Acromégalie :

Une cinquantaine de cas d’acromégalie secondaire à une sécrétion hormonale ectopique ont été décrits.

Une seule observation bien documentée rapporte une sécrétion ectopique d’hormone de croissance.

Dans les autres cas, il s’agissait d’une production extrahypothalamique de growth hormone releasing hormone (GHRH).

Rappelons que cette hormone a été initialement purifiée à partir d’une tumeur pancréatique.

A - SÉCRÉTION ECTOPIQUE DE GH :

L’observation rapportée par Melmed concerne un adénocarcinome langerhansien responsable d’une acromégalie pour lequel la sécrétion ectopique de GH a été parfaitement démontrée : taux élevés de GH et d’IGFI se normalisant après l’exérèse de la tumeur, gradient artérioveineux de GH, taux plasmatiques normaux de GHRH, identification de GH en immunohistochimie et détection de l’ARN messager en northern blot dans le tissu tumoral.

B - SÉCRÉTION ECTOPIQUE DE GHRH :

Les tumeurs sécrétant de la GHRH sont un peu moins exceptionnelles mais restent une cause très rare d’acromégalie (< 1 % des cas).

La présentation clinique, hormis l’absence de syndrome tumoral hypophysaire, est identique à celle d’un adénome somatotrope.

La durée d’évolution avant le diagnostic, est de près de 8 ans, comme dans les tumeurs hypophysaires.

La dysmorphie, le diabète, les signes cardiaques, les troubles des règles sont fréquents.

La tumeur causale est symptomatique dans la moitié des cas.

D’autres sécrétions hormonales peuvent être associées à l’hypersécrétion de GHRH : syndrome de Zollinger-Ellison, syndrome de Cushing, hyperparathyroïdie...

Les taux de GH sont élevés, non freinables par l’hyperglycémie provoquée par voie orale, presque toujours stimulables par le TRH (alors que cette réponse paradoxale n’est présente que dans 40 % des cas d’adénomes somatotropes), parfois stimulables par le GHRH.

L’élévation de la GHRH dans le plasma est constante et permet d’affirmer le diagnostic lorsqu’elle est supérieure à 300 pg/mL.

Les trois isoformes de la GHRH peuvent être sécrétées par ces tumeurs.

La plus fréquemment retrouvée est la GHRH (1- 40) (alors que l’isoforme hypothalamique est la GHRH 1-44).

À noter que, si l’acromégalie clinique est rare, un grand nombre de tumeurs carcinoïdes (environ 25 %) expriment le gène de la GHRH.

Une explication de cette discordance pourrait être la sécrétion de formes bio-inactives comme la GHRH 3-40.

Les tumeurs les plus fréquemment en cause sont les tumeurs carcinoïdes bronchiques et digestives (70 % des cas), les tumeurs langerhansiennes du pancréas, les anaplasiques à petites cellules du poumon, des phéochromocytomes.

La plupart sont aisément localisées par une imagerie thoracique ou abdominale.

Le traitement de choix est comme toujours l’exérèse chirurgicale de la tumeur.

Chez les patients dont l’exérèse ne peut être réalisée, l’octréotide (agoniste de la somatostatine) permet dans la moitié des cas environ, un bon contrôle de la sécrétion de GH.

Les autres patients ont au moins une réponse partielle.

Les taux de GHRH sont souvent moins freinés que ceux de la GH, indiquant que l’effet de la somatostatine s’exerce principalement au niveau hypophysaire.

Hypoglycémie des tumeurs extrapancréatiques :

Il s’agit d’une manifestation paranéoplasique relativement rare. Jusqu’à présent, 200 à 300 cas ont été rapportés.

A - SIGNES CLINIQUES :

L’hypoglycémie induite par des tumeurs extrapancréatiques a les caractéristiques habituelles d’une hypoglycémie organique.

Elle survient à jeun et s’accompagne de signes neuroglycopéniques : obnubilation, confusion, troubles de la conscience, troubles du comportement, crises comitiales, signes de localisation...

La symptomatologie régresse après resucrage.

Il s’agit habituellement de tumeurs mésenchymateuses de grande taille, à croissance lente : fibrosarcomes, rhabdomyosarcomes, léiomyosarcomes, mésothéliomes, hémangiopéricytomes... plus rarement de carcinomes hépatocellulaires ou corticosurrénalomes..., exceptionnellement de tumeurs carcinoïdes ou de lymphomes....

Leur localisation est rétropéritonéale (40 % des cas), intraabdominale (30 %) ou intrathoracique (environ 30 % des cas).

