Ataxies et paraplégies spastiques héréditaires
Cours de Neurologie
Introduction
:
Au cours de la dernière décennie, de considérables progrès liés à
l’essor des techniques de génétique moléculaire sont intervenus dans
le domaine des ataxies et paraplégies génétiquement déterminées,
rendant obsolète l’ancien terme d’« hérédodégénérescences
cérébelleuses et spinocérébelleuses » par lequel elles étaient
désignées.
La classification actuelle de ces maladies fait donc
intervenir les éléments suivants :
– en premier lieu la caractéristique clinique dominante, ataxie ou
paraplégie spastique ;
– en deuxième lieu, le type d’hérédité (autosomique dominante ou
récessive, ou bien liée au chromosome X) ;
– enfin, la présence de signes d’accompagnement (tels qu’une
atteinte oculomotrice, un syndrome extrapyramidal, une atteinte des
fonctions supérieures…).
L’identification de nombreux gènes responsables d’ataxies ou de
paraplégies génétiquement déterminées a par ailleurs souligné une
caractéristique importante de ces affections, appelée hétérogénéité
génétique : des mutations dans différents gènes peuvent être
responsables de phénotypes identiques aux plans cliniques et
radiologiques.
L’exemple le plus frappant de cette hétérogénéité
génétique est donné par les ataxies cérébelleuses autosomiques
dominantes, pour lesquelles une vingtaine de loci ont été
caractérisés, et neuf gènes identifiés à ce jour.
L’association à des
signes d’accompagnement particuliers peut cependant orienter le
diagnostic, comme cela sera développé plus bas.
Ataxies héréditaires
:
A - ATAXIES AUTOSOMIQUES RÉCESSIVES :
Les différents types d’ataxies autosomiques récessives ont pour
caractéristiques communes un début généralement précoce (dans les
deux premières décennies), et l’atteinte d’une seule génération
(parents indemnes, un ou plusieurs enfant atteints, le risque de
transmission étant de un quart pour chaque grossesse).
La
consanguinité augmente le risque de ces affections, comme pour
toutes les maladies génétiques autosomiques récessives.
1- Maladie de Friedreich :
C’est la plus fréquente des ataxies héréditaires (prévalence de
1/50 000 environ).
Le début se fait généralement entre 6 et
16 ans, mais peut être plus précoce ou plus tardif.
Il se caractérise
avant tout par des troubles de l’équilibre et de la marche, rendant la
course impossible puis la marche difficile. L’existence de pieds creux
et d’une scoliose est parfois notée dès le stade de début.
Une atteinte
cardiaque peut être révélatrice.
*
Signes cliniques principaux :
– Signes neurologiques.
La maladie de Friedreich réalise un tableau clinique très particulier,
lié à l’atteinte conjointe radiculocordonale postérieure, cérébelleuse
et pyramidale.
Les troubles de la statique et de la marche sont au premier plan.
Ils
sont dus à une atteinte conjointe cordonale postérieure et
cérébelleuse.
La station debout est instable, avec une danse des
tendons au niveau du cou-de-pied.
La marche est lente, ataxique,
avec élargissement du polygone de sustentation et embardées
latérales.
L’atteinte cordonale postérieure entraîne un talonnement à
la marche et un signe de Romberg à l’occlusion des yeux.
Le syndrome cérébelleux cinétique est responsable d’une
incoordination motrice, avec dysmétrie, asynergie et adiadococinésie.
L’atteinte cordonale postérieure aggrave l’incoordination
lors de l’occlusion des yeux.
Il existe une dysarthrie dans presque tous les cas.
La parole est lente,
maladroite, avec parfois des éclats de voix explosifs en fin de phrase.
Elle devient difficilement compréhensible.
La dysarthrie de la
maladie de Friedreich ne peut s’expliquer par la seule atteinte
cérébelleuse et une atteinte conjointe motrice (parétique) ou sensitive
(afférences sensitives profondes des nerfs sensitifs du tronc cérébral)
a été suggérée.
La force musculaire segmentaire est longtemps conservée, mais un
déficit moteur s’observe dans les formes évoluées.
Il prédomine au
niveau des membres inférieurs et sur les muscles raccourcisseurs.
Les réflexes ostéotendineux (ROT) sont abolis dans la grande
majorité des cas.
Avant le diagnostic moléculaire de la maladie de Friedreich, l’abolition des réflexes constituait même un critère
diagnostique indispensable, mais il est maintenant avéré que les
ROT peuvent persister chez des patients atteints de maladie de
Friedreich prouvée par analyse moléculaire.
C’est notamment le cas
des formes à début plus tardif (après l’âge de 20 ans).
Le réflexe cutané plantaire est en extension dans la plupart des cas.
C’est habituellement la seule manifestation du syndrome pyramidal
dont les autres éléments sont masqués par l’atteinte cordonale
postérieure.
Une spasticité transitoire est possible, mais elle
s’estompe généralement au cours de l’évolution.
Les troubles sensitifs sont dominés par l’atteinte de la sensibilité
profonde.
Celle-ci prédomine aux membres inférieurs et en distalité.
Il existe généralement un trouble de la pallesthésie et du sens de
position des orteils.
Un déficit de la sensibilité tactile discriminative
est au second plan.
Une atteinte des nerfs crâniens est possible, avec notamment la
survenue relativement fréquente d’une atrophie optique (estimée à
25 % des cas).
Elle se manifeste par une diminution plus ou moins
marquée de l’acuité visuelle associée à un rétrécissement
concentrique du champ visuel. Une atteinte auditive est beaucoup
plus rare.
– Signes dysmorphiques.
Des pieds creux sont observés dans 50 à 80 % des cas.
Il s’agit d’un
pied creux varus équin avec tassement antéropostérieur.
La première
phalange est en hyperextension, avec saillie des tendons extenseurs
sous la peau, les autres phalanges étant en hyperflexion.
La
déformation est longtemps réductible, s’atténuant considérablement
si l’on appuie sur le talon antérieur du pied. Une main bote est bien
moins fréquente.
La cyphoscoliose s’observe dans 60 à 80 % des cas. Elle est plus
fréquente lorsque la maladie débute plus précocement, s’accentuant
souvent rapidement pendant les périodes de croissance.
Elle débute
par une scoliose dorsale, puis s’installe une cyphose qui entraîne
une déformation thoracique, et parfois une gêne respiratoire.
– Signes cardiaques.
