine, asparaginase, 6-mercaptopurine et cyclophosphamide ;

– atteintes réticulées : 5-FU ;

– atteintes flagellées : 5-FU, bléomycine, peut-être liées au prurit survenant lors de l’utilisation de cette dernière avec apparition de lésions pigmentées postinflammatoires ;

– avec photosensibilité : doxorubicine, 5-FU ;

– atteintes des plis : polychimiothérapie par ifosfamide, cisplatine et étoposide.

De même, les phanères, et notamment les ongles, voire les muqueuses, peuvent être touchés par ces lésions hyperpigmentées, avec parfois des aspects un peu particuliers telles les dyschromies du gland (tegafur), de la langue et de la muqueuse orale (5-FU, doxorubicine, cisplatine, hydroxyurée), ou des cheveux (cisplatine, méthotrexate).

Une hyperpigmentation des ongles a été observée avec une grande variété d’agents cytotoxiques, tels le cisplatine, la doxorubicine, l’idarubicine, le 5-FU, la bléomycine, le docétaxel, la dacarbazine, l’hydroxyurée, avec des profils variables en fonction des molécules en cause (pigmentation en bandes longitudinales ou transverses, diffuses, coexistant parfois avec des zones de leuconychies, voire avec une onycholyse, notamment avec les taxanes).

Sur le plan évolutif, l’hyperpigmentation s’atténue habituellement, au moins partiellement, après interruption du traitement cytotoxique, mais des lésions peuvent en fait persister pendant longtemps, notamment les lésions flagellées induites par la bléomycine.

Dans certains cas, les lésions sont définitives.

3- Syndrome sclérodermiforme induit :

Un certain nombre de publications isolées ont rapporté l’apparition de lésions cutanées de type syndrome sclérodermiforme (au sens large du terme) avec ou sans inflammation profonde préalable.

Cet effet indésirable semble en fait rare et inclut diverses entités cliniques :

– fasciite-panniculite des membres avec une phase inflammatoire initiale ressemblant cliniquement à une fasciite à éosinophiles de Schulmann et évoluant secondairement vers des lésions fibreuses plus ou moins importantes, parfois engainantes.

L’aspect histologique est peu spécifique avec infiltrat inflammatoire de l’hypoderme, voire du fascia, puis évolution vers une fibrose profonde avec notamment épaississement des fascias.

Cet effet indésirable a été observé avec les taxanes (paclitaxel) et la gemcitabine.

On peut en rapprocher un tableau de pseudocellulite des membres inférieurs liée au raltitrexed qui représente peut-être une forme abortive de ce type de complication ;

– sclérodermie systémique type syndrome CREST (calcinose souscutanée, syndrome de Raynaud, dysfonction de l’oesophage, sclérodactylie, télangiectasie), morphées multiples ou acrosclérose associées à la bléomycine (seule ou en association à la radiothérapie) et au tegafur, prodrogue du 5-FU ;

– fibrose réticulée des membres soumis à une thermochimiothérapie par perfusion d’un alkylan, notamment le melphalan.

4- Érythème acral :

L’érythème acral des chimiothérapies, ou érythrodysesthésie palmoplantaire, ou érythème de Burgdorf, a été décrit pour la première fois en 1974.

Son incidence est difficile à déterminer puisque la plupart des observations publiées apparaissent comme des cas isolés ou de petites séries, mais il est possible que son incidence réelle soit en fait sous-évaluée, la plupart des cas n’étant pas publiés.

L’aspect clinique est assez stéréotypé quel que soit l’agent inducteur avec les prodromes de type dysesthésie ou sensation de chatouillements des paumes et des plantes, suivis de l’apparition en quelques jours d’un érythème rouge vif (ou orangé avec les taxanes) accompagné d’un oedème bien délimité, prédominant aux paumes et aux plantes.

Il s’y associe des sensations de brûlure.

Les mains sont en général plus touchées que les pieds et peuvent être atteintes de façon isolée. Les lésions peuvent être limitées aux régions en regard des articulations, voire se résumer à un érythème périunguéal.

Plus rarement, les éléments érythématooedémateux débordent les extrémités et peuvent atteindre d’autres régions de téguments.

Dans certains cas, les lésions peuvent devenir bulleuses, notamment avec certains agents inducteurs tels que la cytarabine, le méthotrexate, le 5-FU ou la doxorubicine.

En cas de prolongation de l’exposition à la molécule responsable, l’érythème s’aggrave, devient violacé, s’étend et les douleurs s’accentuent.

