Introduction :

L’atteinte du système nerveux périphérique peut se manifester avec une fréquence variable, aux différents stades de l’immunodéficience progressive qui caractérise l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

Dans cet article, nous passons en revue les différents aspects de ces neuropathies, en nous référant aux données de la littérature et à notre expérience dans ce domaine, pour illustrer la diversité et la complexité de ces atteintes.

Ces dernières peuvent en effet être en rapport avec l’infection par le VIH, avec la réaction immunitaire qui lui succède, puis avec l’immunodépression et les infections opportunistes, dont l’infection par le cytomégalovirus, susceptible lui aussi d’entraîner des lésions nerveuses périphériques sur ce terrain.

Fréquence de l’atteinte du système nerveux périphérique au cours de l’infection par le VIH :

Une atteinte infraclinique, détectée sur la présence d’anomalies mineures à l’examen électromyographique systématique, était mise en évidence sur quatre des 23 sujets séropositifs asymptomatiques dans une étude, tandis que dans une autre portant sur 41 séropositifs, 89 % des patients avaient des anomalies électrophysiologiques, 58 % de ces patients étant asymptomatiques.

Dans une étude prospective de 40 patients atteints du syndrome de l’immunodéficience acquise (sida), selon les critères du Center for Disease Control d’Atlanta, So et al ont noté l’existence d’une neuropathie distale chez 35 % d’entre eux.

Le diagnostic de neuropathie était basé sur la présence de paresthésies distales, avec hypoesthésie et diminution ou abolition des réflexes achilléens.

La présence de signes patents de neuropathie périphérique s’accompagnait d’un abaissement important du potentiel d’action du nerf saphène externe, par rapport aux contrôles sans neuropathie.

En revanche, les vitesses de conduction ne différaient pas de façon significative entre les deux groupes, ce qui montre bien l’importance de l’atteinte axonale, en rapport avec la diminution du potentiel d’action du nerf, dans la survenue des neuropathies symptomatiques.

Dans cette étude, aucun des sujets suivis pendant une durée allant jusqu’à 6 mois n’a vu sa neuropathie progresser de façon significative.

L’enseignement à tirer de ces études prospectives est que les anomalies électrophysiologiques infracliniques sont fréquentes, mais qu’il n’est pas nécessaire de les rechercher systématiquement.

Les neuropathies périphériques surviennent le plus souvent à un stade avancé de l’immunodépression.

Ainsi, sur une cohorte de 222 patients, la fréquence des anomalies électrophysiologiques augmentait à mesure que le taux sanguin de cellules CD4 baissait.

Dans cette même étude, toutes les neuropathies symptomatiques sont survenues quand le taux de lymphocytes CD4 circulants était inférieur à 400/mL ; la fréquence des neuropathies atteignait alors 19 %.

Dans notre expérience également, les neuropathies symptomatiques surviennent habituellement chez des patients ayant un taux de lymphocytes CD4 déjà bien abaissé. Dans 10 % de nos observations cependant, les patients avaient un taux de lymphocytes CD4 supérieur à 400/mL.

Dans une série personnelle portant sur 40 patients atteints de neuropathie symptomatique, examinés en milieu neurologique, la neuropathie a été observée dans 57 % des cas à la phase de sida, dans 31 % des cas au stade de AIDS-related complex (ARC) ; dans 10 % des cas chez des sujets séropositifs asymptomatiques jusquelà, et dans 2 % des cas au moment de la séroconversion.

Il est important de noter que la neuropathie a révélé l’infection par le VIH chez sept malades sur 40, soit dans 17,5 % des cas, ce qui souligne la nécessité d’envisager cette éventualité dans l’enquête étiologique de toute neuropathie acquise.

Aspects cliniques :

Les neuropathies observées chez les malades infectés par le VIH sont très polymorphes et représentent une entité nouvelle dans le domaine des neuropathies périphériques, de sorte que bien souvent, les dénominations traditionnelles deviennent approximatives et sources de confusion.

Au cours de l’infection par le VIH, on peut observer des neuropathies focales ou multifocales, radiculaires, tronculaires ou plexiques, éventuellement associées entre elles ; des atteintes symétriques distales des membres inférieurs d’allure polynévritique ; des atteintes simultanées ou rapidement progressives des quatre extrémités, souvent asymétriques, évoquant une polyradiculopathie inflammatoire ; un syndrome de Guillain-Barré typique ; des paralysies isolées ou multiples, aiguës ou subaiguës des nerfs crâniens ; une paralysie faciale ressemblant à une paralysie a frigore ; une paralysie faciale s’associant secondairement à d’autres atteintes périphériques inflammatoires ; une dysautonomie isolée ou associée à d’autres manifestations périphériques.

