L’incontinentia pigmenti (IP) ou syndrome de Bloch-Sulzberger
est une génodermatose rare liée à l’X, classée parmi les syndromes
neurocutanés.
La maladie doit son nom à l’incontinence pigmentaire
dermique observée à la phase tardive de l’éruption cutanée.
Plus de 700 observations ont été rapportées à ce jour mais la
prévalence reste difficile à déterminer, le diagnostic n’étant pas
toujours posé en période néonatale.
Il existe une nette prédominance
féminine, mais quelques cas ont été décrits chez le garçon (2 à 5 %
selon les séries).
Il s’agit d’une maladie neuroectodermique pour laquelle une
approche multidisciplinaire est nécessaire.
L’IP intéresse non
seulement la peau, les phanères et les dents, mais également le tissu
nerveux et l’oeil.
D’importantes avancées ont été réalisées ces
dernières années sur le plan génétique, permettant d’identifier le
gène responsable localisé sur le chromosome X au niveau du locus
q28, ouvrant de nouveaux horizons sur la physiopathologie de la
maladie.
Signes cliniques et critères
diagnostiques :
En l’absence de cas familiaux, la
présence d’un seul critère majeur est suffisante pour porter le
diagnostic : éruption néonatale typique, hyperpigmentation
caractéristique et/ou alopécie atrophique linéaire.
Les critères
mineurs ne font que conforter le diagnostic : atteinte dentaire,
atteinte rétinienne, alopécie et/ou cheveux laineux.
En revanche, si
le patient a un parent de sexe féminin du premier degré reconnu
atteint, la présence d’un critère mineur suffit pour porter le
diagnostic d’IP.
A - SIGNES CUTANÉS ET PHANÉRIENS :
Dans 50 % des cas, l’IP a une expression purement dermatologique.
Il existe des signes caractéristiques qui permettent d’affirmer
cliniquement le diagnostic, et d’autres moins spécifiques ayant
seulement une valeur d’orientation.
1- Signes cutanés
:
Les signes cutanés apparaissent dans les 6 premières semaines de
vie dans plus de 90 % des cas, et souvent dès la naissance.
L’éruption évolue classiquement en quatre phases successives
distinctes, cependant tous les stades ne surviennent pas
obligatoirement, et parfois ils peuvent se chevaucher.
* Stade 1 :
Encore appelé stade vésicobulleux, il est présent dans plus de 80 %
des cas d’IP.
L’éruption peut apparaître à n’importe quel
endroit du corps, elle est classiquement vésiculeuse ou vésiculobulleuse, uni- ou bilatérale et disposée selon les lignes de
Blaschko.
Sur les membres, la disposition est linéaire et,
sur le tronc, circonférencielle, l’atteinte du visage est rare, en
revanche le cuir chevelu est fréquemment le siège d’éléments isolés.
Les vésicules apparaissent en peau saine ou légèrement
érythémateuse, elles sont profondes et indurées, leur contenu est
clair, puis il se trouble et devient parfois purulent.
Le simple
étalement sur lame peut mettre en évidence la présence de
nombreux polynucléaires éosinophiles.
En microscopie optique, on
observe une spongiose à éosinophiles associée à des bulles
intraépidermiques non acantholytiques contenant des éosinophiles.
Des cellules dyskératosiques sont parfois disposées au contact
des pores sudoraux et des orifices pilaires.
La numération formule
sanguine montre habituellement une hyperéosinophilie pouvant
atteindre 50 % des leucocytes.
L’évolution des vésicules se fait vers des croûtes laissant parfois des
cicatrices.
Plusieurs poussées peuvent se succéder au cours de la
première année de vie, en particulier lors d’épisodes fébriles, et
peuvent par conséquent coexister avec des lésions d’un stade plus
tardif.
* Stade 2 :
Ce stade, dit prolifératif, se caractérise par une atteinte verruqueuse,
hypertrophique ou lichénoïde toujours de disposition linéaire,
succédant aux lésions du stade 1 ou apparaissant plus rarement sur
des zones antérieurement indemnes.
Selon les séries, ces lésions sont
retrouvées dans 30 à 70 % des cas.
Elles siègent essentiellement
sur les faces d’extension des doigts, des pieds et des genoux.
Dans
certains cas, l’hyperkératose est telle que le diagnostic différentiel
avec un hamartome épidermique est difficile.
Histologiquement,
ce deuxième stade se caractérise par un épiderme acanthosique et
hyperkératosique, associé à une papillomatose irrégulière et un
aspect vacuolisé de la couche basale.
Le derme est le siège d’un
infiltrat inflammatoire modéré.
* Stade 3 :
C’est le plus spécifique, et il se voit dans plus de 95 % des cas.
Il
est caractérisé par une hyperpigmentation « en éclaboussures «, « en
jet d’eau » ou « en tourbillon » de disposition blaschkolinéaire.