En revanche, l’arrêt du traitement responsable est suivi d’une atténuation graduelle des symptômes sur une période de 2 semaines environ, avec souvent une desquamation superficielle terminale.

Parfois, les lésions évoluent vers des séquelles de type kératodermie palmoplantaire ou dysesthésies prolongées.

L’érythème acral semble être dose-dépendant, apparaissant en fonction du pic de concentration sérique, mais aussi de la dose cumulative totale.

Il apparaît plus rapidement en cas de perfusion brève, mais peut également survenir lors de traitement au long cours.

La réexposition à l’agent inducteur utilisé selon les mêmes modalités aboutit en général à une récidive des lésions, qui n’est toutefois pas systématique.

Sur le plan histologique, il s’agit à l’évidence d’une réaction cytotoxique directe affectant les kératinocytes, avec des lésions de nécroses épidermiques accompagnées le plus souvent d’un infiltrat inflammatoire du derme prenant parfois l’aspect d’une dermite inflammatoire d’interface.

En dehors de cet infiltrat, le derme est le siège d’une dilatation vasculaire souvent intense d’un oedème papillaire, parfois d’une atteinte des glandes eccrines qui peut être de type syringométaplasie eccrine épidermoïde.

La physiopathologie exacte de l’érythème acral n’est pas connue de façon précise, mais un effet toxique direct de la ou des molécules en cause, dirigé avant tout contre les cellules épidermiques, est l’hypothèse actuellement retenue par la plupart des auteurs, notamment en raison du caractère dose-dépendant de cette complication.

En revanche, sa limitation ou au moins sa prédominance sur les régions palmoplantaires n’a pas reçu d’explication bien convaincante, mais peut être liée à des facteurs locaux (épaisseur importante de la couche cornée, gradient de température, anatomie vasculaire, renouvellement épidermique particulièrement rapide, absence de follicules pilosébacés, concentration importante en glandes eccrines).

Le diagnostic différentiel ne pose en général que peu de problèmes en raison du caractère assez évocateur des lésions cliniques.

Toutefois, quelques difficultés peuvent être rencontrées avec la réaction aiguë du greffon contre l’hôte (GVH : Graft versus Host) chez les patients transplantés médullaires, d’autant que les deux complications peuvent apparaître simultanément.

Toutefois, l’aspect clinique est un petit peu différent avec un érythème maculopapuleux, en général sans la sensation de brûlures intenses rencontrée au cours de l’érythème acral, tandis que des lésions cutanées et/ou muqueuses sont généralement présentes sur d’autres régions.

Toutefois, la GVH peut être localisée uniquement aux paumes et aux plantes ; il s’agit alors d’une situation assez difficile d’autant que l’aspect histologique est assez similaire.

Il est toutefois important de distinguer les deux entités qui nécessitent un traitement bien différent et ce d’autant que la ciclosporine, qui est un des traitements de la GVH, a aggravé certains cas d’érythème acral des chimiothérapies.

Les molécules en cause sont très diverses, avant tout représentées par le 5-FU et ses analogues (capecitabine, tegafur), la cytarabine, la doxorubicine, liposomale ou non, et le docétaxel.

Il n’existe en général pas de lien précis entre une molécule et un tableau clinique particulier, même si l’érythème acral lié à la cytarabine semble particulièrement intense avec notamment un tableau général fébrile, la possibilité d’un oedème facial, voire d’un exanthème maculopapuleux plus étendu associé à des lésions palmoplantaires particulièrement sévères.

Sur le plan thérapeutique, les lésions peuvent être prévenues lors des cures suivantes par une prémédication par la prednisolone orale (1 mg/kg/j) ou par la dexaméthasone (8 mg toutes les 12 heures) 24 heures avant l’administration de la molécule impliquée, traitement à poursuivre dans les 3 à 5 jours qui suivent la chimiothérapie.

La vitamine B6 (pyridoxine) a également été proposée pour prévenir cet accident à la dose de 100 à 300 mg/j.

Le traitement curatif des lésions constituées est nettement plus décevant, et fait appel aux mesures symptomatiques locales (corticoïdes locaux, émollients, compresses imbibées de sérum physiologique refroidi) et générales (antalgiques, pyridoxine, corticoïdes).

Finalement, c’est la réduction posologique de la molécule en cause et/ou l’allongement des intervalles séparant les cures, voire le retrait pur et simple de la drogue qui sont probablement les traitements les plus efficaces.