Cette variété est liée à la multiplicité des facteurs intervenant dans ces neuropathies avec, au premier rang, les lésions inflammatoires endoneurales, directement ou indirectement en rapport avec la présence du VIH.

Ces atteintes périphériques s’associent souvent à des lésions plus ou moins marquées du système nerveux central et éventuellement à une atteinte musculaire, elle aussi souvent polymorphe.

A - NEUROPATHIES MULTIFOCALES SUBAIGUËS :

Il est difficile de schématiser une forme typique de neuropathie dans l’infection par le VIH, mais les neuropathies multifocales rapidement progressives sont une des manifestations les plus communes.

Dans ces cas, l’installation de la neuropathie est marquée par des paresthésies distales se traduisant par des engourdissements, des douleurs à type de brûlures, de crampes ou de picotements, débutant le plus souvent à la partie distale des membres inférieurs, de façon généralement asymétrique.

Elles peuvent se poursuivre par une atteinte des membres supérieurs, en quelques semaines, ou rester localisées aux membres inférieurs.

Un déficit moteur, localisé, d’intensité variable, peut survenir et s’accompagner d’une hypoesthésie distale intéressant tous les modes de sensibilité.

Cette atteinte sensitive peut cependant prédominer sur les sensibilités tactiles et sensitives profondes, ou au contraire sur les sensibilités thermiques et douloureuses, et évoquer alors une atteinte prédominante des petites fibres myélinisées et des fibres amyéliniques.

Une perte de sensibilité affectant la partie distale des membres, avec hypoesthésie des membres supérieurs et inférieurs et de la partie antéromédiane du tronc, peut traduire l’accumulation de lésions endoneurales et la dégénérescence des fibres les plus longues, comme celles qu’on observe dans les neuropathies amyloïdes par exemple.

Dans certains cas, l’atteinte motrice est plus importante, induisant même un steppage, voire une paraplégie.

Les réflexes achilléens, abolis dans la majorité des cas, peuvent être conservés, ou même exagérés, tout comme les réflexes rotuliens, malgré l’existence de la neuropathie.

Cette vivacité en apparence paradoxale des réflexes au cours d’une atteinte nerveuse périphérique témoigne en fait d’une atteinte pyramidale concomitante, par diffusion de l’atteinte inflammatoire au système nerveux central.

Cette atteinte pyramidale peut se limiter à la présence d’un signe de Babinski.

De petits troubles sphinctériens, avec mictions impérieuses, sont fréquents.

Des signes d’atteinte encéphalique peuvent accompagner la neuropathie.

Une des importantes caractéristiques de la neuropathie périphérique est donc de s’associer souvent à de discrets signes centraux.

Devant une atteinte périphérique focale, il est parfois très difficile de préciser le siège, radiculaire ou tronculaire, des lésions.

Il se trouve en fait que souvent existe une réaction inflammatoire, lymphocytaire, dans le liquide céphalorachidien (LCR), témoignant de l’atteinte des racines médullaires et des méninges. Les lésions sont en effet souvent multifocales et disséminées.

Ces neuropathies focales touchent plus volontiers les membres inférieurs que les membres supérieurs, mais tous les territoires peuvent être intéressés : nerfs crural, sciatique poplité externe, radial, cubital, circonflexe… et s’associer éventuellement à des atteintes des nerfs crâniens, avec ou sans réaction cellulaire dans le LCR.

B - FORMES PSEUDOPOLYNÉVRITIQUES :

Décrites en 1983 par Snider et al, elles ont été confirmées par les études successives qui s’accordent pour reconnaître leur survenue habituellement tardive, au stade de sida.

Dans l’ensemble, ces formes tardives sont volontiers bilatérales et symétriques, douloureuses, insomniantes, souvent localisées aux extrémités des membres inférieurs et accompagnées d’une hyperesthésie de contact très pénible.

Le déficit moteur est discret ou absent.

On note parfois une érythrose de déclivité et un refroidissement des pieds qui peut être à l’origine de ralentissement artificiel de la vitesse de conduction nerveuse si l’on n’a pas pris soin de réchauffer les membres avant l’enregistrement.

Atrophie cutanée et dépilation s’observent dans le territoire de la neuropathie.

Les formes tardives réalisent plus souvent des neuropathies symétriques distales, tandis que les polyradiculonévrites inflammatoires subaiguës ou chroniques surviennent généralement plus tôt dans l’évolution.

En fait, des exceptions existent et une atteinte pseudopolynévritique peut fort bien révéler l’affection.