L’atteinte cardiaque est extrêmement fréquente dans la maladie de Friedreich, et constitue l’un des facteurs pronostiques de la maladie.
Il s’agit d’une cardiomyopathie hypertrophique, habituellement
concentrique, évoluant secondairement vers l’insuffisance cardiaque.
Des troubles du rythme associés sont possibles.
Environ 30 % des
patients présentent des signes cliniques cardiologiques, et 80 à 90 %
des anomalies échocardiographiques ou électrocardiographiques.
– Troubles endocriniens.
Un diabète sucré de gravité variable se rencontre chez 10 à 20 % des
patients.
Il peut s’agir d’une simple intolérance au glucose ou au
contraire d’un diabète insulinodépendant, et dans ce cas, il constitue
une cause majeure de morbidité et de mortalité dans la maladie de Friedreich.
– Explorations complémentaires.
Les explorations biologiques sont normales, notamment le dosage
de vitamine E qu’il convient de réaliser afin d’éliminer un déficit
d’origine génétique, qui peut donner un tableau clinique similaire.
Les autres explorations complémentaires sont de peu d’intérêt,
hormis les radiographies du rachis qui permettent de quantifier la
scoliose et d’envisager, le cas échéant, un traitement orthopédique
adapté.
S’il est réalisé, un électromyogramme (EMG) montre un
effondrement des potentiels sensitifs, reflétant l’atteinte
ganglionnaire postérieure.
* Anatomie pathologique
:
Les descriptions classiques de la maladie de Friedreich rapportent
une atteinte conjointe touchant plusieurs systèmes médullaires :
– dégénérescence des cordons postérieurs, constante, avec atrophie
des racines postérieures, et parfois atrophie des ganglions
postérieurs et raréfaction neuronale ;
– dégénérescence des faisceaux spinocérébelleux dorsaux ;
– démyélinisation des faisceaux pyramidaux.
En outre, il peut s’y associer une atteinte des cornes antérieures de
la moelle avec raréfaction des motoneurones, ainsi qu’une atrophie
cérébelleuse à prédominance vermienne, avec raréfaction des
cellules de Purkinje.
* Génétique moléculaire :
La maladie de Friedreich est causée par des mutations sur les deux
allèles du gène de la frataxine, localisé sur le chromosome 9q13.
Dans la grande majorité des cas (94 %), la mutation responsable de
la maladie est une expansion instable d’un trinucléotide GAA situé
dans le premier intron du gène. Les sujets atteints présentent une
expansion allant de 66 à 1 700 triplets, tandis que la taille de la
région répétée dans le gène normal est de 7 à 28 triplets.
Les patients
portant les expansions de taille élevée ont en moyenne un âge de
début plus précoce et un phénotype plus sévère (avec diabète et
cardiomyopathie).
Dans une minorité de cas (6 %), les patients sont
porteurs d’une mutation ponctuelle du gène sur un de leurs
chromosomes et d’une expansion sur l’autre.
La présence d’une expansion dans le premier intron est responsable
d’une diminution de l’expression du gène.
La frataxine est une
protéine mitochondriale codée par le génome nucléaire.
Elle
semble impliquée dans le métabolisme du fer à l’intérieur de la
mitochondrie.
Une diminution de son expression
entraînerait donc une accumulation de fer dans la mitochondrie,
responsable d’un stress oxydatif via une production accrue de
radicaux libres.
Cette accumulation de fer a été démontrée
chez l’homme comme dans les modèles animaux de la maladie.
Par ailleurs, il a été décrit comme conséquence de la déficience
en frataxine une perte d’activité de diverses protéines fer-soufre, qui
pourrait également intervenir dans la pathogénie de la maladie.
* Formes cliniques particulières de la maladie de Friedreich :
L’identification du gène responsable de la maladie de Friedreich a
permis d’élargir le phénotype de cette affection, montrant l’existence
de variations sensibles par rapport à la forme classique (décrite cidessus).
On a notamment identifié :
– les maladies de Friedreich à début tardif (patients de plus de
20 ans), dont l’évolution est plus bénigne et qui présentent une
moindre atteinte dysmorphique.
Dans ce cas, les expansions de
triplets GAA sont plus courtes, allant de 120 à 156 ;
– les formes de maladie de Friedreich à réflexes conservés
(expansions de taille similaire à celles des formes classiques) ;
– une forme acadienne (en Louisiane, États-Unis), présentant un
phénotype moins sévère, avec atteinte périphérique plus lente,
incidence de la cardiomyopathie plus faible et espérance de vie
prolongée.
* Pronostic :
Dans les formes classiques de maladie de Friedreich, le début des
signes cliniques survient avant l’âge de 20 ans, et le délai médian de
perte de la marche (confinement au fauteuil roulant) est de 11 ans.
Les données concernant la survie des patients sont rares ; une étude italienne a trouvé une survie à 30 ans (du début des signes cliniques)
de 61 %, tandis qu’une autre étude allemande plus récente
observait une survie supérieure à 34 ans pour 75 % des patients.
Cela signifie qu’en règle générale, les patients vont passer plus de
20 ans de leur vie sévèrement handicapés et confinés au fauteuil
roulant.
L’atteinte cardiaque et le diabète peuvent bien sûr être
responsables d’un pronostic plus péjoratif dans certains cas.
* Traitement
:
Il a été récemment montré l’efficacité probable d’un analogue à
chaîne courte de la coenzyme Q10, l’idébénone (Mnesist) sur la
myocardiopathie hypertrophique de la maladie de Friedreich, à la
dose de 5 à 10 mg kg–1 j–1..
Ces résultats s’appuient sur des
données expérimentales montrant l’effet protecteur de ce produit sur
la dysfonction mitochondriale induite par une surcharge en fer.
L’effet potentiel de ce traitement sur l’atteinte neurologique de la
maladie de Friedreich reste à évaluer, et des études contrôlées
randomisées sont en cours pour confirmer l’effet bénéfique sur
l’atteinte cardiaque.
2- Autres ataxies récessives apparentées à la maladie
de Friedreich :
*
Maladie de Friedreich non liée au gène de la frataxine :
Rarement, la maladie de Friedreich n’est pas due à des mutations
du gène de la frataxine, les études de liaison génétique effectuées
excluant le locus 9q13 classique.
Quelques familles ont été décrites,
et dans l’une d’elles, une liaison génétique a été trouvée avec des
marqueurs du bras court du chromosome 9 (9p23-p11).
Le gène
responsable n’a pas encore été identifié.