5- Interactions avec les rayonnements électromagnétiques :

Un certain nombre de molécules cytotoxiques sont responsables d’une photosensibilisation, en général par une réaction phototoxique.

Les molécules en cause sont très diverses, incluant notamment la dacarbazine, la doxorubicine, le 5-FU, l’hydroxyurée, la procarbazine, le tegafur, la thioguanine, la vinblastine, la fotémustine et les taxanes.

Ces réactions phototoxiques peuvent être particulièrement sévères avec apparition de bulles sur les régions photoexposées, suivies parfois d’une hyperpigmentation postinflammatoire résiduelle.

Le diagnostic est en général aisé cliniquement, mais peut faire appel dans les cas douteux à une exploration photobiologique avec détermination de la dose érythémale minimale.

Une réaction de type photoallergique a été décrite avec le tegafur, molécule utilisée dans le traitement du cancer de la prostate.

Il s’agit alors d’un érythème papulovésiculeux ou desquamatif survenant de façon retardée, plusieurs mois après l’initiation du traitement.

La photo-onycholyse est un cas particulier de phototoxicité, la tablette unguéale jouant le rôle de loupe et concentrant apparemment les rayons ultraviolets sur le lit de l’ongle.

Les lésions peuvent se présenter sous la forme de flammèches hémorragiques sous-unguéales pouvant confluer et aboutir au décollement de l’ongle par la collection hématique. Une hyperpigmentation résiduelle est souvent observée.

Cet effet indésirable est notamment rapporté avec les taxanes et la mercaptopurine.

Le phénomène de rappel définit la réactivation d’un érythème solaire antérieur ou l’apparition de lésions inflammatoires sur une zone précédemment irradiée, lors de l’utilisation d’une molécule cytotoxique.

Ce type de phénomène a été particulièrement rapporté pour le méthotrexate en ce qui concerne la réactivation d’un érythème solaire, à condition que l’exposition solaire déclenchante ait lieu dans les 3 jours qui précèdent l’administration du cytostatique.

Le phénomène de rappel après irradiation par des rayonnements ionisants est très différent puisque celle-ci a pu avoir lieu plusieurs mois ou plusieurs années avant l’administration de l’agent inducteur.

En général, cette irradiation préalable a été ellemême à l’origine d’une réaction inflammatoire locale, plus ou moins intense, mais ceci n’est pas absolument obligatoire.

Les lésions inflammatoires récidivent parfois à chaque réintroduction de la molécule inductrice, mais, là encore, cette évolution n’est pas systématique, et le phénomène de rappel n’est donc pas une contreindication définitive à la poursuite du traitement.

Le mécanisme physiopathologique de cette curieuse réaction est inconnu, et pourrait notamment impliquer une altération des cellules souches cutanées par les irradiations antérieures avec apparition de mutation radio-induite rendant les cellules souches « intolérantes » à l’agression supplémentaire que constitue la chimiothérapie.

Les agents inducteurs de ce phénomène de rappel sont très divers : bléomycine, anthracycline, taxane, cytarabine, 5-FU, mercaptopurine, méthotrexate, agents alkylants, alcaloïdes de la pervenche, hydroxyurée.

Dans la plupart des cas, les lésions inflammatoires disparaissent spontanément après un traitement local souvent limité à une corticothérapie topique.

En revanche, il est difficile de prévenir l’apparition de cette réaction.

En dehors de ces phénomènes de rappel de chronologie très particulière, un certain nombre d’agents cytostatiques accroissent les complications cutanées de la radiothérapie, et apparaissent donc comme des radiosensibilisants.

Ces agents responsables sont essentiellement la bléomycine, les anthracyclines, le 5-FU, l’hydroxyurée, la 6-mercaptopurine, le cisplatine et le méthotrexate.

Cette radiosensibilisation dépend de la chronologie relative des deux traitements, et est maximale si la chimiothérapie et la radiothérapie sont réalisées conjointement ou dans un intervalle n’excédant pas 1 semaine environ.

Cliniquement, il s’agit en général d’une exacerbation de la radiodermite habituelle avec érythème intense, sensations de brûlures, oedème, apparition de bulles, voire nécroses et ulcérations.

Ces lésions sont en principe localisées au champ d’irradiation, mais peuvent s’étendre au-delà des limites de ce dernier.

Elles disparaissent souvent en laissant des séquelles pigmentaires, hypo- ou hyperpigmentées.