B - PHYSIOPATHOLOGIE :

Sont exclues de ce cadre les hypoglycémies secondaires à une insuffisance hépatocellulaire ou une insuffisance surrénale par envahissement métastatique.

Le mécanisme des hypoglycémies paranéoplasiques reste incomplètement élucidé.

Dans un petit nombre de tumeurs, une authentique production d’insuline a pu être mise en évidence.

Pour le cas le plus complètement étudié, une tumeur neuroendocrine du col utérin, l’insulinémie était très élevée (200 fois la limite supérieure de la normale) malgré l’hypoglycémie profonde, avec un profil de maturation de la pro-insuline superposable à celui des cellules bêta pancréatiques.

Quelques cas d’hypoglycémie par autoanticorps dirigés contre l’insuline ou son récepteur ont été décrits dans des hémopathies.

Enfin, un troisième mécanisme semble de loin plus fréquent, et fait intervenir la sécrétion par la tumeur d’IGFII.

L’IGFII (7 kDa) est un facteur de croissance possédant environ 50 % d’homologie avec l’insuline.

Il a un rôle très important pendant la vie embryonnaire mais continue à être produit chez l’adulte.

Ses effets sur la croissance passent par sa liaison au récepteur IGF de type I.

Il peut également se lier au récepteur de l’insuline.

L’IGFII est synthétisé à partir d’un précurseur, le pro-IGFII comportant, outre les 67 acides aminés (AA) de l’IGFII, une extension C terminale de 89 AA, le domaine E.

L’IGFII (comme l’IGFI), circule dans le plasma lié à des protéines porteuses, les IGFBP (insulin like growth factor binding proteins).

Environ 80 % des molécules d’IGFII (et d’’IGFI) circulent liées à une protéine appelée IGFBP3 et à une protéine de 88 kDa, la sous-unité labile en milieu acide ou ALS (acid labile subunit).

L’ensemble constitue le « grand complexe » de 150 kDa.

Une faible fraction est liée à l’IGFBP2 ou à d’autres protéines, formant le « petit complexe » de 50 kDa.

Comme l’ALS et l’IGFBP3 sont contrôlées positivement par la GH, la liaison des IGF au « petit complexe » peut devenir prédominante en cas d’insuffisance somatotrope.

Le grand complexe est retenu dans la circulation, et la demi-vie de l’IGFII liée à l’IGFBP3 est de 12 à 15 heures.

Le petit complexe, en revanche, peut traverser la paroi des capillaires et atteindre les récepteurs tissulaires, où l’IGFII est relarguée.

La demi-vie de l’IGFII au sein du petit complexe est de 30 minutes. Le gène de l’IGFII est surexprimé dans les tumeurs mésenchymateuses responsables d’hypoglycémies.

Les cellules tumorales produisent pour une large part de l’IGFII sous une forme de haut poids moléculaire appelée « big-IGFII ».

Cette molécule, résultant d’une maturation incomplète du précurseur, possède une extension carboxyterminale correspondant à une partie du domaine E de la pro IGFII et une glycosylation particulière.

Cette molécule d’IGFII anormale est presque toujours retrouvée dans le sérum des patients atteints d’hypoglycémie paranéoplasique.

Les concentrations circulantes d’IGFII total sont toutefois inconstamment élevées.

Typiquement, l’IGFI, la GH et l’insuline sont basses.

Comment le « big-IGFII » peut-il être responsable d’hypoglycémies même lorsque que l’IGFII total est normal ?

D’après Zapf, les hypoglycémies pourraient apparaître dès lors que le « big-IGFII » freine la sécrétion de GH, d’insuline et de l’IGFII normale (7 kDa).

L’IGFBP3 et l’ALS, composants du « grand complexe » et dont la synthèse dépend de la GH, sont alors abaissées.

L’IGFII et le « big- IGFII » se retrouvent fixés aux autres protéines de liaison sous forme de « petit complexe ». Sous cette forme, l’IGFII est plus facilement disponible au niveau des tissus.

Sa bioactivité est donc augmentée.

La plus forte activité IGFII, mimant l’effet de l’insuline par l’activation du récepteur IGF de type I et/ou du récepteur de l’insuline, freinant la sécrétion de GH et de glucagon, expliquerait l’augmentation de l’utilisation périphérique du glucose, la diminution de sa production hépatique et les hypoglycémies.

TRAITEMENT :

Le traitement de choix est l’exérèse de la tumeur si elle est possible, ou selon les cas, des chimiothérapies.

En l’absence d’efficacité d’un traitement étiologique, d’autres approches, plus symptomatiques, ont été proposées : traitement par l’hormone de croissance, par les glucocorticoïdes, par la somatostatine..., avec une efficacité transitoire.