* Ataxie avec déficit isolé en vitamine E
:
Il s’agit d’une affection rare, due à un trouble du métabolisme de la
vitamine E d’origine génétique.
Le phénotype clinique est
très similaire à celui de la maladie de Friedreich, de même que l’âge
de début (4 à 18 ans).
Une caractéristique clinique particulière est la
survenue régulière d’une rétinopathie pigmentaire, rare dans la
maladie de Friedreich.
Une cardiomyopathie peut se rencontrer.
Cette affection est due à des mutations du gène de la protéine de
transfert du tocophérol (PTT), localisé sur le chromosome 8q13.
Il
s’agit de mutations ponctuelles du gène, résultant en un décalage
de la phase de lecture (avec arrêt prématuré de la traduction) le
plus souvent.
La PTT a pour fonction l’incorporation hépatique
de l’a-tocophérol dans les lipoprotéines, et sa déficience conduit à
un défaut d’apport de vitamine E dans le système nerveux central.
Une carence en vitamine E (aux fonctions antioxydantes) d’origine
non génétique mais par malabsorption peut produire les mêmes
effets délétères sur le système nerveux central.
Dans les deux cas,
un traitement de substitution par vitamine E est efficace sur les
troubles neurologiques, avec stabilisation, voire régression des
symptômes.
Cela explique qu’une carence en vitamine E soit
systématiquement recherchée (par dosage plasmatique de l’atocophérol)
chez les patients présentant un tableau clinique
évocateur de maladie de Friedreich, mais sans mutations dans le
gène de la frataxine.
3- Ataxie-télangiectasie et maladies apparentées
:
* Ataxie-télangiectasie :
C’est une maladie caractérisée par la survenue d’une ataxie précoce
d’aggravation progressive et de télangiectasies oculocutanées
(notamment conjonctivales), chez le jeune enfant (entre 3 et 5 ans en
général).
Une apraxie oculomotrice (difficulté à initier les
mouvements oculaires volontaires, par opposition aux mouvements
de poursuite qui sont bien réalisés.
Souvent, les patients clignent
des yeux pour compenser ce déficit).
Secondairement s’associent
d’autres troubles neurologiques, tels que des mouvements anormaux choréoathétosiques, une dystonie (très fréquents), une dysarthrie,
une atteinte de la sensibilité profonde associée à une diminution des
réflexes ostéotendineux.
À ces manifestations neurocutanées se surajoutent une
prédisposition aux infections respiratoires liée à des désordres
immunitaires (hypoplasie thymique, lymphopénie,
hypogammaglobulinémie…) ainsi qu’un risque élevé de leucémie,
lymphome ou cancer solide.
Sur le plan biologique, il est rapporté
da façon très fréquente une augmentation de l’a-foetoprotéine dans
le plasma des malades (non spécifique).
La fréquence des naissances d’enfants atteints a été estimée entre
1/80 000 et 1/300 000 dans les pays anglo-saxons ; elle est inconnue
en France.
Dans la grande majorité des cas, les patients présentant
un phénotype classique et complet sont porteurs d’une mutation du
gène ATM (pour Ataxia Telangiectasia Mutated) sur le chromosome
11q22-23 (mutations ponctuelles, insertions ou délétions de quelques
acides nucléiques).
La protéine ATM est une protéine kinase (protéine phosphorylant
d’autres protéines), de localisation nucléaire.
Elle fait partie des
protéines de la famille de la phosphatidylinositol-3 kinase, qui
répondent aux dommages de l’acide désoxyribonucléique (ADN)
par une phosphorylation de substrats impliqués dans la réparation
de l’ADN et le contrôle du cycle cellulaire.
On a montré qu’ATM
est notamment capable d’activer par phosphorylation les produits
de gènes suppresseurs de tumeur (tels que P53), ainsi que des
complexes protéiques de réparation de l’ADN double brin.
Ces effets pléiotropes de la protéine ATM permettent de rendre compte de
l’atteinte plurisystémique observée chez les malades.
Des données
expérimentales suggèrent que les mutations du gène ATM ont
également pour conséquence une incapacité de la cellule à répondre
de façon appropriée à un stress oxydatif, avec hypersensibilité aux
radicaux libres, ce qui pourrait expliquer le type d’atteinte
neurologique rencontrée dans l’ataxie-télangiectasie (mécanismes
apparentés à ceux de la carence en vitamine E et de la maladie de
Friedreich).
* Autres maladies liées à un désordre de la réparation de l’ADN
:
Le syndrome de Cockayne et le xeroderma pigmentosum sont
deux affections génétiquement hétérogènes, dues à des mutations
dans différents gènes de réparation de l’ADN, notamment les gènes
ERCC2 à ERCC6 (pour Excision-Repair Cross Complementing).
Il s’agit d’associations syndromiques, le xeroderma pigmentosum
se manifestant par une photosensibilité majeure, des cancers cutanés
précoces et une atteinte neurologique avec ataxie progressive,
détérioration cognitive, mouvements anormaux et surdité.
Le
syndrome de Cockayne comprend, quant à lui, une hypersensibilité
cutanée nettement moins importante que dans le xeroderma
pigmentosum, un nanisme, une dysmorphie (longs membres, grands
pieds et grandes mains, contractures en flexion), un vieillissement
prématuré, une rétinopathie pigmentaire et, sur le plan
neurologique, un retard mental associé à une ataxie progressive.
Il est donc bien évident que l’ataxie n’est pas au premier plan dans
ces deux affections.
* Ataxies de phénotype proche de l’ataxie-télangiectasie :
Il a été décrit récemment, outre des cas rares d’ataxie-télangiectasie
non liés à des mutations du gène ATM, deux affections
neurologiques proches mais dépourvues des anomalies
immunitaires et de la susceptibilité aux tumeurs observées dans
l’ataxie-télangiectasie.
Il s’agit des ataxies avec apraxie oculomotrice,
de type 1 et 2.
L’ataxie avec apraxie oculomotrice de type 1 se manifeste par une
ataxie cérébelleuse de début précoce (entre 3 et 12 ans), une apraxie
oculomotrice qui paraît constante, un syndrome choréoathétosique,
une neuropathie périphérique sensitivomotrice, une atteinte
cognitive.
Sur le plan biologique, une hypoalbuminémie a été
mise en évidence chez des patients présentant une longue durée
d’évolution de la maladie.
Il n’y a pas de données sur la fréquence de cette affection en France,
mais au Portugal, elle représente 21 % des cas d’ataxie héréditaire
autosomique récessive, contre 38 % pour la maladie de Friedreich.