Il peut s’agir d’un effet simplement additif, ou d’une authentique synergie entre la toxicité chimio-induite et radio-induite qui peut s’expliquer par des cibles cellulaires communes, le deuxième agent cytotoxique empêchant la réparation des lésions induites par le premier traitement.

Le traitement est en général limité à des mesures symptomatiques et à une photoprotection à long terme.

6- Troubles vasomoteurs :

Il s’agit d’une complication assez fréquente des traitements cytostatiques, de deux types principaux :

– vasospasme responsable d’un livedo, d’un phénomène de Raynaud, voire de nécroses distales.

Cette complication est notamment liée à l’utilisation de la bléomycine ou du cisplatine.

La fréquence de cette complication est mal connue.

Dans certains cas, le recours à une sympathectomie thoracique a été rendu nécessaire ;

– vasodilatation se traduisant par des phénomènes d’érythrose et/ou de bouffées vasomotrices, notamment de l’extrémité céphalique.

Cet effet indésirable peut également être rencontré avec la bléomycine, le cisplatine, mais aussi l’asparaginase, la dacarbazine, les taxanes, le 5-FU, la doxorubicine, le cyclophosphamide, la carmustine et le flutamide.

Il peut s’agir d’une interaction directe avec des fibres musculaires lisses des parois artériolaires, ou d’un impact sur le système nerveux autonome.

Dans le cas d’une action végétative, les bouffées vasomotrices s’accompagnent souvent d’une hypersudation paroxystique.

7- Effets secondaires locaux des agents cytotoxiques :

L’utilisation des veines périphériques pour l’administration des agents cytotoxiques expose à un certain nombre d’accidents qui peuvent être liés à la toxicité directe du produit sur les parois veineuses, mais également à l’extravasation de la molécule dans les tissus environnants, entraînant des phénomènes de nécroses parfois difficiles à contrôler.

La toxicité veineuse peut se manifester par des phénomènes douloureux locaux avec inflammation des parois veineuses et apparition d’un cordon dur, inflammatoire, douloureux, s’étendant sur plusieurs centimètres en amont et en aval à partir du point de perfusion.

Cette inflammation peut se compliquer d’une thrombose veineuse locale.

Dans certains cas se développent de curieux phénomènes d’inflammation, puis de pigmentation des zones cutanées situées en regard du réseau veineux drainant le point de perfusion, notamment avec les taxanes et le 5-FU.

Cette pigmentation peut ensuite persister pendant plusieurs mois.

L’extravasation des agents cytotoxiques en raison d’une effraction veineuse est un accident non exceptionnel quand la perfusion utilise les veines périphériques, notamment des membres, mais est devenu beaucoup plus rare depuis l’utilisation des chambres implantables reliées par un cathéter à une veine profonde.

Les conséquences dépendent de la quantité, de la concentration et du type d’agents cytostatiques utilisés.

Ainsi, cette extravasation peut être suivie d’un simple effet local irritant avec apparition d’une inflammation périvasculaire n’évoluant pas vers la nécrose, mais pouvant laisser des séquelles hyperpigmentées et/ou scléreuses.

En revanche, d’autres molécules telles les anthracyclines, les alkylants, les alcaloïdes de la pervenche, le 5-FU, la mitoxantrone, les taxanes, sont nettement plus agressives et ont souvent des effets vésicants sur les tissus périphériques avec une action nécrosante prolongée.

Dans ce dernier cas, une inflammation, parfois retardée, apparaît, suivie souvent d’une nécrose évoluant vers une ulcération torpide n’ayant que très peu tendance à cicatriser, et nécessitant assez souvent un geste chirurgical de couverture.

Des séquelles trophiques sont également possibles avec sclérose locale importante engainant les vaisseaux et les nerfs, dystrophie sympathique avec causalgie résiduelle, contractures, ankylose articulaire.

Une surinfection sous forme de cellulite évoluant à bas bruit peut également apparaître, particulièrement dangereuse car peu symptomatique.

Le principal traitement de ces complications par extravasation est préventif, et l’utilisation des cathéters implantables doit être généralisée autant que possible.

Si une extravasation est suspectée, la perfusion doit être immédiatement interrompue et le cathéter intraveineux retiré après aspiration.

La zone suspecte peut être surélevée, et des applications de poche froide ou chaude ont été conseillées, en fonction des produits, soit pour diluer la molécule, soit pour éviter sa dissémination par une vasoconstriction induite par le froid.

En revanche, les effets nécrosants des alcaloïdes de la pervenche sont renforcés par le froid.