Il apparaît habituellement après l’âge de 6 mois, et disparaît
progressivement chez la majorité des patientes avant l’âge de 16 ans.
Il peut être découvert sans notion antérieure des deux premiers
stades qui ont pu, soit passer inaperçus, soit s’être déroulés in utero.
Histologiquement, on met en évidence la présence caractéristique
de pigment mélanique intra- et extracellulaire dans le derme
superficiel par incontinence pigmentaire.
* Stade 4 :
C’est le plus rare et le plus difficile à mettre en évidence.
Il est dit
« involutif », et se présente sous la forme de macules achromiques
et atrophiques discrètes de disposition linéaire.
On l’observe
essentiellement chez les femmes adultes à la face postérieure des
membres.
La biopsie montre un épiderme atrophique et une
réduction du nombre des mélanocytes à la jonction dermoépidermique.
Cette évolution stéréotypée en quatre phases n’est pas toujours
respectée, et au cours de la première année de vie, on peut observer
des récurrences de l’éruption aussi bien au stade vésiculeux
qu’hyperkératosique.
Ces phénomènes ont été décrits lors
d’épisodes fébriles, mais également sans facteur déclenchant
évident.
Des récurrences inflammatoires chez l’enfant plus grand
et chez l’adulte, parfois prurigineuses, ont été observées.
Rarement,
des lésions persistent jusqu’à l’âge adulte, prenant l’aspect de pseudokératoacanthomes.
2- Atteinte unguéale
:
Les anomalies unguéales seraient présentes dans 7 % des IP,
mais ce chiffre est peut-être sous-estimé car elles sont parfois très discrètes.
Les remaniements sont plus fréquents aux ongles des
mains.
On peut observer une onychodystrophie ou une onycholyse
s’accompagnant d’une lyse osseuse des phalanges sous-jacentes.
Parfois, il existe une hyperkératose unguéale ou sous-unguéale
ressemblant à des verrues vulgaires, et dont l’histologie est
comparable à celle du stade verruqueux de l’atteinte cutanée.
L’onychodystrophie peut régresser spontanément avec parfois des
récurrences après la puberté, peut-être sous dépendance hormonale ;
des améliorations ont également été signalées pendant la
grossesse.
3- Atteinte des cheveux
:
Le cuir chevelu est fréquemment le siège de l’éruption vésiculeuse,
mais c’est surtout l’alopécie qui est caractéristique.
On la
retrouve dans 30 à 40 % des cas, le plus fréquemment sous la
forme d’une alopécie en plaque cicatricielle du vertex, de disposition
linéaire.
L’aspect de cheveux laineux est plus rare, mais également
évocateur du diagnostic.
B - ANOMALIES DENTAIRES :
Les anomalies dentaires sont présentes dans environ 60 % des cas ; elles constituent un critère diagnostique important chez les
femmes adultes.
Elles peuvent prendre différents aspects : retard de
la première dentition, anodontie totale ou partielle prédominant sur
les incisives latérales supérieures ou les prémolaires, malpositions
antérieures ou anomalies de forme des dents (incisives et canines
coniques).
Il existe également une susceptibilité aux caries, et plus
rarement des dents surnuméraires.
C - ATTEINTE OPHTALMOLOGIQUE :
L’atteinte oculaire est précoce, le plus souvent dans la première
année de vie.
Sa fréquence varie selon les séries, mais concernerait
30 à 40 % des cas.
L’atteinte la plus grave est la vascularite rétinienne, qui peut aboutir
à une cécité complète heureusement rare (moins de 10 % des cas
d’IP).
C’est en réponse à l’ischémie rétinienne que l’on observe
une prolifération vasculaire, responsable d’hémorragies d’évolution fibrosante ou de décollements de rétine parfois complets.
Une
atrophie du nerf optique uni- ou bilatérale est également possible,
en association habituellement à des troubles neurologiques graves.
D’autres anomalies sont décrites, mais leur retentissement
fonctionnel est moindre et leur explication étiopathogénique
demeure encore floue.
On retrouve fréquemment un strabisme (20 à
30 % des cas d’IP) et des anomalies de la réfraction, plus rarement
des anomalies pigmentaires rétiniennes, des hypoplasies fovéolaires
uni- ou bilatérales, un nystagmus, une microphtalmie ou une
cataracte.
D - SIGNES NEUROLOGIQUES :
Les anomalies neurologiques concernaient 30 % à 50 % des cas dans
l’étude de Carney en 1976, mais ce chiffre était probablement
surestimé, et l’incidence réelle reste inférieure à 20 %.
L’atteinte
neurologique est attribuée à des phénomènes inflammatoires et/ou
vasculaires.