Le gène responsable de cette ataxie a été identifié : il est situé en 9p13 et code pour une protéine nommée aprataxine, qui appartient
à la superfamille des protéines « à triade histidine ».
Il s’agit d’un
nucléotide hydrolase, qui a pour substrat les nucléotides polyphosphates.
L’ataxie avec apraxie oculomotrice de type 2 semble beaucoup plus
rare que le type 1.
Cette affection porte mal son nom, car seule une
des deux familles décrites présente une apraxie oculomotrice.
L’âge de début paraît plus tardif (entre 11 et 22 ans), et le phénotype
moins sévère.
Des mouvements choréoathétosiques et des postures
dystoniques, tous deux d’intensité modérée, ont été rapportés, de
même qu’une abolition des réflexes ostéotendineux en rapport avec
une neuropathie sensitive (abolition des potentiels sensitifs à
l’EMG).
Des télangiectasies conjonctivales ont été observées dans
une famille.
Une liaison génétique a été trouvée avec un locus en
9q34, dans les deux familles identifiées à ce jour.
4- Autres ataxies récessives
:
Diverses maladies héréditaires dégénératives peuvent se manifester
par un syndrome ataxique accompagné de divers autres signes
neurologiques ou extraneurologiques.
La présence de l’ataxie signe
seulement une atteinte dégénérative prédominant sur les cordons
postérieurs, les faisceaux spinocérébelleux et/ou le cervelet, tandis
que d’autres maladies touchant préférentiellement les faisceaux
corticospinaux donneront des paraplégies spastiques, avec un
syndrome pyramidal au premier plan.
Il faut cependant mentionner l’existence d’une affection particulière,
qui se situe précisément à la jonction entre les ataxies et les
paraplégies spastiques : l’ataxie spastique de Charlevoix-Saguenay.
Cette maladie autosomique récessive est particulièrement fréquente
au Québec, dans la région de Charlevoix-Saguenay-Lac Saint-Jean,
du fait de l’existence d’un coefficient de consanguinité élevé dans
cette zone (fréquence de l’ataxie : environ 1/2 000 naissances).
Des
familles atteintes ont été rapportées plus récemment en Tunisie et
en Turquie (parents consanguins dans les deux cas).
Sur le plan
clinique, on observe l’association d’une ataxie très lentement
progressive et d’une spasticité marquée des membres inférieurs,
expliquant que cette maladie soit parfois classée dans les paraplégies
spastiques compliquées.
Il est difficile de préciser l’âge de
début exact, du fait du caractère très progressif des troubles, mais il
semble que la grande majorité des patients n’ait jamais marché
normalement.
Les autres signes cliniques associés sont une
dysarthrie, une amyotrophie distale, et une striation rétinienne au
fond d’oeil.
Le gène responsable (nommé SACS, pour Spastic Ataxia
of Charlevoix-Saguenay) est situé en 13q11 et code pour une protéine
appelée sacsine.
La sacsine est une protéine de très grande taille
(près de 4 000 acides aminés), rendant la détection de mutations
ponctuelles difficile.
Cependant, du fait de l’existence d’un effet
fondateur au Québec, deux mutations ponctuelles représentent à
elles seules près de 100 % des mutations québécoises, et sont donc
plus aisées à détecter.
Il n’a pas été rapporté pour l’instant de
mutations de ce gène dans les familles identifiées dans le reste du
monde.
Parmi les autres ataxies autosomiques récessives, on a identifié, sur
des bases purement cliniques, le syndrome de Behr (atrophie
optique et ataxie), le syndrome de Marinesco-Sjögren (cataracte
congénitale, syndrome dysmorphique, ataxie, atteinte cognitive),
l’ataxie cérébelleuse avec hypogonadisme, l’ataxie cordonale
postérieure avec rétinopathie pigmentaire…
Aucun de ces
syndromes n’a pour l’instant été caractérisé sur le plan génétique
(études de liaison et a fortiori identification des gènes
responsables).
Enfin, nous ne traiterons pas des épilepsies myocloniques
progressives, de type baltique (Unverricht-Lundborg),
méditerranéen, ou de type Lafora.
Ces affections autosomiques
récessives comportent une ataxie cérébelleuse progressive, mais
celle-ci est au deuxième plan dans le tableau clinique, et n’est pas
présente au début de la maladie.
Les gènes responsables de ces
maladies ont été identifiés.
B - ATAXIES AUTOSOMIQUES DOMINANTES :
Les ataxies autosomiques dominantes ont été individualisées
nettement plus tard que la maladie de Friedreich, archétype de
l’ataxie autosomique récessive.
La principale raison en est
probablement l’importante hétérogénéité clinique que l’on peut
observer d’une famille à l’autre, et parfois à l’intérieur d’une même
famille (donc chez des sujets porteurs de la même mutation
génique).
Sur des bases purement cliniques, les ataxies autosomiques
dominantes ont été classées en trois groupes (ataxies cérébelleuses
autosomiques dominantes de type I, II ou III) par A. Harding il y a
environ 20 ans.
Elles ont un début en général plus tardif (après
l’âge de 20 ans) que les ataxies autosomiques récessives. Le type I
est caractérisé par une ataxie cérébelleuse accompagnée de signes
neurologiques variés (signes pyramidaux ou extrapyramidaux,
troubles oculomoteurs, atteinte des nerfs crâniens, neuropathie
périphérique et/ou syndrome démentiel).
C’est de loin le type le
plus fréquent dans les pays occidentaux (plus de 80 % des ataxies
cérébelleuses autosomiques dominantes).
Le type II adjoint une
rétinopathie pigmentaire au tableau clinique précédent.
Le type III
correspond à une ataxie cérébelleuse « pure » (sans troubles
oculomoteurs, syndrome extrapyramidal ou démence), de début
plus tardif en général que le type I.
Il existe une assez bonne
corrélation radioclinique entre les anomalies observées à l’imagerie
par résonance magnétique (IRM) cérébrale et le type d’ataxie : les
patients atteints des types I et II présentent en général à l’IRM
cérébrale une atrophie olivo-ponto-cérébelleuse (correspondant à
l’atrophie olivo-ponto-cérébelleuse héréditaire de Menzel, autrefois
décrite par les neuropathologistes), tandis que les patients
présentant le type III ont plus souvent une atrophie cérébelleuse
isolée (correspondant en neuropathologie à l’atrophie cérébelloolivaire
de Holmes, ou atrophie cérébelleuse corticale familiale).