Un certain nombre d’antidotes ont été proposées, notamment le diméthylsulfoxyde (DMSO) pour les anthracyclines, la hyaluronidase pour les alcaloïdes de la pervenche et l’étoposide et les injections locales de thiosulfate de sodium pour la dacarbazine et le cisplatine.

Toutefois, l’utilisation de ces antidotes reste assez empirique et n’a pas fait l’objet d’études contrôlées, de même que l’emploi de la corticothérapie générale censée limiter les phénomènes inflammatoires locaux.

Le traitement des nécroses constituées reste en fait surtout chirurgical, avec exérèse des zones nécrotiques mais également inflammatoires, dont l’évolution vers la nécrose est très probable dans un délai variable (et d’ailleurs controversé) en fonction du produit en cause, permettant d’avoir une idée de l’étendue réelle des lésions.

Certains auteurs préconisent en effet une intervention rapide avant l’apparition d’une ulcération, mais la plupart privilégient une attitude conservatrice.

8- Mucites :

L’apparition d’une mucite, notamment de la muqueuse orale, est un effet secondaire fréquent et souvent limitant de l’utilisation des cytostatiques.

Elle représente une source d’inconfort majeur, ainsi qu’une porte d’entrée infectieuse importante chez ces malades fragilisés par leur maladie et l’effet immunosuppresseur du traitement.

L’atteinte de la muqueuse buccale peut atteindre jusqu’à 40 % chez les patients recevant un traitement cytostatique, notamment si celui-ci comporte de la bléomycine, des taxanes, des anthracyclines, ou des antimétabolites (méthotrexate, 5-FU).

Le mécanisme physiopathologique est représenté avant tout par un effet cytotoxique direct du traitement sur les cellules épithéliales muqueuses, particulièrement exposées en raison de leur forte activité mitotique.

L’immunosuppression induite par les cytostatiques peut également intervenir par le biais d’hémorragies et d’infections, mais cet effet est alors plus tardif, apparaissant souvent au nadir cytopénique, situé entre le 10e et le 15e jour après le début du traitement, alors que l’effet toxique direct apparaît dans les jours qui suivent la chimiothérapie.

Les infections en cause sont plutôt bactériennes, notamment à bacilles à Gram négatif, mais peuvent également impliquer le Candida albicans ou plus rarement, d’autres espèces fungiques, voire des virus, en particulier du groupe herpès.

Un certain nombre de facteurs favorisent l’apparition de ces lésions muqueuses : une radiothérapie précessive ou simultanée, la présence d’une hémopathie maligne, l’âge (moins de 20 ans), une mauvaise hygiène buccodentaire et une insuffisance d’excrétion des cytotoxiques pour des raisons rénales et/ou hépatiques, avec augmentation des concentrations sériques.

Enfin, il est possible que la neutropénie elle-même joue un rôle par des mécanismes pour l’instant inconnus, par analogie aux lésions buccales aphtoïdes observées dans la neutropénie cyclique idiopathique.

L’aspect clinique est peu spécifique, avec un oedème inflammatoire de la muqueuse associé rapidement à des ulcérations plus ou moins confluentes, à l’origine de douleurs, notamment de brûlures accompagnées d’une xérostomie.

En principe, les lésions disparaissent spontanément sans cicatrice en 2 à 3 semaines si le traitement n’est pas repris entre-temps.

Sur le plan thérapeutique, un certain nombre de mesures préventives peuvent être proposées : hygiène buccodentaire rigoureuse, bains de bouche, notamment avec des liquides glacés (prévention de la mucite induite par le 5-FU ou le melphalan) ; un certain nombre d’autres traitements ont été proposés, mais aucun n’a fait l’objet d’une étude contrôlée.

Le traitement curatif ne peut être que symptomatique avec, là encore, une bonne hygiène buccodentaire, l’utilisation d’anesthésiques de contact et d’agents barrières, notamment le sucralfate, l’hydroxyde d’aluminium et de magnésium, et un traitement antalgique général permettant d’éviter la dénutrition.

Toute infection doit être vigoureusement combattue après obtention des preuves microbiologiques indispensables, car il peut s’agir de la porte d’entrée d’une infection générale potentiellement très dangereuse chez ces patients souvent sévèrement immunodéprimés.

Enfin, la correction de la neutropénie par le granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) peut avoir un effet favorable, et un traitement préventif utilisant cette molécule peut être indiqué dans les cas sévères.