Ostéomalacie paranéoplasique :

Environ 120 cas ont été rapportés, depuis la première description par Prader en 1959.

Cliniquement, il s’agit d’une ostéomalacie survenant chez un adulte d’âge moyen, révélée par des douleurs osseuses, une faiblesse musculaire à prédominance proximale, évoluant depuis plusieurs années avant le diagnostic.

Biologiquement, on note une hypophosphatémie avec hyperphosphaturie, une élévation des phosphatases alcalines.

La calcémie et la PTH sont normales. La 1-25 OH D est typiquement basse tandis que la 25 OH vitamine D est normale.

Une ostéomalacie peut être constatée sur la biopsie osseuse.

Le syndrome disparaît après ablation de la tumeur.

Les tumeurs responsables sont dans la majorité des cas bénignes : 30 à 50 % sont des tumeurs d’origine vasculaire, hémangiopéricytome en particulier.

On retrouve aussi d’autres tumeurs mésenchymateuses (schwannome, fibrome, dermatofibrome, ostéosarcome...).

Des cancers de la prostate ont pu être rapportés de façon plus rare.

La connaissance de la physiopathologie de ce syndrome a récemment progressé.

On savait que ce syndrome résultait de la sécrétion par la tumeur d’une (de) substance(s) circulante(s) inhibant la réabsorption tubulaire des phosphates et empêchant la 1 hydroxylation de la vitamine D.

Le fibroblast growth factor 23 (FGF 23), isolé à partir d’une tumeur responsable de ce syndrome est maintenant connu comme le (ou un des) facteur(s) en cause.

Le FGF23 est fortement exprimé dans les tumeurs responsables de ce syndrome.

La perfusion de ce peptide reproduit toute la symptomatologie chez la souris.

Le FGF 23 inhibe le transporteur Na/Pi des cellules tubulaires proximales en se fixant sur un récepteur FGF de type 3 activant la voie des mitogen activated protein (MAP) kinases.

Il est ensuite inactivé par une protéase appelée PHEX.

Notons que des mutations du site de protéolyse de FGF 23, rendant ce facteur insensible à la dégradation donc plus actif, ainsi que des mutations inactivatrices de l’enzyme PHEX, sont à l’origine de formes héréditaires d’ostéomalacie avec hypophosphatémie.

De façon directe ou indirecte, FGF 23 est donc à l’origine de trois formes différentes d’ostéomalacie avec perte rénale de phosphates.

Le traitement de l’ostéomalacie paranéoplasique repose sur l’exérèse de la tumeur dont l’ablation permet de faire disparaître la symptomatologie clinique et biologique.

Lorsque le traitement radical se révèle impossible, la correction des deux principales anomalies biochimiques, l’hypophosphatémie et la carence en 1-25 OH D3, améliore la symptomatologie.

L’octréotide peut être un traitement efficace de ce syndrome, au moins de façon transitoire.

Sécrétion ectopique de gonadotrophines :

Les gonadotrophines sont des glycoprotéines constituées de deux sous-unités.

La sous-unité alpha est commune à FSH, LH, hCG et TSH.

La sous-unité bêta est spécifique de chaque hormone.

L’hCG ou gonadotrophine chorionique est produite de façon eutopique par les tumeurs germinales et trophoblastiques.

Une sécrétion d’hCG a été également rapportée de façon non exceptionnelle dans des tumeurs non trophoblastiques (jusqu’à 18 % des tumeurs dans certaines études).

Le plus souvent, elle reste asymptomatique.

La détection d’hCG ou de ses sous-unités dans le plasma peut servir de marqueur tumoral.

Lorsqu’elle est symptomatique, cette sécrétion peut être responsable de deux types de signes cliniques : chez le jeune garçon, elle réalise un tableau de puberté précoce isosexuelle.

Chez l’homme adulte, elle peut entraîner une gynécomastie par le biais d’une hyperestrogénie.

Le site de production de l’estradiol, testiculaire ou tumoral par le biais d’une activité aromatase locale, est discuté.

En dehors de l’hCG, peuvent également être sécrétées des sousunités libres : sous-unité alpha libre ou sous-unité bêta de l’hCG.

Dans un seul cas, une sécrétion de FSH par une tumeur bronchique a été démontrée, avec mise en évidence d’un gradient artérioveineux.

L’hCG et les sous-unités produites par des cellules non trophoblastiques peuvent avoir une glycosylation différente de celle de l’hCG placentaire.