Cette classification clinique est encore utilisée pour décrire la
symptomatologie des patients, mais elle est maintenant remplacée
par une classification génotypique des ataxies autosomiques
dominantes, avec l’utilisation d’une numérotation chronologique à
mesure que les loci génétiques de chacune d’entre elles sont
identifiés.
Les groupes génétiquement homogènes portent donc les
noms de SCA1 (pour Spino-Cerebellar Ataxia 1), SCA2, … à SCA25 la
plus récemment identifiée (mars 2003).
Cette numérotation est
attribuée par l’Organisation du génome humain (Human Genome
Organization, HUGO), souvent avant publication de les données des
différentes équipes, ce qui explique que certains numéros sont
attribués sans mention pour l’instant d’une localisation
chromosomique.
Les sujets atteints d’ataxies cérébelleuses autosomiques dominantes
ont en commun, par définition, de ne porter qu’un seul allèle muté
sur les deux exemplaires du gène en cause dans leur maladie.
De ce
fait, l’anomalie génétique en cause n’est habituellement pas une
perte de fonction (comme on peut le voir dans les ataxies récessives
où les deux allèles du gène sont mutés) mais un « gain de fonction »
pour la protéine codée par le gène muté.
Ce « gain de fonction » est
très souvent dû à un type de mutation particulier, l’amplification de
courtes séquences nucléotidiques (triplets le plus souvent), résultant
en une adjonction d’acides aminés dans la protéine mutée.
Par souci
d’homogénéité, la mutation en cause dans chaque groupe génétique
sera mentionnée avant la symptomatologie qui en résulte.
Seules les
ataxies autosomiques dominantes pour lesquelles le gène muté a été
identifié seront décrites en détail.
Les fréquences des différentes ataxies
autosomiques dominantes sont tirées de la base de données OMIMTM (Online Mendelian Inheritance in Man ;
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/).
1- SCA1 :
Le gène responsable, situé en 6p23, code pour une protéine appelée
ataxine-1.
La mutation en cause est une amplification de triplets CAG dans la séquence codante du gène.
Cette amplification
entraîne donc l’adjonction d’une série de glutamines (acide aminé
codé par la séquence CAG) dans la séquence de la protéine. Le gène non muté présente 6 à 38 répétitions CAG, le gène muté 40 à 81.
En
outre, on a mis en évidence chez les sujets indemnes présentant une
amplification d’au moins 21 triplets la présence d’un à trois triplets CAT venant interrompre les triplets CAG, tandis que chez les
personnes atteintes, l’amplification CAG n’est pas interrompue par
des triplets CAT. Ces interruptions CAT ont donc probablement
pour effet de stabiliser la région répétée.
La fonction de l’ataxine-1 n’est pas réellement connue, mais on sait
que sa localisation est nucléaire, sauf dans les cellules de Purkinje
où on la trouve dans le cytoplasme.
Lorsqu’une amplification
de triplets est présente, on a observé la formation d’inclusions
intranucléaires, contenant la protéine, qui pourraient avoir un effet
cytotoxique.
Des transglutaminases (enzymes « pontant » des
protéines entre elles par l’intermédiaire de deux glutamines) seraient
impliquées dans la genèse de ces inclusions, leur action étant
favorisée par une configuration (et/ou une localisation subcellulaire)
anormale de la protéine mutée.
Cette hypothèse ouvre des
perspectives thérapeutiques nouvelles via l’inhibition de l’action des transglutaminases.
Chez les sujets atteints, on observe un tableau clinique de type I,
sans atteinte extrapyramidale ni démence habituellement ; le début
se fait généralement dans la troisième ou la quatrième décennie.
Cependant, comme c’est généralement le cas des mutations par
amplification de triplets dans la séquence codante, il existe une
corrélation négative entre la taille de l’amplification et l’âge de
début : une amplification de plus grande taille induit une
dysfonction plus importante de l’ataxine-1 et donc un âge de début
plus précoce.
Or, quand c’est le père qui transmet une mutation de
ce gène à l’un de ses enfants, l’amplification de triplets est souvent
de plus grande taille chez l’enfant que chez le père.
Lors des
transmissions paternelles, on observe donc un âge de début des
troubles en moyenne plus précoce chez les enfants que chez les
pères.
Ce phénomène porte le nom d’anticipation génétique.
L’allongement de la région amplifiée a lieu lors de la gamétogenèse,
comme cela a été montré par l’étude de la taille des amplifications
de triplets CAG dans le sperme d’hommes atteints.
Une femme
atteinte, en revanche, transmettra à ses enfants une amplification de
taille similaire à celle qu’elle porte, voire plus courte.
Même si elle a
été la première forme génétiquement identifiée, la fréquence de
SCA1 parmi les ataxies cérébelleuses autosomiques dominantes de
type I dans les pays occidentaux est généralement plus faible que
celle de SCA2 ET SCA3, comprise entre 3 et 15 % (à noter une
fréquence beaucoup plus élevée, à 41 %, en Italie).
2- SCA2 :
Elle est due à des mutations dans le gène de l’ataxine-2, situé en
12q24.
La mutation responsable est ici également une amplification
de triplets CAG dans la phase codante du gène, avec un nombre de
triplets compris entre 14 et 31 dans le gène normal, 34 et 59 dans le
gène muté.
Le gène normal contient, là aussi, un à trois triplets « non CAG » (ici CAA, qui code également pour une glutamine), non
présents dans le gène muté qui voit ainsi son instabilité majorée.
Il
existe également :
– une corrélation inverse entre le nombre de triplets et l’âge de
début ;
– une expansion de la taille des répétitions lors de la transmission
paternelle.
La fonction et la localisation de l’ataxine-2 normale sont
inconnues ; la protéine mutée forme des agrégats intracytoplasmiques.
Le tableau clinique est celui d’une ataxie de type I, avec une
symptomatologie très proche de SCA1.
Avant l’identification du
locus de SCA2 en 1993, elle avait d’ailleurs été décrite comme une
phénocopie de SCA1 (même phénotype mais sans mutation dans le
gène de l’ataxine-1), dans une grande famille cubaine.
Dans les
pays occidentaux, la fréquence de SCA2 parmi les ataxies
cérébelleuses autosomiques dominantes de type I est comprise entre
10 et 30 %.
3- SCA3 (maladie de Machado-Joseph)
:
Elle est due à des mutations dans le gène de l’ataxine-3, situé en
14q24.3-q31.