Parmi ces formes symétriques, seules celles qui surviennent au stade de séropositivité asymptomatique ou éventuellement d’ARC ont une évolution relativement favorable.

Dans la majorité des autres cas, l’évolution se fait vers une aggravation progressive, avec des douleurs souvent intolérables, justifiant le recours à des traitements antalgiques puissants.

C - MÉNINGORADICULONÉVRITE ET SYNDROME DE GUILLAIN-BARRÉ :

Le syndrome de Guillain-Barré, rappelons-le, est caractérisé par le développement, habituellement quelques jours après un épisode évocateur d’une infection virale, d’un déficit moteur d’intensité variable, pouvant aller jusqu’à la quadriplégie flasque.

L’atteinte des nerfs crâniens, en particulier la diplégie faciale, est fréquente, ainsi que des troubles de la déglutition par atteinte des racines des nerfs mixtes.

Les troubles sensitifs sont au second plan, réduits le plus souvent à une hypoesthésie en « gants » et en « chaussettes », prédominant sur le tact, et à une atteinte proprioceptive témoignant de lésions des grosses fibres myéliniques. Les réflexes sont précocement abolis.

Il existe de nombreuses variantes du syndrome de Guillain-Barré.

L’hyperprotéinorachie précoce, ou retardée de quelques jours par rapport aux manifestations inaugurales, sans réaction cellulaire dans le LCR, est une importante caractéristique du syndrome.

C’est la classique dissociation albuminocytologique ou plutôt « protéinocytologique » précoce, clé du diagnostic.

Une mise au point récente sur les critères diagnostiques du syndrome de Guillain-Barré précise que le nombre de cellules mononucléées par millilitre de LCR doit être inférieur à 10, exceptionnellement aller jusqu’à 50, mais qu’au-delà, le diagnostic devient douteux.

Dans l’étude française multicentrique sur l’effet des échanges plasmatiques dans ce syndrome, une élévation des cellules supérieure à 10/mL constitue d’ailleurs un critère d’exclusion.

Le syndrome de Guillain-Barré, qui est considéré comme une réaction immunitaire secondaire le plus souvent à une atteinte virale, identifiée ou non, a une évolution habituellement favorable en quelques semaines.

Les échanges plasmatiques précoces semblent en raccourcir quelque peu l’évolution, et peut-être diminuer la gravité des séquelles éventuelles. Sous cette forme classique, le syndrome de Guillain-Barré est exceptionnel dans l’infection par le VIH.

Nous ne l’avons rencontré qu’une fois sous cette forme pure chez un patient ayant un ARC, et une fois lors de la séroconversion chez un autre patient, chez lequel, atypie notable, existait une réaction cellulaire dans le LCR (de 100 à 250 lymphocytes/mL de LCR), associée par ailleurs à un syndrome mononucléosique.

Cette atteinte était accompagnée d’un syndrome confusionnel transitoire qui, comme la polyradiculonévrite, avait évolué favorablement dans un premier temps.

Une biopsie nerveuse, pratiquée quelques mois plus tard à cause de la recrudescence de douleurs des membres inférieurs, nous a montré une raréfaction axonale, la persistance d’un infiltrat inflammatoire discret, mais pas de lésion évolutive des fibres nerveuses.

Cette évolution favorable de la neuropathie s’est en revanche compliquée de l’apparition d’une encéphalopathie progressive.

En fait, la présence habituelle d’une réaction cellulaire dans le LCR au cours des neuropathies ressemblant à des syndromes de Guillain-Barré rencontrées dans l’infection par le VIH doit plutôt évoquer une méningoradiculonévrite.

D’autres cas de méningoradiculonévrite aiguë proches du syndrome de Guillain-Barré ont été rapportés lors de séroconversion VIH, en association avec un tableau de virose aiguë avec fièvre, diarrhée, exanthème, polyadénopathie avec syndrome mononucléosique.

La séroconversion était observée dans un délai de 20 à 50 jours .

Ces tableaux de méningoradiculonévrites ont été également signalés par Cornblath et al, dont trois patients présentaient un tableau de polyradiculonévrite aiguë, les autres une forme subaiguë avec réaction cellulaire dans le LCR.

Enfin, dans de rares cas de méningoradiculonévrite, une certaine corticodépendance se manifeste.

Comme dans le syndrome de Guillain-Barré classique, la prédominance motrice des déficits peut être très marquée, au point d’en imposer pour une atteinte des motoneurones de la corne antérieure de la moelle.

Une paralysie faciale périphérique peut révéler l’infection par le VIH.

Ces atteintes faciales s’accompagnent généralement d’anomalies du LCR.