9- Effets secondaires divers :

* Inflammation des kératoses actiniques et/ou séborrhéiques :

Cette réaction a été décrite notamment avec le 5-FU et ses précurseurs, tel que le tegafur, mais également, quoique de façon moins fréquente, avec la doxorubicine, le cisplatine, les alcaloïdes de la pervenche, la cytarabine (kératose séborrhéique) et la fludarabine (carcinome épidermoïde).

Cette inflammation, souvent brutale, concerne des lésions déjà existantes, kératoses actiniques et/ou séborrhéiques, voire carcinomes épidermoïdes préexistants, révèle parfois des éléments passés jusque-là inaperçus, et touche avant tout les zones photoexposées.

Elle apparaît souvent dans la semaine qui suit le traitement, disparaît progressivement et reste souvent autolimitée.

Un traitement symptomatique par corticoïdes locaux est en général suffisant.

L’arrêt de la molécule responsable n’est pas nécessaire en raison du caractère autolimité de la réaction et de l’impact parfois favorable sur la lésion initiale qui peut ensuite disparaître.

* Syndrome de récupération lymphocytaire :

Cette manifestation est liée à l’augmentation rapide du taux de lymphocytes sanguins après le nadir, et apparaît souvent au point le plus précoce de cette récupération lymphocytaire.

Sa survenue, en général dans les 5 à 21 jours après le début du traitement, serait liée à l’apparition de propriétés particulières sur ces lymphocytes qui proviennent d’une régénération médullaire très active.

L’aspect clinique est assez polymorphe et trompeur, fait de macules, papules, plaques érythémateuses, voire eczématiformes, prurigineuses, évoluant parfois vers une véritable érythrodermie, dans un contexte fébrile.

Ces lésions disparaissent très souvent spontanément et n’ont pas de gravité particulière.

Elles peuvent prêter à confusion avec des réactions médicamenteuses d’hypersensibilité, et surtout avec une réaction aiguë du greffon contre l’hôte, d’autant que l’aspect histologique est tout à fait superposable : infiltrats lymphocytaires du derme superficiel, exocytose de lymphocytes isolés dans l’épiderme et apparition de quelques nécroses kératinocytaires parfois au contact des lymphocytes épidermiques avec des images de satellitose.

Aucun produit particulier n’a été associé à cette réaction, qui apparaît plus au cours des hémopathies malignes qu’au cours des tumeurs solides.

L’utilisation de certaines cytokines, telles que le granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) et l’interleukine 3 (IL 3) augmente l’incidence de ce type de réaction.

* Pseudodermatomyosite :

Cet effet secondairement électivement rapporté avec l’Hydréat touche avec prédilection le dos des mains sous forme de papules rosées en bande sur les faces d’extension des articulations, parfois accompagnées de lésions poïkilodermiques à distance.

Il peut s’associer à un certain nombre d’autres complications particulières, telles qu’une xérose collodionnée, des kératoses actiniques photodistribuées, des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes photodistribués, des érosions muqueuses chroniques aphtoïdes et des lésions hyperkératosiques parfois érosives des mains.

Des ulcères de jambe torpides, douloureux, n’ayant aucune tendance à cicatriser, peuvent apparaître au bout de 3 ou 4 ans de traitement continu par hydroxyurée, notamment au cours du traitement d’hémopathies malignes telles que la maladie de Vaquez.

La seule thérapeutique efficace est alors l’interruption du traitement cytostatique et son remplacement par une autre molécule.

* Syndrome de fuite capillaire :

Il se caractérise par un oedème sous-cutané, un suboedème pulmonaire, une hypoalbuminémie, une hypotension artérielle, voire un collapsus, et a été rapporté avec l’utilisation des taxanes et, à un moindre degré, de la gemcitabine.

Il s’agit probablement d’une interaction directe de la molécule avec les parois vasculaires.

Une prévention est systématique avec les taxanes, associant corticoïdes systémiques, anti-H1 et anti-H2.

* Réactions d’hypersensibilité médicamenteuse :

Peu spécifiques, elles peuvent être notées avec les cytostatiques se présentant sous la forme d’un rash maculopapuleux accompagné éventuellement d’autres manifestations de type anaphylactique quand le mécanisme d’hypersensibilité est immunoglobuline E (IgE)-dépendant.

Ces réactions sont toutefois assez rares, sauf pour le paclitaxel, la L-asparaginase et la mitomycine.