Les malades sont porteurs d’une amplification de
triplets CAG dans la phase codante du gène, avec un nombre de
triplets variant entre 56 et plus de 200 (14 à 33 répétitions dans les
gènes non mutés).
Il existe une expansion de la taille des
répétitions lors de la transmission paternelle mais aussi maternelle,
à un moindre degré, ainsi qu’une corrélation négative entre le
nombre de triplets et l’âge de début.
L’ataxine-3, de fonction
inconnue, est une protéine cytoplasmique, et les mutations
conduisent à la formation d’inclusions intranucléaires contenant la
protéine.
Sur le plan clinique, l’identification initiale de la maladie se fit dans
des familles originaires des Açores (Portugal), dont les familles
Machado et Joseph.
Le phénomène d’anticipation génétique
fut clairement identifié, et on prit conscience d’une considérable
hétérogénéité clinique (sévérité de la maladie et signes
neurologiques associés à l’ataxie) dans cette affection.
Il semble
qu’une partie de ces différences puisse être liée à la taille de
l’amplification de triplets (plus grande sévérité corrélée au début
plus précoce et à un nombre plus élevé de triplets CAG).
Certains
patients présentent essentiellement une ataxie avec signes
pyramidaux et ophtalmoplégie externe ; d’autres, généralement à
début précoce, présentent, en outre, des signes extrapyramidaux
(dystonie au premier plan), des fasciculations faciales et linguales.
Un troisième type associe à l’ataxie une amyotrophie distale. Enfin,
un quatrième type, de début tardif, associe syndrome parkinsonien
et neuropathie périphérique, sans ataxie marquée.
La présence de
signes extrapyramidaux est donc particulièrement fréquente chez les
patients atteints de SCA3, et l’IRM montre régulièrement une
atrophie pallidale associée à l’atrophie des hémisphères cérébelleux,
ainsi qu’un hypersignal pontique.
Dans les pays occidentaux,
SCA3 est la plus fréquente des ataxies cérébelleuses autosomiques
dominantes de type I (28 à 63 % du total selon les pays).
4-
SCA6
:
Le gène responsable, situé en 19p13, code pour un canal calcium voltage-dépendant (de type a1A : gène CACNL1A4).
Il s’agit ici aussi
d’une amplification de triplets CAG dans la phase codante du gène.
Le nombre de triplets CAG est compris entre 4 et 20 dans le gène
normal et entre 21 et 33 dans le gène muté.
Des mutations
ponctuelles dans le même gène sont responsables de deux autres
affections génétiques autosomiques dominantes : l’ataxie
paroxystique de type 2, et la migraine hémiplégique familiale.
Le canal calcium muté dans SCA6 est très exprimé dans les cellules
de Purkinje, et forme des inclusions cytoplasmiques non ubiquitinées (les inclusions observées dans toutes les autres
affections génétiques par amplification de triplets CAG dans la
phase codante sont ubiquitinées).
Le phénotype observé est habituellement le type I, mais une ataxie
cérébelleuse pure peut se voir plus rarement (type III).
Un
phénomène d’anticipation a été observé dans SCA6, mais il paraît
moins net que pour SCA1 à SCA3, et il n’a pas été trouvé de
différence de risque entre transmission paternelle et maternelle.
La
fréquence de SCA6 dans les ataxies autosomiques dominantes est
comprise entre 11 et 22 % dans les pays occidentaux.
5- SCA7 :
Elle est causée par une amplification de triplets CAG dans la phase
codante du gène de l’ataxine-7, situé en 3q12.
Le nombre de triplets
est compris entre 4 et 35 dans le gène non muté, entre 37 et plus de
200 dans le gène muté.
Le phénomène d’anticipation, plus
important pour les transmissions paternelles, est l’un des plus
considérables parmi ceux de toutes les ataxies dominantes par
anticipation de triplets CAG.
De façon corrélée, l’instabilité des
amplifications CAG dans SCA7 est la plus importante observée à ce
jour.
L’ataxine-7 normale est une protéine nucléaire, et la protéine
mutée est retrouvée dans des inclusions nucléaires intracérébrales.
Elle pourrait également induire une dysfonction
mitochondriale, comme cela a été suggéré par l’observation
d’anomalies des mitochondries (fibres rouges déchiquetées dans le
muscle, surcharge mitochondriale sous-sarcolemmique en
microscopie optique) chez des patients, ainsi que par la découverte
d’une activité réduite des complexes I et IV de la chaîne respiratoire
chez un patient au phénotype sévère.
Sur le plan clinique, SCA7 est la seule ataxie autosomique
dominante de type II identifiée à ce jour.
Les patients présentent
tous une rétinopathie dégénérative et une ataxie.
Les signes
neurologiques associés sont les mêmes que ceux rencontrés dans le
type I.
L’âge de début est très variable (entre 2 et 65 ans).
Enfin, il
s’agit d’une forme très rare d’ataxie autosomique dominante, sauf
en Scandinavie (Suède et Norvège surtout) où elle semble
particulièrement fréquente.
6- SCA8
:
Elle est causée par une amplification de triplets CTG dans la partie
3’ non codante du gène SCA8, situé en 13q21.
La seule autre
affection génétique due à une mutation de ce type est la dystrophie myotonique de Steinert.
Le nombre de triplets dans le gène SCA8
est compris normalement entre 15 et 91, tandis que les malades sont
porteurs de 100 à 152 répétitions.
Comme dans la dystrophie myotonique, la présence d’une répétition de triplets dans la partie
3’ du transcrit est responsable d’une instabilité de la molécule
d’acide ribonucléique (ARN).
En revanche, cet ARN, contrairement
à celui de la myotonine kinase de la maladie de Steinert, ne possède
pas de phase de lecture.
Il ne code donc pas pour une « ataxine-8 »,
mais semble plutôt avoir des fonctions de régulation d’autres gènes
(interactions ARN-ADN).
Il est exprimé dans diverses régions du
cerveau.
Il n’est pas encore clairement établi si la
physiopathologie de SCA8 est liée à la perte d’une partie des
molécules d’ARN codées par le gène SCA8 (du fait de l’instabilité
du transcrit muté), ou si l’adjonction des multiples triplets CTG
conduit à un gain de fonction de l’ARN.
Par analogie avec la
maladie de Steinert, la première hypothèse paraît la plus probable.
Sur le plan clinique, le phénotype est une ataxie cérébelleuse de type
I, avec début des signes cliniques entre 18 et 65 ans.