Une diplégie faciale comparable à celles observées dans les polyradiculonévrites a été rencontrée.

La plupart de ces paralysies faciales sont observées en début d’évolution et ont une évolution favorable, comme la plupart des méningoradiculonévrites, dont elles se rapprochent. Des récidives sont possibles.

D - DYSAUTONOMIE AU COURS DE L’INFECTION PAR LE VIH :

On sait qu’une dysautonomie peut survenir au cours des formes sévères de polyradiculonévrites du type Guillain-Barré et, dans ce contexte, être à l’origine de certaines évolutions fatales.

Ce dysfonctionnement végétatif se traduit par des variations tensionnelles avec hypotension orthostatique, éventuellement responsable de syncopes au lever, ou encore de poussées hypertensives.

On observe également des troubles sphinctériens, des troubles du transit intestinal, des troubles de la motilité pupillaire, du rythme cardiaque, des anomalies de la sudation et des variations thermiques.

De la même manière, au cours de l’infection VIH, une dysautonomie peut s’intégrer dans le contexte d’une neuropathie inflammatoire.

Ainsi dans une observation, le patient avait développé une neuropathie multifocale récidivante, avec des troubles végétatifs lors de chaque épisode.

La biopsie a montré une neuropathie mixte, inflammatoire, avec une certaine prolifération schwannienne en « bulbes d’oignons ».

Dans certains cas en revanche, la dysautonomie semble isolée, sans autre signe apparent de neuropathie périphérique.

Dans une de nos observations, la dysautonomie majeure a eu une évolution spontanément favorable en quelques semaines.

E - ÉTUDES ÉLECTROPHYSIOLOGIQUES :

Les résultats des études électrophysiologiques pratiquées chez les patients présentant une neuropathie symptomatique reflètent l’hétérogénéité des lésions nerveuses rencontrées au cours de l’infection par le VIH.

Lorsque prédomine la perte axonale, on trouve un abaissement de l’amplitude du potentiel d’action musculaire et du potentiel d’action sensitif, mais les vitesses de conduction sont normales ou peu abaissées.

Dans les atteintes distales symétriques, les anomalies prédominent à la partie distale des membres inférieurs où peuvent être détectés des potentiels de fibrillation, qui signent la dénervation.

Souvent, l’élargissement et l’augmentation d’amplitude des potentiels d’unité motrice viennent témoigner d’une réinnervation à partir des unités motrices voisines intactes.

Dans les formes démyélinisantes, des ralentissements localisés des conductions nerveuses ont été notés, en association avec l’augmentation de la latence de l’onde F et des latences distales.

Des blocs de conduction nerveuse sont observés dans ces formes démyélinisantes.

Ils correspondent en principe à une démyélinisation focale d’un tronc nerveux et se traduisent par un effondrement du potentiel d’action musculaire lors de la stimulation du nerf moteur en amont (proximal) de la région où se situe le bloc de conduction, par rapport à la réponse obtenue après stimulation distale à la zone du bloc.

F - EXAMEN DU LIQUIDE CÉPHALORACHIDIEN :

Les modifications du LCR sont fréquentes au cours de l’infection par le VIH, aussi bien chez les patients présentant une atteinte symptomatique du système nerveux central ou périphérique, que chez les sujets asymptomatiques.

Dans notre série de patients présentant une neuropathie symptomatique, la cytorachie moyenne était de 80 cellules/lymphocytes/mm3, alors qu’elle s’établit à 10,78 ± 3,4 chez les séropositifs asymptomatiques (J Soubeyrand, communication personnelle).

La réaction cellulaire est donc beaucoup plus intense en cas de neuropathie que chez les sujets asymptomatiques.

Neuropathie due à une surinfection par le cytomégalovirus au cours du sida :

La neuropathie à cytomégalovirus occupe une place à part dans les complications nerveuses périphériques de l’infection par le VIH, car elle représente une infection virale opportuniste du système nerveux périphérique qui n’était pas connue avant l’épidémie de VIH.

Le cytomégalovirus est un virus du groupe des herpesvirus, dont le virion complet a un diamètre de 180 à 250 nm.

Sa grande complexité génique et antigénique explique une remarquable diversité de souches : des centaines ont été individualisées chez l’homme.

Chaque virion possède un génome constitué d’un double brin d’acide désoxyribonucléique (ADN) d’environ 150 X 106 daltons.

La souche humaine est responsable d’infection seulement chez l’homme, et ne peut être cultivée in vitro que sur fibroblastes.

Au niveau cellulaire, le fait pathologique le plus remarquable est l’augmentation de volume des cellules infectées, avec formation d’inclusions nucléaires et cytoplasmiques.

