Généralités :
On appelle syndrome paranéoplasique endocrinien l’ensemble des manifestations cliniques et/ou biologiques résultant de la sécrétion excessive par des cellules tumorales, d’une substance à activité hormonale, alors que le tissu qui a donné naissance à la tumeur n’est pas physiologiquement une source importante de cette hormone.
La sécrétion inappropriée de substances à activité hormonale est probablement le plus fréquent des syndromes paranéoplasiques.
Les critères diagnostiques du syndrome paranéoplasique endocrinien incluent : l’évolution des signes d’hypersécrétion hormonale parallèlement au développement de la tumeur et leur disparition après exérèse complète, la détection de l’hormone et de son messager dans le tissu tumoral, la sécrétion de cette substance par les cellules mises en culture, et surtout un gradient artérioveineux de concentration hormonale au niveau de la tumeur.
Le terme de « sécrétion hormonale ectopique » proposé par Liddle en 1969 et très largement utilisé depuis est, dans beaucoup de cas, inadapté, on le sait aujourd’hui.
Il présuppose que le tissu devenu tumoral ne produisait pas physiologiquement l’hormone responsable du syndrome paranéoplasique.
En réalité, ces hormones sont souvent présentes en petite quantité dans les cellules normales à l’origine de ces tumeurs.
À titre d’exemple, les hormones responsables des syndromes paranéoplasiques associés aux cancers anaplasiques du poumon (hormone antidiurétique, ACTH, calcitonine…) sont synthétisées normalement par les cellules neuroendocrines de la muqueuse bronchique.
Les carcinomes squameux s’accompagnent fréquemment d’une hypercalcémie par sécrétion de parathyroid hormone related peptide (PTHrP).
Cette PTHrP est en fait un produit physiologique des kératinocytes et des cellules mammaires. L’human chorionic gonadotrophin (hCG), considérée comme une hormone placentaire, est en réalité produite en petite quantité par de très nombreux tissus, ce qui explique probablement sa fréquente sécrétion par les tumeurs.
Les hormones produites par des tumeurs « non endocrines » sont presque toujours des peptides et presque tous les peptides à activité hormonale ont pu être décrits dans de telles sécrétions, bien qu’avec une fréquence très variable.
Parmi les hormones dont la sécrétion paranéoplasique est (relativement) commune, on compte la PTHrP et l’ACTH.
Au contraire, l’insuline, la growth hormone (GH), la prolactine ou encore les glycoprotéines follicle stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), thyroid stimulating hormone (TSH), ne sont jamais ou exceptionnellement sécrétées par des tumeurs non hypophysaires.
La raison en est peut-être pour ces dernières la nécessité d’exprimer deux sous-unités différentes, de les glycosyler et de les assembler pour obtenir une hormone active.
À noter toutefois que l’hCG, qui a la même structure glycoprotéique et dimérique, est produite de façon assez fréquente par des tumeurs non trophoblastiques.
Cette observation peut être rapprochée d’une expression relativement large de l’hCG, à faible concentration, dans des tissus normaux.
Ainsi, certaines hormones peptidiques sont plus que d’autres susceptibles d’être à l’origine d’un syndrome paranéoplasique, ceci dépendant probablement des mécanismes moléculaires impliqués dans leur expression physiologique dite encore « tissu spécifique ».
Les hormones stéroïdes et thyroïdiennes ne sont pas sécrétées par des tumeurs non endocrines, mais seulement par de très rares tératomes contenant des éléments glandulaires.
Leur synthèse nécessite en effet de multiples étapes enzymatiques, donc l’expression de nombreuses protéines, spécifiques des tissus produisant des stéroïdes.
Le cas du 1-25OH cholécalciférol, produit par certains lymphomes (ainsi que par des macrophages dans le cadre de maladies granulomateuses), est particulier : seule est nécessaire, en fait, la 1-hydroxylation du précurseur circulant, le 25 OH cholécalciférol.
Bien que les manifestations cliniques et biologiques varient beaucoup en fonction de l’hormone en cause, les sécrétions hormonales paranéoplasiques possèdent un certain nombre de caractéristiques communes :
– production fréquente de précurseurs polypeptidiques, mal clivés ou mal glycosylés, ayant une activité biologique réduite.
Les signes cliniques n’apparaissent donc que pour des masses tumorales importantes (une exception notable étant la sécrétion d’ACTH par un carcinoïde bronchique) ;
– certaines tumeurs peuvent mimer un syndrome d’hypersécrétion hormonale sans sécréter l’hormone habituellement en cause.