De nombreux types tumoraux peuvent être en cause. Le plus souvent, il s’agit de cancers bronchiques, de tumeurs malignes du pancréas endocrine, d’adénocarcinomes mammaires ; plus rarement d’hépatomes, de cancers gastriques ou colorectaux, de cancers du rein, de mélanomes....

Le mécanisme de cette sécrétion n’est pas élucidé.

Il n’a pas été mis en évidence de remaniement chromosomique des gènes de l’hCG dans un cas où cette anomalie a été recherchée.

Autres hormones :

A - PROLACTINE ET HORMONE LACTOGÈNE PLACENTAIRE :

Une production ectopique de prolactine n’a été que très rarement évoquée.

Elle a été bien établie dans un cas de gonadoblastome.

Il n’y avait pas habituellement de manifestation clinique.

La prolactine a été par ailleurs détectée par polymérisation en chaîne après transcription inverse (RT PCR) ou immunohistochimie dans des tumeurs mammaires prostatiques ou coliques.

Les conséquences de cette expression sont encore discutées.

L’hormone lactogène placentaire est sécrétée assez fréquemment par des tumeurs non trophoblastiques.

Certaines séries la retrouvent dans le plasma de 9 % des patients porteurs de tumeurs malignes, le plus souvent des cancers du poumon, mais aussi de la thyroïde, du sein, de l’ovaire, de l’utérus, de l’estomac...

Une immunoréactivité hPL (human placental lactogen) a été retrouvée dans 80 % d’extraits tumoraux divers.

Bien que l’hPL ait une importante activité lactotrope et une faible activité somatotrope, aucun signe clinique n’a jamais été rapporté chez ces patients, sauf sécrétion associée d’hCG.

B - CALCITONINE ET CGRP (CALCITONIN GENE-RELATED PEPTIDE) :

La calcitonine physiologiquement sécrétée par les cellules C de la thyroïde est aussi produite normalement dans les cellules neuroendocrines de l’épithélium bronchique.

Il s’agit d’une hormone de 32 AA, synthétisée à partir d’un précurseur, la procalcitonine.

Elle se lie à un récepteur à sept domaines transmembranaires présent dans de nombreux tissus dont le rein, le cerveau et l’os.

Son rôle dans l’espèce humaine est inconnu.

La calcitonine est sécrétée par un grand nombre de tumeurs neuroendocrines, en particulier insulinomes, VIPomes, carcinoïdes, cancers du sein.

Elle est retrouvée dans 20 à 60 % des cancers anaplasiques du poumon.

Ces tumeurs sécrètent souvent une calcitonine de haut poids moléculaire correspondant à la procalcitonine ou à un intermédiaire de maturation et sont moins sensibles à la stimulation que les cancers médullaires de la thyroïde (CMT).

Il existe toutefois un recoupement des réponses à la pentagastrine dans ces deux types de tumeurs et le diagnostic différentiel avec un CMT peut être difficile.

La concentration de calcitonine dans le sérum des patients est moins élevée que dans les CMT et aucun signe clinique n’a été rapporté dans les sécrétions de calcitonine paranéoplasiques.

Le CGRP qui résulte de l’épissage alternatif du même messager, est produit physiologiquement dans le cerveau où il pourrait avoir un rôle de neurotransmetteur.

Il est aussi normalement présent dans les cellules épithéliales bronchiques et a été détecté dans des extraits tumoraux et le sérum de patients. Cette sécrétion est asymptomatique.

C - HORMONES DIGESTIVES :

La production de peptides d’origine digestive tels le vasoactive intestinal peptide (VIP), le glucagon, la somatostatine, le polypeptide pancréatique, le gastrin releasing peptide (GRP), la gastrine, la cholécystokinine, la substance P, a été décrite dans des tumeurs carcinoïdes des bronches ou de l’intestin, mais aussi dans d’autres tumeurs d’origine variée, et ce en l’absence d’expression clinique.

Les sécrétions s’accompagnant de manifestations cliniques sont beaucoup plus rares.

Le syndrome de Zollinger-Ellison peut être secondaire à une sécrétion ectopique de gastrine, par adénocarcinome pancréatique ou tumeurs de l’ovaire.

Le syndrome de Werner-Morisson (diarrhée, hypokaliémie, achlorhydrie) par sécrétion ectopique de VIP a aussi été décrit. Les tumeurs en cause sont des tumeurs neuroendocrines extrapancréatiques, dont des ganglioneuromes, neuroblastomes, phéochromocytome, cancer médullaire de la thyroïde ou du poumon...

Le mécanisme de l’hypersécrétion de VIP n’est pas connu, toutefois, là encore, ce peptide étant physiologiquement présent dans le système nerveux central et périphérique, sa sécrétion par des tumeurs neuroendocrines ne peut pas vraiment être considérée comme ectopique.