Bien que ces inclusions consistent largement en virions et en agrégats de protéines virales, une grande partie de cette cytomégalie provient de la stimulation de la synthèse d’acides nucléiques et de protéines qui accompagne l’infection par le cytomégalovirus.

Les complications neurologiques de l’infection par le cytomégalovirus sont l’apanage quasi exclusif de l’immunodéprimé, en particulier au cours du sida.

En effet, le cytomégalovirus est très répandu puisque environ 1 % des enfants sont infectés in utero et excrètent le virus à la naissance, tandis que près de 80 % des adultes de moins de 40 ans ont, aux États-Unis, des anticorps anticytomégalovirus fixant le complément.

L’infection par le cytomégalovirus se produit par des voies diverses : placenta, sécrétions utérines infectées ; lait maternel ; transfusions multiples et transplantations d’organe, qui sont des sources potentielles d’infection, mais les contacts sexuels pourraient aussi représenter un mode de contamination important.

Dans la plupart des cas, l’infection par le cytomégalovirus est asymptomatique chez l’adulte jeune, ou entraîne seulement un syndrome mononucléosique avec une virémie qui peut persister plusieurs mois.

Le virus peut, par la suite, être isolé des urines pendant 1 an ou plus, tandis que l’infection est contrôlée par la réponse immunitaire cellulaire et humorale.

Le virus devient alors latent, sans que son site de latence soit identifié, contrairement aux autres herpesvirus.

La réactivation peut survenir du fait d’une immunodépression induite par une chimiothérapie ou par l’infection par le VIH.

C’est seulement au cours de l’infection par le VIH, et uniquement à un stade d’immunodépression très avancé, que la présence de cytomégalovirus dans le système nerveux paraît susceptible de se compliquer d’une neuropathie périphérique.

Cette éventualité ne doit pas être négligée, puisqu’il est possible de stabiliser ou d’améliorer ces patients par un traitement spécifique précoce par le ganciclovir (9-[1,3-dihydroxy-2-propoxyméthyl] guanine ou DHPG) ou le foscarnet, alors que la plupart des neuropathies tardives associées à l’infection VIH sont inaccessibles à un traitement efficace.

Chez le sujet non immunodéprimé, le cytomégalovirus a été incriminé sur la base de réactions sérologiques, dans le développement du syndrome de Guillain-Barré, mais la neuropathie au cytomégalovirus du sida est tout à fait différente du syndrome de Guillain-Barré.

Les lésions du système nerveux périphérique y sont en effet souvent associées à des lésions du système nerveux central, encéphalite et myélite, anatomiquement beaucoup plus fréquentes.

Cliniquement, les neuropathies périphériques du cytomégalovirus se traduisent par le développement rapide, en quelques jours ou semaines, d’une neuropathie multifocale progressive, à un stade tardif du sida.

Cette neuropathie très évolutive s’accompagne de cachexie fébrile.

Elle touche de façon préférentielle les membres inférieurs, les dernières paires sacrées, s’accompagne de troubles sphinctériens et peut évoquer une atteinte du cône terminal ou de la queue de cheval.

Les membres supérieurs peuvent être touchés de façon asymétrique encore, avec atteinte successive de territoires radiculaires et/ou tronculaires multiples.

Les nerfs crâniens, nerf laryngé récurrent, nerfs oculomoteurs, voire le nerf optique peuvent être touchés.

Les signes périphériques restent isolés, ou s’associent à d’autres manifestations neuroméningées : myélite, encéphalite ou méningite.

Le LCR peut rester normal, ou montrer des signes de méningite avec une réaction lymphocytaire ou encore à polynucléaires, plus évocatrice.

Le diagnostic de neuropathie à cytomégalovirus est rendu difficile par le caractère ubiquitaire et souvent sans rapport avec les manifestations cliniques de ce virus que l’on peut retrouver dans les produits de sécrétion, dans le sang, et même dans les tissus.

De plus, les réactions sérologiques d’infection par le cytomégalovirus ne sont pas fiables dans ce contexte.

L’association à d’autres déterminations symptomatiques du cytomégalovirus, en particulier la très fréquente rétinite, les localisations digestives ou pulmonaires, sont des arguments d’orientation importants.

En fait, la preuve formelle de la responsabilité du cytomégalovirus ne pourrait être apportée que par la démonstration de sa présence dans les tissus, en association avec des lésions de ces tissus.

La mise en évidence du cytomégalovirus et des lésions inflammatoires et nécrotiques secondaires à sa présence se fait parfois sur les fragments de biopsie nerveuse.