Contrairement
à la dystrophie myotonique, qui est responsable de nombreuses
manifestations systémiques (cataracte, diabète, alopécie, troubles
gastro-intestinaux, …) les patients atteints de SCA8 ne présentent
pas de signes extraneurologiques.
7- SCA10
:
Elle est causée par une amplification d’un pentanucléotide, ATTCT,
dans l’intron 9 du gène de l’ataxine-10, situé en 22q13.
Le nombre
de répétitions est compris entre 10 et 22 dans le gène non muté,
tandis qu’elles sont entre 920 et 4 140 dans le gène muté.
Sur le plan clinique, les patients ont un phénotype de type III.
Cependant, dans plusieurs familles (notamment mexicaines) il a été
rapporté une incidence assez élevée de crises épileptiques partielles
ou généralisées, ce qui est assez particulier à SCA10.
8- SCA12 :
Elle est causée par une amplification de triplets CAG dans la région
promotrice du gène de la phosphatase PP2A (133 nucléotides en
amont du site d’initiation de la transcription), situé en 5q31.
Le
nombre de triplets est compris entre 9 et 18 dans le gène non muté,
entre 55 et 78 dans le gène muté.
Il n’a pas été noté de phénomène
d’anticipation.
Sur le plan clinique, les patients présentent un phénotype de type I.
La particularité de SCA12 est de débuter, dans la quatrième décennie
généralement, par des tremblements des membres supérieurs
(analysés comme des tremblements d’action), auxquels vont se
surajouter ensuite des tremblements de la tête, une ataxie avec
dysarthrie, des troubles oculomoteurs, et une démence chez les
sujets les plus âgés. Une neuropathie sensitivomotrice a été décrite
dans des familles indiennes.
SCA12 peut être considéré comme une cause rare d’ataxie
autosomique dominante, sans qu’une fréquence puisse être donnée
dans les pays occidentaux.
9- SCA17 :
Elle est causée par une amplification de triplets CAG dans la phase
codante du gène de la protéine de liaison à la TATA box (TATA boxbinding
protein), situé en 6q27.
Le nombre de triplets est compris
entre 25 et 42 dans le gène non muté, entre 43 et 55 dans le gène
muté.
Chez le sujet ayant l’amplification la plus courte du gène
muté (43 répétitions), l’âge de début était de 52 ans.
Il n’a pas été
rapporté de corrélation plus générale entre nombre de triplets et âge
de début, et un phénomène d’anticipation n’a été observé qu’une
fois dans les six familles connues à ce jour pour être atteintes de
SCA17.
Cliniquement, les patients présentent une ataxie de type I, avec
syndrome extrapyramidal, troubles cognitifs évoluant vers la
démence, et parfois dysautonomie.
10- Ataxie par mutation du gène
du « fibroblast growth factor » 14
:
Elle n’a pas encore de numéro d’ordre attribué (SCA x).
Elle a été
individualisée dans une famille néerlandaise, et est due à une
mutation faux sens dans un gène de facteur de croissance
(remplacement d’une phénylalanine par une sérine dans l’exon 4 du
gène FGF14, codant pour le fibroblast growth factor 14), situé en
13q34.
Cette mutation aurait pour effet de déstabiliser la
molécule, sans que les conséquences de cette perte de stabilité soient
connues.
Sur le plan clinique, les membres de cette famille présentent une
ataxie de type I, avec tremblements précoces des deux mains, de
haute fréquence et faible amplitude, tremblement du chef moins
fréquent, dyskinésies orofaciales discrètes et atteinte cognitive.
11- Atrophie dentatorubro-pallidoluysienne :
L’atrophie dentatorubro-pallidoluysienne (DRPLA) est une forme un
peu particulière d’ataxie héréditaire. Elle est surtout fréquente au
Japon, où elle représente environ 20 % des ataxies cérébelleuses
autosomiques dominantes.
Elle a rarement été décrite dans d’autres
régions du monde.
Ses manifestations cliniques associent une
ataxie cérébelleuse progressive, une épilepsie, des mouvements anormaux (choréoathétosiques et dystoniques), un syndrome
parkinsonien, des troubles psychiatriques et une démence.
La DRPLA est due à la présence d’une amplification de triplets CAG
dans la phase codante du gène de l’atrophine-1, situé en 12p12.
Le nombre de triplets est compris normalement entre 7 et 35, tandis
que les malades sont porteurs de 54 à 83 répétitions.
Il existe un
phénomène d’anticipation, favorisé par la transmission paternelle.
L’atrophine-1 est une protéine exprimée de façon ubiquitaire dans
le système nerveux central, et des inclusions intranucléaires
contenant la protéine mutée sont retrouvées dans les cerveaux des
malades.
C - ATAXIES HÉRÉDITAIRES LIÉES À L’X
:
Il s’agit de maladies génétiques très rares, extrêmement hétérogènes
sur le plan clinique, beaucoup moins bien caractérisées que les
ataxies autosomiques dominantes ou récessives.
Dans tous les cas,
l’ataxie est associée à des signes neurologiques ou extraneurologiques qui peuvent prédominer par rapport aux
troubles de l’équilibre et de la marche.
Paraplégies spastiques héréditaires
:
Il s’agit d’un groupe très hétérogène d’affections génétiques, encore
désignées par le terme « syndrome (ou maladie) de Strümpell-Lorrain ».
Leur transmission est variée : autosomique dominante ou
récessive, ou liée à l’X.
La caractéristique clinique principale de
toutes les paraplégies spastiques familiales est une spasticité très
marquée des membres inférieurs, responsable de troubles de la
marche s’aggravant très progressivement, accompagnée d’une paraparésie modérée, d’un syndrome pyramidal réflexe des quatre
membres et d’un signe de Babinski bilatéral.
On peut également
rencontrer dans toutes les formes de paraplégie spastique des pieds
creux, une atteinte modérée des cordons postérieurs, une perte des
réflexes ostéotendineux en distalité, des troubles sphinctériens.
On distingue ensuite les paraplégies spastiques héréditaires pures et
compliquées.
Les formes pures se limitent au tableau clinique décrit
ci-dessus.
Sur le plan neuropathologique, les paraplégies spastiques
héréditaires pures ont pour caractéristique principale une atteinte
prédominante du faisceau pyramidal croisé et, à un moindre degré,
du faisceau pyramidal direct, ainsi que du faisceau gracile de Goll
au niveau cervical (fibres cordonales postérieures provenant des
membres inférieurs).