Par exemple, une hypercalcémie maligne est souvent la conséquence, non d’une hypersécrétion de PTH, mais d’un peptide de structure proche, la PTHrP.
Des tumeurs mésenchymateuses responsables d’hypoglycémies ne sécrètent pas d’insuline mais de l’insulin-like growth factor (IGF) II, facteur de croissance ayant une activité hypoglycémiante à forte concentration.
Les mécanismes moléculaires aboutissant à ces hypersécrétions hormonales « ectopiques » restent très mal connus et sont probablement variables en fonction des tumeurs.
Nous envisagerons les syndromes de sécrétion hormonale paranéoplasique d’un point de vue clinique et biologique ; nous évoquerons dans chaque cas les tumeurs les plus souvent en cause, les mécanismes moléculaires et enfin les traitements qui peuvent être proposés.
Syndrome de Cushing :
A – SÉCRÉTIONS ECTOPIQUES D’ACTH :
Parmi les hormones de l’antéhypophyse, l’ACTH possède une singularité : elle peut, de façon non exceptionnelle être produite par une tumeur non hypophysaire.
Cette relative fréquence des sécrétions ectopiques d’ACTH explique sans doute que ce syndrome ait été à l’origine du concept de sécrétion hormonale ectopique.
1- Aspects cliniques et biologiques, tumeurs en cause :
La présentation classique d’une sécrétion ectopique d’ACTH correspond aux descriptions les plus anciennes.
Il s’agit de tumeurs malignes, invasives, parmi lesquelles environ 50 % sont des cancers anaplasiques à petites cellules.
Les tumeurs thymiques sont aussi fréquentes ainsi que les tumeurs pancréatiques.
De façon beaucoup plus rare, ont été rapportées des tumeurs ovariennes, rénales, digestives, testiculaires, des cancers médullaires de la thyroïde, des phéochromocytomes…, ou même une sécrétion diffuse par le système neuroendocrine pulmonaire.
Ils sont responsables d’un syndrome de Cushing sévère et rapidement évolutif, où prédominent les signes d’hypercatabolisme protidique avec amyotrophie, l’altération de l’état général, l’hypertension, les oedèmes, l’hypokaliémie avec alcalose, parfois un diabète.
Une mélanodermie est fréquemment associée.
Les taux d’ACTH et de cortisol sont élevés, habituellement plus que dans la maladie de Cushing hypophysaire, non influencés par les tests dynamiques classiques : freinage fort à la dexaméthasone, stimulation par la métopirone, la vasopressine ou la CRH (corticotrophin releasing hormone).
Mais, à l’opposé de cette symptomatologie bruyante et de diagnostic aisé, un autre type de sécrétion ectopique d’ACTH existe également, parfois qualifié d’« occulte » ou de « chronique ».
L’hypercortisolisme est discrètement progressif et mime cliniquement une maladie de Cushing.
Le diagnostic est d’autant plus délicat que ces tumeurs se comportent parfois biologiquement comme des tumeurs hypophysaires.
Des réponses de type corticotrope peuvent être observées sous freinage fort à la dexaméthasone (environ un tiers des cas) et même sous métopirone, CRH et/ou vasopressine.
Ces patients sont porteurs de petites tumeurs, souvent bénignes, difficiles à visualiser.
Il s’agit dans la majorité des cas de tumeurs carcinoïdes développées à partir de cellules neuroendocrines de l’arbre bronchique, possédant un haut degré de différenciation neuroendocrine.
2- Approche moléculaire :
La maturation de la pro-opiomélanocortine (POMC) en ACTH, telle qu’elle existe physiologiquement dans l’antéhypophyse grâce à l’action de la prohormone convertase PC1, est souvent altérée dans les sécrétions ectopiques.
Cela s’explique par le fait que les tissus néoplasiques ne contiennent habituellement pas le système de convertases adapté au clivage d’un précurseur étranger comme la POMC.
Le précurseur intact peut donc être sécrété, parfois de façon prédominante.
Paradoxalement, le clivage de la POMC est souvent trop poussé et de petits fragments comme le CLIP (corticotrophin like intermediary lobe peptide) ou l’aMSH (a melanocyte stimulating hormone) peuvent être sécrétés en raison de la présence, dans les tumeurs contenant du CLIP, de la convertase PC2, capable de cliver la POMC de façon plus extensive que PC1.
Certains de ces fragments ont un effet mélanostimulant.
Les anomalies de maturation ne sont toutefois pas constantes dans les sécrétions ectopiques d’ACTH.