L’absence de lésion spécifique à la biopsie n’écarte pas le diagnostic, les lésions pouvant siéger sur les racines, ou au niveau des motoneurones de la moelle, sans s’accompagner d’anomalies des troncs nerveux au niveau du prélèvement biopsique.

La décision de traiter repose souvent sur des arguments indirects si la pathologie spécifique n’a pu être mise en évidence.

Neuropathies, lymphomes et pseudolymphomes :

Une prolifération des lymphocytes B, se traduisant par une hypergammaglobulinémie polyclonale, accompagne presque toujours l’infection par le VIH.

Cette prolifération s’accompagne parfois d’hépatomégalie, de splénomégalie et d’adénopathies, sans signe de malignité.

À l’opposé, le développement de lymphomes malins est possible aux stades avancés de l’immunodépression.

Ces lymphomes peuvent s’accompagner d’atteinte nerveuse périphérique par envahissement radiculaire ou tronculaire.

Ces « pseudolymphomes » ou peut-être ces prélymphomes, peuvent s’accompagner de neuropathie multifocale progressive démyélinisante, éventuellement révélatrice de l’affection.

Chez un de nos patients, une telle neuropathie était associée à une myosite à inclusions, à un infiltrat lymphocytaire polyclonal des nerfs et des muscles et à une vascularite non nécrosante.

Des lymphomes ont également été révélés par des atteintes nerveuses périphériques multifocales, dans trois des quatre cas de Gold et al.

Ces formes s’accompagnent généralement, mais pas obligatoirement, d’une réaction lymphocytaire du LCR.

Les lésions nerveuses périphériques peuvent correspondre à une infiltration compressive, ou à des destructions myéliniques probablement en rapport avec l’action de produits de sécrétion des lymphocytes.

A - ASPECTS NEUROPATHOLOGIQUES :

Les lésions nerveuses périphériques des patients présentant des neuropathies symptomatiques au cours de l’infection par le VIH associent, à des degrés divers, inflammation, vascularite, altérations des fibres nerveuses avec démyélinisation segmentaire et dégénérescence axonale.

Les lésions observées ne sont pas pathognomoniques, exception faite des cas de neuropathies à cytomégalovirus.

1- Infiltrats inflammatoires :

La simple observation de coupes de biopsies nerveuses ou de pièces d’autopsies montre l’importante augmentation du nombre de cellules dans les différents espaces constituant les troncs nerveux (épinèvre, périnèvre et endonèvre), au cours des neuropathies de l’infection VIH.

Ces impressions sont confirmées par les études quantitatives pratiquées après marquage immunologique par un anti-T 200.

Une étude a montré un accroissement du nombre de leucocytes, en particulier de monocytes dans les nerfs, alors que les plasmocytes et les cellules B1+ étaient pratiquement absentes des infiltrats.

La fréquence des infiltrats inflammatoires ne nous a pas paru varier de façon significative en fonction du stade de l’infection VIH et du taux de cellules CD4 dans le sang.

La prédominance de cellules CD8 + dans les nerfs est en accord avec les anomalies qui affectent les populations lymphocytaires dans cette affection.

Le human leukocyte antigen (HLA)-DR, principal antigène d’histocompatibilité, est fortement exprimé dans l’endonèvre au cours des neuropathies associées au VIH, phénomène connu également dans les polyradiculonévrites.

2- Vascularites de la neuropathie associée à l’infection par le VIH :

Un infiltrat périvasculaire de cellules mononucléées est habituel dans les nerfs de patients ayant une neuropathie associée à l’infection par le VIH.

Ces infiltrats, qui siègent dans l’épinèvre, le périnèvre et l’endonèvre sont plus ou moins importants, mais manquent rarement.

Ils se retrouvent également dans d’autres organes, dans les vaisseaux intramusculaires en particulier.

Dans certains cas, la vascularite devient nécrosante, avec toutes les caractéristiques morphologiques d’une périartérite noueuse : atteinte élective des artérioles de petit calibre, avec respect au moins relatif des veinules, nécrose fibrinoïde et infiltrat polymorphe avec leucocytoclasie.

Ces vascularites nécrosantes associées au VIH ont la particularité de s’accompagner d’infiltrat inflammatoire endoneural , ce qui est inhabituel dans les périartérites noueuses.

Il est notable qu’aucun de nos patients n’a développé d’atteinte polysystémique du type de celles de la périartérite noueuse, dans les années suivantes.

3- Lésions des fibres nerveuses :

Plusieurs études ont signalé l’association de démyélinisation segmentaire des fibres à des lésions de dégénérescence wallérienne chez ces patients, les lésions de démyélinisation paraissant plus fréquentes au stade d’ARC qu’au stade de sida pour certains, tandis que d’autres auteurs ne signalaient aucune différence notable.