Les formes dites compliquées se présentent avec des signes
neurologiques surajoutés : amyotrophie par atteinte des
motoneurones de la corne antérieure de la moelle, neuropathie
périphérique sensitive ou sensitivomotrice, signes extrapyramidaux,
épilepsie, troubles visuels, surdité, atteinte des fonctions
supérieures…
Comme on le verra ci-dessous, il existe une hétérogénéité génétique
à l’intérieur des formes de paraplégies spastiques pures comme des
formes compliquées. Nous distinguerons donc à l’intérieur de
chaque catégorie (pure et compliquées) les différentes formes
génétiques identifiées à ce jour.
Chacune d’entre elles porte le nom
SPG (pour Spastic Paraple Gia) suivi d’un numéro d’ordre (SPG1,
SPG2, …) correspondant à la chronologie de la découverte de la
localisation chromosomique de cette forme génétique.
A - PARAPLÉGIES SPASTIQUES HÉRÉDITAIRES PURES :
Les formes initialement décrites par Strümpell et Lorrain étaient des
paraplégies spastiques autosomiques dominantes pures.
Cela est
probablement dû au fait que les formes autosomiques dominantes
sont les plus fréquentes parmi les paraplégies spastiques
héréditaires.
Nous décrirons uniquement les formes dominantes et
récessives pour lesquelles les mutations causales ont été identifiées.
1- SPG3 (autosomique dominante) :
Elle est due à des mutations du gène de l’atlastine, situé en 14q11.2-
q21 (mutations faux sens remplaçant un acide aminé par un autre
dans une région conservée de la séquence protéique).
La
protéine responsable de la maladie est une guanosine triphosphatase
(GTPase), surtout exprimée dans le système nerveux central.
2- SPG4 (autosomique dominante) :
Elle est due à des mutations du gène de la spastine, situé en 2p22-
p21.
Il s’agit de mutations faux sens, non sens (introduction d’un
codon stop, responsable d’un arrêt prématuré de la traduction), de
mutations de sites d’épissage, ainsi que de courtes délétions ou
insertions.
La spastine mutée se lie de façon constitutive aux
microtubules et pourrait modifier la dynamique des transports
intracellulaires, qui font appel aux microtubules.
Il semble que SPG4 soit la plus fréquente des formes pures de
paraplégie spastique autosomique dominante.
3- SPG7 (autosomique récessive) :
Elle est due à des mutations du gène de la paraplégine, situé en
16q24.3 (insertion ou délétion d’une ou deux bases, réalisant un
décalage de la phase de lecture avec terminaison prématurée de la
traduction.
Trois familles seulement ont, pour l’instant, été
identifiées.
4- SPG10 (autosomique dominante) :
Elle a été décrite dans une seule grande famille, et est due à une
mutation du gène de la kinésine-5A, situé en 12q13.
Il s’agit d’une
mutation faux sens transformant une asparagine conservée dans
toutes les espèces animales.
La mutation de cette asparagine abolit
l’activation d’une adénosine triphosphate-ase (ATPase) par les
microtubules, et influe négativement sur le trafic axonal des
neurones.
SPG10 serait donc due à une perturbation du transport
d’axones, conduisant à une dégénérescence axonale.
5- SPG13 (autosomique dominante) :
Elle a été décrite dans une seule grande famille, et est due à une
mutation du gène de la chaperonine mitochondriale HSP60, situé en
2q33.1.
Il s’agit d’une mutation faux sens, remplaçant une valine par
une isoleucine.
B - PARAPLÉGIES SPASTIQUES HÉRÉDITAIRES
COMPLIQUÉES :
Les différents signes neurologiques associés dans ces paraplégies
spastiques héréditaires compliquées est extrêmement varié, en
rapport avec une grande hétérogénéité génétique de ces affections.
On y trouve moins de formes autosomiques dominantes, plus de
formes autosomiques récessives et toutes les formes liées à l’X
identifiées jusqu’ici. Nous décrirons uniquement les formes pour
lesquelles les mutations causales ont été identifiées.
1- SPG1 (liée à l’X)
:
Les signes associés sont un retard mental, des troubles du langage,
voire une aphasie, une adduction des pouces par hypoplasie du long extenseur du pouce, des troubles de la statique rachidienne (lordose,
scoliose).
SPG1 est aussi appelée MASA syndrome (Mental
retardation, Aphasia, Shuffling gait, Adducted thumbs).
Cette forme résulte de mutations dans le gène d’une molécule
d’adhésion cellulaire, L1CAM, situé en Xq28.
Cette glycoprotéine axonale est impliquée dans la migration et la différenciation
neuronale.
Dans une même famille, cette mutation peut entraîner
un phénotype varié, avec soit un MASA syndrome, soit une
hydrocéphalie par sténose de l’aqueduc de Sylvius, soit une agénésie
du corps calleux (parfois une association plus complexe, telle que
MASA syndrome et sténose de l’aqueduc).
2- SPG2 (liée à l’X) :
Les troubles associés sont un retard mental, une dysarthrie, un
nystagmus, et des troubles sensitifs.
Parfois cependant, ces signes
associés peuvent manquer, réalisant un tableau clinique évocateur
de paraplégie spastique héréditaire pure.
Cette forme résulte de mutations dans le gène de la protéine protéolipide, situé en Xq22, qui est également mutée dans une autre
maladie génétique liée à l’X, le syndrome de Pelizaeus-Merzbacher.
Les deux affections sont donc dites alléliques.
3- SPG20 (autosomique récessive)
:
Les signes associés sont une dysarthrie et une amyotrophie distale
des membres, plus marquée au niveau de la musculature intrinsèque
des mains.
SPG20 a été décrite pour la première fois chez 20 sujets
appartenant à un groupe d’Amishs de l’Ohio (États-Unis).
Elle fut
alors appelée syndrome de Troyer, patronyme de plusieurs des sujets
amishs atteints.
La mutation responsable de SPG20 chez les Amishs a été identifiée :
il s’agit d’une délétion d’une base dans la phase codante du gène de
la spartine, situé en 13q12.3 (conduisant à une troncation de la
protéine par arrêt prématuré de la traduction).
La spartine pourrait
être impliquée dans les phénomènes de transport intracellulaire des
endosomes.
Par ailleurs, elle présente des similarités avec la spastine (impliquée dans les interactions avec les microtubules et
mutée dans SPG4) dans sa portion N-terminale.
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