Les tumeurs carcinoïdes bien différenciées ne sécrètent pas de POMC.
Le clivage efficace du précurseur en ACTH coïncide avec la présence de l’enzyme PC1 dans ces tumeurs.
Elles produisent souvent, en revanche, de petits peptides comme le CLIP et l’aMSH, très probablement parce qu’elles expriment également PC2.
À noter que les anomalies de maturation ne sont pas spécifiques des tumeurs non hypophysaires. Les macroadénomes corticotropes peuvent, eux aussi, sécréter du précurseur intact.
Une maturation incomplète apparaît donc comme le marqueur d’une différenciation neuroendocrine imparfaite, qu’il s’agisse de tumeurs hypophysaires ou non.
Dans les tumeurs sécrétant de l’ACTH de façon ectopique, la transcription de la POMC est souvent différente de ce que l’on observe dans les cellules corticotropes de l’hypophyse.
Le messager hypophysaire normal de 1200 nt est présent, mais aussi une famille de messagers courts de 800 nt (ces messagers, non fonctionnels, sont retrouvés en très faible quantité dans de nombreux tissus normaux), ainsi que des ARN messagers plus longs, étendus en 5’, de 1450 nt environ.
Dans les tumeurs malignes, agressives, qui sont les plus nombreuses, les messagers anormaux constituent jusqu’à 50 % du total, tandis que dans les petites tumeurs neuroendocrines bien différenciées comme les carcinoïdes bronchiques, le messager de type hypophysaire est la forme quasi exclusive.
3- Deux entités dans « le » syndrome de sécrétion ectopique d’ACTH ?
La présentation clinique et biologique ainsi que les données moléculaires permettent d’opposer deux types de sécrétions ectopiques d’ACTH, sachant qu’il existe tout un éventail de situations intermédiaires.
Certaines tumeurs non hypophysaires sécrétant de l’ACTH possèdent un véritable phénotype corticotrope : elles expriment la prohormone convertase PC1 ainsi que le récepteur V3 (ou V1B) de la vasopressine, très spécifique des cellules corticotropes où il transmet l’effet stimulant de la vasopressine sur la sécrétion d’ACTH.
Elles produisent un ARN messager de la POMC de type hypophysaire.
Tout en conservant leur phénotype neuroendocrine, ces tumeurs acquièrent une différenciation corticotrope poussée.
On pourrait parler de « syndrome corticotrope ectopique ».
D’autres tumeurs, malignes, agressives et peu différenciées, expriment le gène de la POMC de façon anormale et relativement isolée : les ARN messagers produits sont en grande partie non fonctionnels.
La plupart de ces tumeurs n’exprime aucun autre élément du phénotype corticotrope, en particulier pas le récepteur V3.
Le terme de « sécrétion aberrante d’ACTH » serait approprié.
4- Mécanismes à l’origine de la transcription du gène de la POMC dans ces tumeurs :
Ils sont encore hypothétiques.
On peut penser que l’expression ectopique de la POMC dans les tumeurs ayant acquis un véritable phénotype corticotrope résulte de l’expression de facteurs de transcription hypophysaires impliqués dans l’expression tissu spécifique de la POMC et du V3.
Parmi ceuxci, on peut citer NeuroD1 et Ptx1, les protéines de la famille Nur77, et surtout Tpit. Tpit a démontré son importance dans l’acquisition du phénotype corticotrope au cours du développement embryonnaire.
De plus, des mutations inactivatrices de Tpit ont été retrouvées chez des patients atteints d’insuffisance corticotrope congénitale.
Il sera important d’évaluer le rôle de chacun de ces facteurs dans chaque type de sécrétion ectopique d’ACTH.
À l’inverse, les caractéristiques du syndrome de sécrétion ectopique d’ACTH, tel qu’il est observé dans les tumeurs malignes agressives, évoquent un mécanisme de transcription différent des cellules corticotropes hypophysaires.
La lignée de cellules humaines de cancer anaplasique à petites cellules, DMS 79, a servi de modèle pour tenter de comprendre le mécanisme de l’expression de la POMC dans ces tumeurs.
L’étude fine du fonctionnement du promoteur POMC dans cette lignée a permis d’élaborer une hypothèse capable d’expliquer l’expression isolée du gène dans ces tumeurs très proliférantes.
Une région fonctionnellement importante pour l’expression de la POMC dans DMS 79 et non dans l’hypophyse se lie au facteur de transcription E2F qui se trouve être capable de stimuler effectivement la transcription du gène de la POMC dans ces cellules.