La somatostatine est fréquemment retrouvée dans des extraits tumoraux et des lignées de cancer anaplasique à petites cellules, mais la présence de concentrations élevées de somatostatine dans le plasma est inhabituelle chez les patients atteints de cancer du poumon.

Une hypersécrétion de glucagon a aussi été rapportée de façon exceptionnelle dans des tumeurs neuroendocrines du rein et du poumon, tandis que le polypeptide pancréatique est détectable de façon très rare dans le sérum de patients atteints de tumeurs carcinoïdes.

Le GRP est présent dans des cancers du poumon et des lignées de cancer anaplasique en culture.

En revanche, il est très rarement détectable dans le plasma de ces patients.

Rappelons que ce peptide est exprimé dans les cellules neuroendocrines de la muqueuse bronchique, particulièrement aux points de division des bronches et pourrait avoir un rôle au cours du développement de l’arbre bronchique durant l’embryogenèse.

Ce peptide est mitogène pour les cellules neuroendocrines bronchiques et pourrait avoir, dans les tumeurs, un rôle auto/paracrine de facteur de croissance.

D - ÉRYTHROPOÏÉTINE :

Une polyglobulie est observée dans 1 à 4% des cancers du rein, 5 à 10 % des hépatocarcinomes et 10 à 20 % des hémangioblastomes cérébelleux.

Elle s’observe aussi de façon très rare dans des corticosurrénalomes, des fibromyomes, des tumeurs ovariennes...

Les tumeurs les plus fréquemment en cause sont celles provenant d’un tissu à l’origine capable de sécréter de l’érythropoïétine (foie embryonnaire et rein adulte).

Les taux d’érythropoïétine circulants sont en réalité très variables et ne sont pas corrélés avec l’importance de la polyglobulie.

Des taux d’érythropoïétine élevés sont parfois retrouvés alors que la numération formule sanguine est normale (il pourrait alors s’agir d’une hormone biologiquement inactive).

À l’inverse, une polyglobulie peut s’observer alors que l’érythropoïétine est normale.

E - RÉNINE :

La rénine est non seulement une enzyme qui clive l’angiotensinogène en angiotensine 1, mais aussi une hormone.

Rénine et prorénine peuvent en effet se lier à un récepteur exprimé dans le coeur, le cerveau et le placenta.

Cette fixation s’accompagne de deux événements majeurs : d’une part, augmentation de l’activité catalytique de la rénine et apparition d’une activité catalytique de la prorénine fixée, d’autre part activation de la voie des MAP-kinases dont on connaît l’importance dans les processus de différenciation et de prolifération cellulaire.

Le rein est considéré comme l’unique lieu de synthèse et de sécrétion de la rénine active.

La rénine présente dans les autres tissus (système nerveux central, hypophyse, surrénale...) proviendrait d’une capture plasmatique.

La production ectopique de rénine est une cause exceptionnelle d’hypertension artérielle avec hypokaliémie.

Elle a été rapportée dans des tumeurs du poumon, des adénocarcinomes pancréatiques, des tumeurs de l’ovaire.

L’activité rénine plasmatique est habituellement très élevée.

La rénine est alors pour partie sous forme de prorénine, forme biologiquement inactive.

Conclusion :

Les sécrétions hormonales ectopiques sont parmi les plus fréquents mais aussi les plus étudiés des syndromes paranéoplasiques.

Le nombre croissant de peptides décrits dans ces circonstances ne permet pas d’être complètement exhaustif. Leur gravité propre est très variable.

Si elles ajoutent parfois à la gravité de la maladie maligne une symptomatologie endocrinienne menaçante par elle-même, dans d’autres circonstances elles sont asymptomatiques et constituent un marqueur précieux pour le suivi thérapeutique.

C’est dans ces situations particulières qu’ont été découverts et/ou isolés certains peptides biologiquement actifs.

Elles constituent une occasion irremplaçable d’étudier les mécanismes moléculaires assurant l’expression tissu spécifique des hormones et la différenciation endocrine.

En effet, parce que ces tumeurs ne possèdent pas toutes les caractéristiques des cellules endocrines différenciées, comme en témoigne la synthèse de peptides à activité biologique réduite, elles permettent d’analyser l’émergence plus ou moins complète d’un phénotype neuroendocrine précis.

Enfin, l’expression ectopique de récepteurs hormonaux, qui n’a pu être abordée ici, ouvre également des perspectives cliniques et physiopathologiques qui restent encore largement à explorer.

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