Les anomalies les plus fréquemment retrouvées sont les
troubles convulsifs dans 14 % des cas, sous la forme de crises
partielles ou de spasmes.
Les crises comitiales peuvent apparaître
soit concomitamment à l’éruption cutanée dans les premières
semaines de vie, soit de manière différée au cours du processus de
cicatrisation des lésions inflammatoires.
Le retard mental concerne
environ 10 % des cas d’IP, il peut être isolé ou associé à la
comitialité ; un cas sur trois seulement est considéré comme grave.
Par ailleurs, le spectre du tableau neurologique de l’IP est vaste :
microcéphalie, atrophie corticale, hydrocéphalie, surdité congénitale,
retard moteur, spina bifida, ataxie cérébelleuse, encéphalopathie
dégénérative, encéphalite, infarctus cérébraux, anomalies de la
substance blanche peu spécifiques, décrites aussi dans d’autres
syndromes neurocutanés.
Il semble que les manifestations
neurologiques soient corrélées aux anomalies constatées à l’imagerie
par résonance magnétique (IRM), d’où l’intérêt d’une imagerie
précoce, qui sert de référence et permet un suivi évolutif.
Les
anomalies les plus fréquemment retrouvées à l’IRM sont
l’hypoplasie du corps calleux, l’atrophie corticale et cérébelleuse.
E - AUTRES SIGNES CLINIQUES :
La microcéphalie est classique, en revanche les anomalies
squelettiques sont plus rares, et doivent même plutôt orienter vers
une autre génodermatose.
De manière sporadique, on a décrit des
syndactylies, des hémivertèbres, ou encore une scoliose. D’autres
anomalies sont répertoriées dans la littérature : hémiatrophie faciale,
aplasie mammaire unilatérale, cardiopathie congénitale.
Enfin, ont
été signalés des troubles hématologiques, une prédisposition aux
affections malignes dans la petite enfance (rétinoblastome,
néphroblastome, leucémie myélocytaire, rhabdomyosarcome
paratesticulaire), et des déficits immunitaires, avec une susceptibilité
aux infections.
Génétique
:
Une transmission dominante liée à l’X avec létalité masculine et
expressivité variable a été proposée dès 1961 dans l’IP.
Cette
hypothèse a été ensuite soutenue par les résultats de plusieurs
études et la description d’une IP chez plusieurs hommes porteurs
d’un syndrome de Klinefelter (47, XXY).
Deux localisations,
en Xp11 et Xq28, étaient initialement suspectées, devant la
constatation de plusieurs aberrations chromosomiques touchant ces
régions dans des cas d’IP.
Les premières études de liaison génétique
permirent d’exclure le bras court du chromosome X (en particulier
Xp11), avant de mettre en évidence une liaison significative sur son
bras long, confirmant la localisation suspectée en Xq28.
Le gène IKK-c ou NEMO responsable de l’IP a été récemment
identifié, et code pour une protéine appelée NEMO qui correspond
à une sous-unité régulatrice d’un complexe enzymatique I-Vbkinase
(IKK).
Ce complexe joue un rôle dans l’activation d’un
facteur de transcription NF-jB, qui contrôle l’activité de nombreux
gènes-cibles codant pour des chémokines, des cytokines, des
molécules d’adhésion et des molécules protectrices contre
l’apoptose.
Une mutation préférentielle, correspondant à un large
remaniement génomique, emportant une partie du gène IKK-c et
entraînant une perte de fonction de NEMO, est retrouvée dans près
de 85 % des cas d’IP, principalement dans les formes de novo de la
maladie.
Quelques mutations ponctuelles non-sens moins délétères
sur la fonction de NEMO ont également été décrites, et semblent se
traduire par un phénotype clinique moins sévère, permettant un
début de corrélation phénotype-génotype pour cette affection.
Des
récidives d’IP par mosaïcisme germinal ont été prouvées dans une
famille.
Pour cette raison, le conseil génétique doit rester prudent,
même devant un cas sporadique dû à une mutation de novo.
L’inactivation de l’X (phénomène de lyonisation) est non aléatoire
chez les femmes atteintes d’IP.
Elle résulte d’une élimination des
cellules dont le chromosome X est porteur de la mutation à l’état
actif, car en l’absence d’activation de NF-jB, les cellules sont
particulièrement sensibles aux signaux proapoptotiques.
Une autre dysplasie neuroectodermique est allélique de l’IP et est
également attribuée à des anomalies du gène IKK-c.
Il s’agit d’un
syndrome appelé HED ou hypohydrotic ectodermal dysplasia (MIM
305100).
Il s’exprime par des anomalies des dents, des cheveux et
des glandes eccrines.
Il n’est pas létal chez le garçon, contrairement
à l’IP.
Une souris transgénique, créée par knock-out, montre un
phénotype comparable à ce qui est connu chez l’homme, avec une
létalité embryonnaire masculine et une atteinte cutanée pour les
femelles hétérozygotes.