Les facteurs E2F constituent une famille de protéines ubiquitaires impliquées dans le contrôle de la prolifération. Ils sont normalement inactivés par leur liaison à la protéine codée par le gène du rétinoblastome, pRb.
La perte de fonction de la protéine pRb induit l’activation inappropriée de E2F et la multiplication cellulaire, en particulier dans les cancers anaplasiques.
L’activation du promoteur POMC pourrait ainsi être une conséquence fortuite de l’activation de protéines impliquées dans la prolifération tumorale comme E2F, capables de se lier au promoteur de la POMC.
5- Implications pour la prise en charge des patients :
– Intérêt et limite des tests dynamiques : dans les sécrétions ectopiques d’ACTH par des tumeurs peu différenciées, la sécrétion d’ACTH est habituellement indépendante de tous les stimuli corticotropes classiques (CRH, vasopressine, métopirone) et insensible à l’administration de dexaméthasone.
Si au cours de l’exploration d’un hypercortisolisme, tous ces tests sont négatifs de façon concordante, on est fortement orienté vers une sécrétion ectopique d’ACTH.
Mais les choses sont souvent moins claires, soit en raison de fluctuations spontanées de la sécrétion, soit parce que la tumeur a acquis un phénotype corticotrope plus ou moins complet et qu’elle peut répondre aux différents stimuli comme une tumeur hypophysaire.
– Mesure de la POMC et de ses fragments. Une maturation insuffisante du précurseur se traduit par la sécrétion de POMC intacte.
Sa présence est le témoin d’une tumeur neuroendocrine agressive : sécrétion ectopique ou macroadénome corticotrope.
Les macroadénomes corticotropes étant facilement visualisés, la présence de POMC dans le plasma oriente donc vers une sécrétion ectopique d’ACTH si l’imagerie par résonance magnétique (IRM) hypophysaire est normale.
En revanche, l’absence de POMC ne permet pas d’éliminer une sécrétion ectopique d’ACTH par un carcinoïde bronchique bien différencié.
La sécrétion de CLIP est également fréquente dans les tumeurs peu différenciées.
Il n’existe malheureusement pas actuellement de dosage direct du CLIP dans le plasma.
Sa présence peut être toutefois suspectée lorsque le rapport LPH sur ACTH augmente dans le plasma, une partie de l’ACTH étant dégradée en CLIP et aMSH, ou encore lorsque différents dosages en immunoradiometric assay (IRMA) de l’ACTH donnent des résultats discordants (certains croisent avec le CLIP).
La présence de CLIP s’interprète comme la présence de POMC : en faveur d’une tumeur non hypophysaire si l’hypophyse est de morphologie normale, l’absence de CLIP n’éliminant pas une sécrétion ectopique d’ACTH.
Dans les véritables sécrétions d’ACTH occultes, les difficultés diagnostiques sont extrêmes.
Pour ces raisons, il est parfois nécessaire de recourir au cathétérisme des sinus pétreux afin de localiser la source de la sécrétion d’ACTH.
Cet examen invasif permet alors habituellement de faire la distinction entre sécrétion hypophysaire et non hypophysaire d’ACTH.
Sa réalisation et son interprétation doivent être réservées aux équipes entraînées.
Un autre type d’approche pour détecter ces tumeurs est d’utiliser un des aspects de son phénotype neuroendocrine originel : l’expression de récepteurs de la somatostatine.
Certains carcinoïdes bronchiques peuvent ainsi être visualisés par octréoscan (scintigraphie au pentetréotide marqué).
Cet examen vient en complément d’une imagerie par scanner.
La sécrétion de ces tumeurs peut aussi être freinée par les analogues de la somatostatine.
B – SÉCRÉTION ECTOPIQUE DE CRH :
Quelques très rares observations de sécrétion ectopique de CRH responsable d’un hypercortisolisme ont été rapportées.
Il est important de démontrer que la sécrétion d’ACTH est d’origine hypophysaire, soit par la mesure d’un gradient lors d’un cathétérisme des sinus pétreux, soit par la constatation d’une hyperplasie des cellules corticotropes si une hypophysectomie est réalisée par erreur, ou encore en démontrant l’absence de production d’ACTH par la tumeur.
En effet, beaucoup de tumeurs sécrétant de l’ACTH de façon ectopique produisent aussi une petite quantité de CRH, sans importance fonctionnelle.
Dans les quelques cas décrits de syndromes de Cushing secondaires à une sécrétion ectopique de CRH, la présentation clinique de l’hypercortisolisme se différencie peu du tableau classique d’hypersécrétion ectopique d’ACTH.