La plupart des réactions sont de type 1 avec exanthème urticarien, prurit, angiooedème, mais d’autres présentations cliniques sont possibles, tels l’érythème polymorphe, la nécrose épidermique toxique, la vascularite cutanée et l’exanthème maculopapuleux, probablement lié à une hypersensibilité retardée.

Les agents cytotoxiques utilisés par voie topique peuvent être responsables de dermites de contact, particulièrement fréquentes avec la caryolysine puisqu’elles peuvent atteindre jusqu’à 40 % des patients, ce qui représente une limitation non négligeable à l’utilisation de ce produit dans les lymphomes cutanés épidermotropes.

Toutefois, des stratégies de désensibilisation ont été préconisées dans ce cas.

* Réactions diverses :

Le développement d’une porphyrie est théoriquement possible avec certains agents antinéoplasiques tels que le cyclophosphamide, le busulfan, l’azathioprine, le 5-FU et la procarbazine, mais en pratique, de telles complications n’ont été constatées que très rarement.

L’utilisation de ces agents devra toutefois être prudente en cas de contexte de porphyrie quel que soit son type biochimique.

Le méthotrexate à haute dose, et notamment en cas de surdosage, peut être responsable d’un tableau de nécrose épidermique avec décollement cutanéomuqueux parcellaire ou plus diffus, proche d’un syndrome de Lyell et probablement lié à un mécanisme toxique direct.

Quatre cas de lupus induits par des agents anticancéreux ont été récemment rapportés, dont un lupus chronique associé au tegafur et trois lupus systémiques avec autoanticorps circulants lors de l’emploi de l’antiangiogène COL-3.

Un cas de plaques érythrodysesthésiques plus ou moins fixes a été décrit avec le docétaxel.

Le STI571, inhibiteur de tyrosines-kinases et utilisé notamment dans les leucémies myéloïdes chroniques et certaines néoplasies gastro-intestinales, peut entraîner des exanthèmes cutanés, notamment de type pustuloses prédominant aux grands plis.

Enfin, nous avons pu constater la survenue d’une vasculite leucocytoclasique lors de l’utilisation de l’anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) très utilisé actuellement dans les hémopathies malignes B.

B - MÉDICAMENTS RESPONSABLES :

1- Anthracyclines (doxorubicine ou adriamycine) :

Les accidents cutanéomuqueux les plus fréquents sont l’alopécie souvent diffuse et totale, les troubles pigmentaires, les onychodystrophies, l’érythème acral, les stomatites, les réactions urticariennes notamment aux points d’injection, les phénomènes de rappel ; les accidents d’extravasation sont générateurs de lésions nécrotiques particulièrement importantes, étendues et douloureuses.

2- Bléomycine :

Les effets indésirables sont nombreux et fréquents : alopécie, pigmentation cutanéo-unguéale notamment « flagellée », stomatites, sclérodactylie, phénomène de Raynaud, voire nécroses distales, érythème acral, aggravation des lésions de radiodermite qui peuvent prendre un aspect sclérodermiforme, phénomène de rappel, nodules indurés, hidradénite neutrophilique eccrine.

3- Busulfan :

Les effets secondaires sont rares : alopécie, hypermélanose, anhydrose, porphyrie exceptionnelle.

4- Camptotécine (irinotécan) :

Elle peut être à l’origine de rashes inflammatoires peu spécifiques, mais assez fréquents (10 % des cas), de lésions muqueuses et d’alopécie.

5- Chlorambucil :

Il peut provoquer une alopécie (rare), une hidradénite neutrophilique eccrine, un érythème facial, un oedème périorbitaire.

6- Cisplatine :

L’alopécie est assez rare, mais on peut observer quelques cas d’hyperpigmentation, notamment sur les zones de friction, de phénomène de Raynaud ou de bouffées vasomotrices. En revanche, les réactions d’hypersensibilité sont plus fréquentes.

7- Cladribine (2-CdA) :

Quelques effets indésirables rares ont été rapportés : inflammation de kératoses actiniques, stomatites, thrombophlébites.

8- Cyclophosphamide et ifosfamide :

L’alopécie est l’effet indésirable essentiel ; les autres complications sont beaucoup plus rares : érythème acral, onychodystrophies, hypermélanoses, carcinomes cutanés après traitements prolongés, éruptions acnéiformes.