Nous avons observé, pour notre part, de grandes variations dans l’atteinte de ces patients.

Les patients qui avaient des lésions de vascularite nécrosante dans le nerf présentaient pour certains une forte prédominance de fibres en dégénérescence axonale (8 à 40 % des fibres isolées), comme dans les périartérites noueuses habituelles, ce qui suggère que, dans ces cas, l’ischémie du nerf secondaire à l’occlusion artériolaire pouvait jouer un rôle important.

Dans une autre observation de vascularite nécrosante tout à fait typique en revanche, la neuropathie était purement démyélinisante.

Dans certains nerfs également, les lésions variaient beaucoup d’un fascicule à l’autre, ce qui est habituel dans les neuropathies inflammatoires et dans les neuropathies ischémiques, et en accord avec le polymorphisme clinique de ces neuropathies.

Dans la majorité des cas cependant, on notait un mélange de fibres démyélinisées et de fibres en dégénérescence wallérienne.

Nous avons observé plusieurs patients ayant développé une neuropathie extrêmement sévère, à un stade tardif de l’affection, avec, à la biopsie nerveuse, une dégénérescence wallérienne de 80 à 95 % des fibres isolées.

Dans la seule observation typique de syndrome de Guillain-Barré survenu au cours de l’infection par le VIH, le patient quadriplégique et ventilé avait un taux de lymphocytes CD4 supérieur à 400/mL, et 6 % des fibres nerveuses étaient en cours de démyélinisation segmentaire.

Cette démyélinisation, qui était limitée à de rares espaces internodaux, contrastait avec la gravité clinique.

Il n’y avait pas de fibres en dégénérescence wallérienne.

Cette discordance apparente entre la discrétion des lésions nerveuses distales et le déficit sensitivomoteur d’origine périphérique dans le même territoire est tout à fait évocatrice du syndrome de Guillain-Barré.

La pénétration de macrophages dans une gaine de myéline très peu altérée, phénomène habituel dans les démyélinisations du syndrome de Guillain-Barré, était mise en évidence par l’examen en microscopie électronique.

B - NEUROPATHIE ET PSEUDOLYMPHOME :

Certaines formes particulières méritent d’être individualisées pour leur importance potentielle.

Chez un patient qui présentait des adénopathies généralisées persistantes, avec hépatosplénomégalie, prolifération intense des lymphocytes B et hypergammaglobulinémie polyclonale de 62 g/L, une infiltration lymphoplasmocytaire remarquable était présente dans le fragment nerveux examiné, en même temps qu’une démyélinisation de la quasi-totalité des fibres isolées et des irrégularités marquées de la gaine de myéline.

Un infiltrat lymphoplasmocytaire de même type était présent dans le muscle, le foie et la moelle hématopoïétique aux différents prélèvements biopsiques.

L’infiltrat prédominait de façon frappante autour des vaisseaux du nerf, comme dans la granulomatose lymphomatoïde de Liebow, mais, contrairement à ce que l’on observe dans cette dernière, la vascularite ne revêtait pas un caractère nécrosant.

Une observation comparable, sans étude morphologique, a été rapportée récemment.

Ce type d’anomalie pourrait entrer dans le cadre des proliférations lymphoïdes angiocentriques de grade I, c’est-à-dire sans signe de malignité.

Une prolifération lymphocytaire à CD8 est mise en évidence dans ces cas.

La bénignité de ce syndrome de prolifération lymphocytaire diffuse est confirmée par l’évolution et par le typage cellulaire.

C - ASPECTS MORPHOLOGIQUES DES NEUROPATHIES À CYTOMÉGALOVIRUS :

Les lésions nerveuses périphériques associées au cytomégalovirus sont caractérisées par des foyers multiples de lésions nécrotiques endoneurales et par des infiltrats périvasculaires.

Les lésions nécrotiques multifocales s’accompagnent de la présence de polynucléaires neutrophiles, phénomène que nous n’avons rencontré dans aucune autre neuropathie inflammatoire.

Ces lésions inflammatoires multifocales prennent l’aspect de « microabcès » endoneuraux disséminés.

La réaction à polynucléaires, très particulière à l’infection par le cytomégalovirus, peut se produire également dans les méninges et provoquer une réaction méningée avec prédominance de polynucléaires.

Ces lésions inflammatoires et nécrotiques multifocales avec réaction à polynucléaires sont très évocatrices, mais la certitude diagnostique n’est apportée que par la mise en évidence des inclusions caractéristiques, dans le noyau et dans le cytoplasme des cellules infectées : cellules endothéliales, macrophages et fibroblastes.