Les tumeurs en cause sont des cancers anaplasiques du poumon, des cancers de la prostate, des cancers médullaires de la thyroïde, des tumeurs carcinoïdes…
Biologiquement, l’ACTH ainsi que le CRH sont élevés dans le plasma.
Habituellement, la sécrétion d’ACTH n’est pas sensible à la dexaméthasone, bien qu’une réponse normale ait été répertoriée.
Le test à la métopirone donnait également des résultats variables selon les tumeurs.
Il est intéressant de noter que la sécrétion hypophysaire d’ACTH n’est pas freinée par l’hypercortisolisme, ni du reste par la dexaméthasone à forte dose.
C – TRAITEMENT :
Comme pour tous les syndromes paranéoplasiques, le traitement de choix est l’exérèse chirurgicale de la tumeur causale.
Pour certaines tumeurs inextirpables mais chimiosensibles, comme les cancers anaplasiques à petites cellules du poumon, une polychimiothérapie permet parfois d’obtenir une rémission de bonne qualité.
La sécrétion d’ACTH et les signes d’hypercorticisme régressent parallèlement à la réponse tumorale mais récidivent lorsque la tumeur échappe au traitement.
Lorsque le traitement de la tumeur est impossible ou insuffisant, l’hypercortisolisme doit être contrôlé par un traitement médical.
Deux cibles sont possibles :
– la sécrétion de cortisol peut être freinée par un anticortisolique de synthèse comme l’OP’DDD (mitotane), le kétoconazole ou l’aminoglutéthimide.
L’OP’DDD exerce un effet cytolytique sur les cellules corticosurrénaliennes.
Kétoconazole et aminoglutéthimide ont une action plus rapide mais plus inconstante.
Un traitement substitutif de l’insuffisance surrénale doit, dans tous les cas, être associé ;
– la production d’ACTH peut être contrôlée, éventuellement à long terme par un traitement par la somatostatine retard. En cas d’échec, la surrénalectomie bilatérale reste une solution de dernier recours.
Hypercalcémie humorale maligne :
L’hypercalcémie est probablement la complication endocrinienne la plus fréquemment associée à un cancer puisqu’elle touche environ 5 % des patients, soit une incidence de 15 cas pour 100 000 personnes par an (environ la moitié de l’incidence de l’hyperparathyroïdie).
À côté des hypercalcémies secondaires à des métastases ostéolytiques, certaines tumeurs malignes sont responsables d’une hypercalcémie par production de facteurs humoraux stimulant les ostéoclastes.
On parle alors d’hypercalcémie paranéoplasique. Le facteur le plus fréquemment rencontré est la PTHrP.
Beaucoup plus rarement, de la 1-25(OH)D est produite par certains lymphomes, tandis que la PTH elle-même n’est qu’exceptionnellement sécrétée de façon ectopique.
A – SIGNES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES :
L’hypercalcémie associée aux tumeurs se révèle souvent de façon aiguë, le tableau clinique étant dominé par des manifestations neurologiques (confusion, délire, crises comitiales, coma), digestives (nausées, vomissements), un syndrome polyuropolydipsique avec déshydratation…
La lithiase rénale et les signes osseux n’ont pas le temps d’apparaître.
La tumeur en cause est souvent évidente, même lorsque l’hypercalcémie est révélatrice.
L’examen clinique et/ou la radiographie de thorax la localisent dans la très grande majorité des cas.
En dehors du cancer du sein et du myélome, pour lesquels des rémissions prolongées peuvent être observées, l’hypercalcémie survient à un stade avancé de la maladie et la survie est habituellement courte.
Les cancers épidermoïdes du poumon, du sein et le myélome multiple rendent compte de plus de 50 % des cas d’hypercalcémie paranéoplasique.
Les cancers épidermoïdes de la tête et du cou, les adénocarcinomes de l’ovaire, de la prostate, du rein, du pancréas peuvent aussi être en cause, ainsi que certaines leucémies.
Biologiquement, plus de 80 % des patients dont la quasi-totalité de ceux ayant une tumeur solide, sécrètent de la PTHrP.
Le tableau biologique est celui d’une hyperparathyroïdie primaire avec hypophosphorémie, hypercalciurie, élévation de l’AMPc néphrogénique, mais la PTH 1-84 est basse (< 2 pmol/L), de même que la 1-25 OH D.
Une déshydratation et une insuffisance rénale peuvent être observées.
Dans les lymphomes, dont l’hypercalcémie est liée à une production excessive de vitamine D, la 1-25 OH D plasmatique est au contraire élevée.