Ce modèle murin de l’IP constitue un
outil précieux pour les études fonctionnelles de NEMO et de
l’ensemble de la voie de signalisation NF-jB.
Diagnostic différentiel
:
À la phase initiale, le diagnostic clinique d’IP est habituellement
facile, du fait de l’absence de signes généraux et du caractère
blaschkolinéaire de l’éruption vésiculeuse.
En cas de doute, il faut
avant tout éliminer une cause infectieuse grave, notamment une
varicelle congénitale ou une infection néonatale à virus herpès.
L’impétigo staphylococcique peut au début être vésiculobulleux,
mais rapidement on observe un décollement épidermique.
La
candidose cutanée congénitale est habituellement pustuleuse et de
disposition aléatoire, mais avec un tropisme pour les extrémités.
Des
examens complémentaires simples permettent rapidement
d’éliminer ces diagnostics : le dosage de la protéine C réactive (CRP)
à la recherche d’un syndrome inflammatoire, le frottis d’une
vésicule, qui montre uniquement des polynucléaires éosinophiles
dans l’IP, et l’immunofluorescence cutanée directe qui permet
d’éliminer une cause virale (virus herpès simplex ou virus zonavaricelle).
D’autres éruptions vésiculeuses néonatales plus banales
doivent bien sûr être également éliminées, comme les causes
traumatiques (bulles de succion, brûlures…), l’érythème toxique et wla mélanose pustuleuse transitoire lorsqu’ils sont profus, ou la
miliaire sudorale.
Les épidermolyses bulleuses congénitales se
révèlent après un intervalle libre, et il s’agit habituellement de bulles
de grande taille situées sur les zones de frottement.
Les maladies
bulleuses auto-immunes de transmission maternofoetale sont
exceptionnelles et éliminées facilement par l’anamnèse.
Enfin, deux
autres dermatoses peuvent se présenter sous la forme d’une
éruption vésiculobulleuse avec conservation de l’état général, c’est
la mastocytose et l’histiocytose langerhansienne.
Dans ces deux cas,
la biopsie cutanée est informative.
Au stade verruqueux, l’IP peut parfois avoir le même aspect qu’un
hamartome épidermique, et à la phase tardive poser le problème du
diagnostic différentiel avec les autres anomalies de la pigmentation
de disposition blaschkolinéaires : hypermélanose naevoïde et en
volutes, syndrome de Naegeli, syndrome de Franceschetti-
Jadassohn, hypomélanose de Ito, syndrome GAPO (growth
retardation, alopecia, pseudo-anodontia, optic atrophy),
chondrodysplasie ponctuée liée à l’X et syndrome de Goltz.
Examens complémentaires
et conduite à tenir
:
Le diagnostic d’IP est essentiellement clinique.
En cas de
doutes, le frottis du contenu d’une vésicule est de réalisation simple,
et permet de mettre en évidence un « fourmillement » de
polynucléaires éosinophiles.
La biopsie cutanée n’est pas
indispensable, mais elle constitue un bon élément d’orientation, et
la numération formule peut retrouver une hyperéosinophilie.
L’examen ophtalmologique avec fond d’oeil est indispensable en
période néonatale, et le suivi doit être très régulier, en particulier au
cours de la première année.
Un avis neurologique est également
requis, et pour le dépistage d’éventuelles anomalies une échographie transfontanellaire peut être proposée en première intention.
Par la
suite, une IRM précoce doit être effectuée et éventuellement
renouvelée, en cas d’anomalie du développement psychomoteur ou
de l’apparition d’un autre point d’appel (comitialité, parésies…).
Une enquête familiale est également indispensable.
Si possible,
toutes les femmes de la famille doivent être examinées, et en premier
lieu la mère.
On recherche des signes évocateurs à l’interrogatoire :
notion de fausses couches à répétition de foetus de sexe mâle, décès
de garçons en période néonatale, éruptions cutanées avec bulles chez
des filles, troubles de la pigmentation, alopécie ou retards mentaux
avec microcéphalie.
À l’examen clinique, les signes peuvent être
discrets : petites zones atrophiques sur les membres, troubles diffus
de la pigmentation, dysplasies dentaires ou dents coniques, cheveux
laineux.
Chez ces femmes, un conseil génétique est indispensable
compte tenu de la gravité potentielle de la maladie.
Il n’y a pas de traitement recommandé dans l’IP, l’attitude étant
symptomatique en cas de manifestations cliniques.
Certains auteurs
proposent une corticothérapie locale ou des corticoïdes per os à la
phase aiguë de la maladie, avec une certaine efficacité sur
l’hyperéosinophilie et les signes cutanés ; cependant aucune étude
contrôlée ne permet de conclure quant à leur intérêt réel.
RSS