9- Cytarabine (ARA-C) :

Elle peut être à l’origine de phénomènes de rappel, de syringométaplasie mucineuse, d’hidradénites neutrophiliques eccrines, d’érythèmes acraux particulièrement sévères, d’inflammation des kératoses séborrhéiques, d’anomalies unguéales et d’exanthèmes maculopapuleux entrant parfois dans le cadre d’un « syndrome d’hypersensibilité » apparaissant au cours des 24 premières heures de traitement.

10- Étoposide (VP-16) :

Il peut entraîner des réactions d’hypersensibilité, des phénomènes de rappel, des acnés induites et de rares alopécies.

11- Fludarabine (FLU) :

Elle peut être responsable d’inflammation de kératoses, et de rares cas d’alopécie.

12- 5-Fluorouracile (5-FU) et tégafur :

Le 5-FU est à l’origine de nombreux effets secondaires : inflammation de kératoses, érythème acral, photo- et radiosensibilisation, hyperpigmentation, notamment des ongles et onychodystrophies.

Sa prodrogue, le tégafur, a été mise en cause dans des syndromes sclérodermiformes, des (photo-onycholyses, des cas de photosensibilisation, voire de photoallergie et dans un cas de lupus chronique induit.

13- Hydroxyurée (HU) :

Cet antinéoplasique majeur peut être responsable de complications cutanées multiples lors des traitements au long cours, peu spécifiques, notamment une alopécie, des épisodes de flush, des dystrophies unguéales, des stomatites, des hyperpigmentations cutanées ou unguéales et des érythèmes acraux, mais aussi très particulières avec inflammation de kératoses actiniques, aspect de pseudo-ichtyose atrophique et collodionnée, lésions de type pseudodermatomyosite des faces dorsales des mains (pseudopapules de Gottron), ulcères de jambe souvent très douloureux et sans aucune tendance à la guérison, apparition de kératoses pouvant évoluer vers des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes, des lésions aphtoïdes buccales et peut-être quelques cas de lupus induits avec photosensibilisation.

14- L-asparaginase (L-ASP) :

Cette molécule peut donner lieu à des pigmentations sur les trajets des veines où sont réalisées les perfusions, des vasodilatations parfois paroxystiques, des exanthèmes maculopapuleux entrant là aussi parfois dans le cadre de réactions d’hypersensibilité.

15- Méchloréthamine :

Elle peut entraîner alopécie, dermite de contact avec ou sans hyperpigmentation en cas d’usage topique, exanthème urticarien dans le cadre de syndromes d’hypersensibilité.

16- Melphalan :

Les effets indésirables sont rares, souvent limités à une alopécie.

17- Mercaptopurine (6-MU) :

La toxicité cutanée est assez rare, surtout marquée par des lésions orales érosives, une hyperpigmentation, un phénomène de rappel, des anomalies unguéales et un érythème acral.

18- Méthotrexate :

La mucite est le principal effet indésirable, parfois sévère et imposant l’arrêt du traitement.

Les autres effets secondaires sont rares : alopécie, troubles de la pigmentation cutanée ou des cheveux (signe du drapeau), phénomène de rappel, érythème acral parfois bulleux, réactions anaphylactiques, vascularite leucocytoclasique, pseudolymphome cutané, nécrose épithéliale toxique.

19- Mitomycine C :

Elle peut aggraver les effets des radiations ionisantes et entraîner des lésions eczématiformes des extrémités, probablement de nature allergique « vraie » lors des instillations intravésicales.

20- Nitroso-urées (carmustine, lomustine, fotémustine) :

Ces agents sont à l’origine de bouffées vasomotrices, d’alopécies, d’hypermélanoses et de nécroses aux points d’injection.

21- Taxanes (paclitaxel, docétaxel) :

Les effets secondaires ne sont pas rares, avec manifestations de type hypersensibilité parfois systémique, photosensibilisation, photoonycholyse, pigmentations, stomatites, bouffées vasomotrices, érythème acral, lésions sclérodermiformes des membres inférieurs, syndrome de fuite capillaire et nécroses en cas d’extravasation.

22- Thiotépa :

Cette molécule peut être responsable d’alopécie, d’hypermélanoses, d’oedèmes orbitaires, mais ces effets indésirables sont rarement rapportés.

23- Vinca-alcaloïdes (vindésine, vinorelbine, vincristine, vinblastine) :

Ces agents peuvent entraîner une alopécie fréquente mais réversible, des phénomènes de rappel, des photosensibilisations, des nécroses en cas d’extravasation, des modifications unguéales, des thrombophlébites, des stomatites, des érythèmes acraux et des pigmentations sur le trajet des veines en cas de perfusion périphérique.

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