B – PHYSIOPATHOLOGIE :
La PTHrP est présente de façon quasi ubiquitaire dans les tissus foetaux où elle contrôle la prolifération et la différenciation.
Elle a très probablement dans ce cas une action auto-, para- et/ou intracrine.
La PTHrP a aussi une action humorale : sécrétée par les parathyroïdes du foetus, elle permet le transport du calcium au travers du placenta, vers le compartiment foetal. Cette action a été bien documentée chez le mouton et le rongeur.
La PTHrP est aussi synthétisée par de nombreux tissus adultes.
La sécrétion de PTHrP par la glande mammaire pendant la lactation pourrait contribuer à mobiliser le calcium ossseux de la mère pour permettre la fabrication de lait.
La PTHrP est aussi exprimée dans la peau, les muscles lisses et le système nerveux central.
La PTHrP comporte trois formes provenant d’un épissage différentiel et différentes seulement par les acides aminés C terminaux.
Elle est constituée de différents domaines fonctionnels.
L’extrémité N terminale est une région très homologue à la PTH puisque neuf acides aminés sur 13 sont conservés entre les deux hormones.
Ce domaine est impliqué dans l’activation du récepteur PTH/PTHrP, dont l’affinité pour les deux peptides est identique.
Ce récepteur à sept domaines transmembranaires est présent sur les cellules rénales et les ostéoblastes ainsi que dans de nombreux autres tissus (muscles lisses, cerveau, tissus foetaux…).
Notons que la PTH peut aussi se lier à un autre récepteur qui n’a aucune affinité pour la PTHrP, le récepteur PTH de type 2.
Celui-ci est assez largement distribué également, en particulier dans le placenta, mais absent de l’os et du rein.
Chez les patients présentant une hypercalcémie humorale maligne, de nombreux peptides de taille différente ayant une immunoréactivité PTHrP, circulent dans le plasma. Ils pourraient résulter de clivages internes de l’hormone.
Parce que PTH et PTHrP partagent un même récepteur, leurs effets biologiques sont similaires.
La PTHrP augmente la résorption osseuse ainsi que la réabsorption du calcium et la perte de phosphore au niveau du rein.
Elle peut avoir aussi une action ostéolytique locale en cas de métastase osseuse.
Certaines constatations restent mal comprises comme les taux bas de 1-25 OH D3 et le découplage entre formation osseuse et résorption, contrairement à ce qui est observé dans l’hyperparathyroïdie.
D’autres facteurs liés à la maladie maligne, pourraient alors être en cause.
Outre ses effets humoraux sur le rein et l’os, la PTHrP peut, par des mécanismes intracrines et paracrines, stimuler la prolifération cellulaire.
Le mécanisme de l’expression du gène de la PTHrP n’est pas connu.
Ce gène est exprimé dans de nombreux tissus normaux, en particulier les kératinocytes. Ainsi, sa production par un carcinome épidermoïde peut-elle être considérée en réalité comme eutopique.
Des oncogènes comme ras et sarc, des facteurs de croissance présents dans le sérum ou synthétisés par les tumeurs, tel l’epidermal growth factor (EGF), augmentent son expression.
1- 1,25 OH vitamine D :
Chez la moitié des patients développant une hypercalcémie dans le cadre d’un lymphome, les taux de 1,25 OH D sont anormalement élevés.
Une activité de 1 hydroxylation a été démontrée dans le tissu lymphatique de certains de ces patients, aboutissant à une production non régulée de 1,25 OH D.
La PTH est basse.
Ce mécanisme est proche de celui observé dans la sarcoïdose dont l’hypercalcémie est aussi liée à une 1 hydroxylation extrarénale du précurseur de la vitamine D.
Comme dans la sarcoïdose, l’hypercalciurie est plus fréquemment associée aux lymphomes que l’hypercalcémie et les glucocorticoïdes constituent un traitement efficace.
2- PTH :
La sécrétion de PTH par une tumeur maligne est extrêmement rare.
Au moins deux cas ont toutefois été bien documentés chez des patients qui présentaient, l’un un cancer anaplasique à petites cellules du poumon et l’autre un adénocarcinome de l’ovaire.
Dans ce dernier cas, l’expression ectopique de la PTH était due à un remaniement chromosomique, plaçant le gène de la PTH sous le contrôle d’un promoteur permettant l’expression dans l’ovaire.
Cette cause exceptionnelle d’hypercalcémie maligne ne doit pas faire remettre en cause la valeur habituellement excellente de la mesure de la PTH 1-84 dans le diagnostic étiologique des hypercalcémies.
L’élévation de la PTH élimine pratiquement toujours une hypercalcémie maligne.
3- Cytokines :
Activant localement les ostéoclastes, elles sont impliquées dans le mécanisme de l’hypercalcémie de certaines lésions tumorales ostéolytiques : interleukine 1, tumor necrosis factor (TNF) alpha, interleukine 6, transforming growth factor (TGF) alpha et bêta…
Elles ne semblent toutefois pas jouer de rôle systémique.
C – DIAGNOSTIC :
Le diagnostic d’hypercalcémie maligne est habituellement aisé.
Le contexte néoplasique est souvent évident.
La PTH 1-84 est effondrée, permettant d’exclure une hyperparathyroïdie associée.
La démonstration d’une élévation de la PTHrP pourra venir confirmer le diagnostic.
D – TRAITEMENT :
Le traitement de l’hypercalcémie maligne est une urgence, compte tenu de son caractère le plus souvent aigu et sévère.
Il associe habituellement réhydratation par apports hydrosodés, et perfusion intraveineuse de biphosphonates tel le pamidronate, dont la posologie (60 à 90 mg) est à adapter au niveau de la calcémie.
L’hypercalcémie est contrôlée par ce traitement dans 90 % des cas.
Le relais peut être pris par des biphosphonates par voie orale.
L’hypercalcémie des patients atteints de lymphome ou de myélome répond souvent bien à une corticothérapie.
Le contrôle de la maladie causale, quand il est possible permet, là encore, de corriger le syndrome paranéoplasique.
Syndrome de Schwartz-Bartter ou sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique :
Le syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique ou SIADH est une des causes les plus fréquentes d’hyponatrémie de dilution.
En 1957, Schwartz décrivait pour la première fois, chez deux patients, l’association d’une hyponatrémie de dilution et d’un cancer du poumon, suggérant une sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique ADH.
Plusieurs travaux confirmèrent ensuite cette hypothèse.
George reliait le syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH (SIADH) à un sous-groupe de cancers pulmonaires, les cancers anaplasiques à petites cellules (CBPC).
A – PRÉSENTATION CLINIQUE ET BIOLOGIQUE, TUMEURS EN CAUSE :
Le plus souvent, le SIADH est asymptomatique.
Mais l’intoxication par l’eau avec hypo-osmolalité plasmatique et hyponatrémie peut entraîner des troubles neurologiques. Dans les cas modérés, les patients se plaignent de fatigue, anorexie, nausées, diarrhée, céphalées.
Quand la natrémie baisse en dessous de 115 mEq/L ou que l’hyponatrémie s’est installée rapidement, des troubles des fonctions supérieures apparaissent avec confusion, léthargie, crises convulsives, pouvant parfois aboutir à la mort.
L’examen neurologique peut retrouver des anomalies des réflexes ostéotendineux, un oedème papillaire et des signes neurologiques focaux.
Parce que l’eau retenue en excès se répartit entre les compartiments intra- et extracellulaires, il n’existe pratiquement jamais d’oedème.
Le diagnostic repose sur les critères suivants : hyponatrémie associée à une hypo-osmolalité plasmatique (< 275 mOsm/kg), natriurèse conservée (> 25 mEq/L), osmolalité urinaire élevée (l’osmolalité urinaire supérieure à l’osmolarité plasmatique), ceci en l’absence de déplétion volumique, de cirrhose, d’insuffisance cardiaque…, les fonctions rénale, surrénalienne et thyroïdienne étant normales.
Des dosages par RIA de la vasopressine sont disponibles, mais restent imparfaits.
Sa mesure n’est pas nécessaire au diagnostic de SIADH.
Les causes d’hyponatrémie chez les patients ayant un cancer sont multiples.
L’étiologie regroupe l’insuffisance hépatique, l’insuffisance rénale, l’hypothyroïdie, les pertes digestives excessives en fluides et électrolytes, l’insuffisance surrénalienne.
Les causes iatrogènes doivent également être envisagées.
Les cancers bronchiques à petites cellules (CBPC) sont responsables de 60 % des SIADH.
La fréquence d’un SIADH dans les CBPC varie selon les études de 11 à 46 %. Dans une méta-analyse, la fréquence est estimée à 15 %.
Parmi les cancers bronchiques à grandes cellules on retrouve un SIADH dans 0,7 % des cas.
Les autres tumeurs sont beaucoup plus rarement en cause.
Quelques cas ont été décrits associés à des mélanomes, des cancers gastro-intestinaux (pancréas, côlon), des cancers ORL, de l’utérus, du sein, de la prostate, des testicules, des sarcomes, des thymomes, des maladies de Hodgkin, des leucémies, des myélomes….
La présence d’un SIADH ne modifie pas le pronostic de la maladie cancéreuse.
Il peut apparaître avant la découverte de la tumeur responsable.
Sa survenue peut prédire une récurrence de la maladie.
B – PHYSIOPATHOLOGIE :
De façon physiologique, l’arginine vasopressine (AVP) est produite par la neurohypophyse sous forme d’une prohormone de 166 acides aminés.
Celle-ci est clivée en trois fragments : un octapeptide, l’AVP, une protéine capable de lier l’AVP, la neurophysine II et un glycopeptide C terminal.
Ces protéines sont stockées dans les granules de sécrétion de la posthypophyse.
La libération de l’AVP est soumise à l’influence de nombreux stimuli (douleur, nausée,…), avec deux systèmes de régulation principaux : l’osmolalité plasmatique et le volume sanguin.
Dans le rein, l’AVP se lie à un récepteur à sept domaines transmembranaires V2, présent principalement sur les tubes collecteurs.
Elle augmente la perméabilité à l’eau de ce segment du néphron en ouvrant des canaux spécifiques ou aquaporines.
En augmentant la réabsorption d’eau libre, l’AVP participe à la régulation de l’osmolalité plasmatique.
De nombreux travaux ont ensuite confirmé la production d’AVP et de neurophysines par la plus grande majorité de CBPC.
La production de ces peptides est du reste beaucoup plus fréquente que l’apparition d’une hyponatrémie.
La maturation du précurseur est habituellement normale dans les tumeurs, mais on note souvent une sécrétion associée d’ocytocine et de sa protéine porteuse, la neurophysine I.
À noter que les deux gènes sont très proches l’un de l’autre sur le chromosome et pourraient être activés par le même réarrangement ou le même facteur transactivateur.
Lorsque l’eau est retenue sous l’effet de l’AVP, l’expansion des volumes intra- et extracellulaires entraîne une suppression de l’aldostérone et une augmentation du peptide natriurétique auriculaire (ANP) d’origine cardiaque.
Il en résulte une natriurèse caractéristique des patients atteints de SIADH.
L’élévation de l’ANP peut aussi avoir une origine tumorale, certains cancers pouvant produire de façon conjointe ANP et AVP.
C – TRAITEMENT :
Le traitement étiologique est celui de la tumeur causale.
Quand l’hyponatrémie devient symptomatique, inférieure à 130 mEq/L, une restriction hydrique de l’ordre de 500 mL/24 h est généralement efficace, permettant une remontée lente de la natrémie.
Lorsqu’il existe des convulsions ou un coma mettant en jeu le pronostic vital, un traitement par perfusion de sérum salé hypertonique associé à du furosémide intraveineux, sous surveillance étroite de la natriurèse et de la kaliémie est débuté.
La remontée de la natrémie doit être progressive, sans jamais dépasser 0,5 à 1 mEq/L/h, sous peine d’être dangereuse.
En effet, l’hyponatrémie chronique active des mécanismes de compensation destinés à éviter l’oedème cérébral.
Les cellules du système nerveux central luttent contre l’augmentation de leur volume en activant le transport actif d’ions K Cl et Na CL vers l’espace extracellulaire.
Si la correction de l’hyponatrémie est trop rapide, la perfusion de sérum salé hypertonique, en attirant l’eau hors d’un espace intracellulaire déjà contracté, entraîne une encéphalopathie hypertonique.
Il peut en résulter des séquelles définitives, comme la myélinose centropontine.
Chez les patients pour qui la restriction hydrique est inefficace ou impossible, un traitement médicamenteux peut être entrepris : diphénylhydantoïne, lithium, ou déméclocycline.
Cette dernière semble être la mieux tolérée.
Elle provoque un diabète insipide réversible et dose dépendant.
La remontée de la natrémie s’obtient en 3 jours environ et ne nécessite pas de restriction hydrique associée.
L’effet secondaire principal est l’apparition d’une insuffisance rénale qui peut devenir sévère.
La dose initiale recommandée est de 600 mg par jour, une toxicité rénale pouvant survenir à partir de 1200 mg par jour.
La dose est répartie en 2 ou 3 prises par jour.
Plus récemment, des antagonistes des récepteurs V2 de la vasopressine ont été essayés et semblent prometteurs.