Par l’examen en microscopie électronique et également à l’aide d’anticorps monoclonaux, nous avons pu formellement identifier le cytomégalovirus dans ces cellules.

Dans certains cas, les cellules infectées paraissent isolées, sans réaction inflammatoire et nécrotique, ne permettant pas alors d’affirmer la responsabilité du cytomégalovirus dans la neuropathie.

Au cours des neuropathies associées à des lésions nécrotiques dues à la présence de cytomégalovirus, les fibres nerveuses peuvent être le siège de lésions de démyélinisation et de lésions axonales évolutives.

Il faut noter que l’un des patients qui s’était présenté avec un syndrome du cône terminal avait un nerf tout à fait normal, tandis que les lésions étaient démontrées à l’examen post mortem des racines et de la moelle.

Chez un autre malade, le nerf était également normal, mais l’examen post mortem révélait que les inclusions caractéristiques étaient situées dans les cellules gliales de la moelle, identifiées par la positivité de la réaction de la glial fibrillary acidic protein (GFAP).

De nombreux motoneurones de la moelle étaient en voie de dégénérescence, avec lésions de chromatolyse centrale, rendant compte de la sévérité de l’atteinte motrice périphérique.

Les neurones n’étaient pas infectés par le cytomégalovirus et de nombreux nodules microgliaux étaient présents, mais nous n’avons pas mis en évidence de lésions des racines ou des ganglions rachidiens postérieurs.

Nous avons également noté la présence de mitoses de cellules de la lignée monocytaire dans l’endonèvre, phénomène très exceptionnel dans le nerf en dehors de ce contexte.

Évolution et pronostic des neuropathies observées au cours de l’infection par le VIH :

L’évolution des neuropathies observées au cours de l’infection par le VIH est variable, mais certains facteurs pronostiques peuvent être soulignés.

Dans l’ensemble, les neuropathies survenant à la phase de séroconversion ou chez des séropositifs asymptomatiques par ailleurs, sont d’évolution favorable, spontanément ou après traitement anti-inflammatoire, stéroïdien ou non.

Dans les rares cas de syndrome de Guillain-Barré, des améliorations après plasmaphérèses ont été signalées, mais des améliorations spontanées sont également possibles.

Les polyneuropathies tardives sont de plus mauvais pronostic, en particulier les polyneuropathies sensitives, douloureuses, distales, lentement progressives, aux douleurs souvent rebelles.

Les neuropathies dues au cytomégalovirus surviennent également à un stade tardif de la maladie et sont de très mauvais pronostic, la survie ne dépassant pas le plus souvent quelques semaines.

Cette gravité justifie la mise en route aussi rapide que possible d’un traitement spécifique, le plus souvent sur des arguments de présomption, des évolutions favorables sous traitement étant possibles.

Dans l’ensemble, les arguments de pronostic péjoratif sont : un taux très bas de cellules CD4 dans le sang et un fort pourcentage de fibres en dégénérescence wallérienne dans le nerf.

En revanche, l’existence de lésions démyélinisantes et la présence de signes inflammatoires importants dans le nerf, y compris de lésions de vascularite nécrosante, n’ont pas de signification péjorative.

Au contraire, ces lésions paraissent relativement sensibles à la corticothérapie.

Neuropathies iatrogènes :

L’azidothymidine (AZT) n’est pas toxique pour les nerfs, mais les traitements par les analogues nucléosidiques 2’,3’-didéoxycytidine (ddC), le 2’,3’-didéoxyinosine (ddI), le d4T sont susceptibles d’induire une neuropathie aux doses thérapeutiques.

Ces produits provoquent une polynévrite sensitive souvent douloureuse 9 à 12 semaines après le début du traitement, en particulier lorsque de fortes doses sont utilisées.

Cette neuropathie se traduit par des impressions de brûlures des pieds, rarement compliquées de déficit moteur.

Les troubles sont réversibles en quelques semaines, après une accentuation éventuelle des troubles malgré l’arrêt du traitement pendant 3-4 semaines.

À un stade tardif de la maladie, ces polynévrites toxiques s’intriquent souvent à une neuropathie distale tardive du VIH.

Il est à noter que les antiprotéases ne sont pas neurotoxiques.

Traitement :

Les neuropathies inflammatoires, précoces, généralement démyélinisantes ou associées à d’importantes vascularites, ont souvent un pronostic spontanément favorable, mais certaines formes graves justifient une corticothérapie, bien supportée à ce stade.

Nous préconisons, dans ces cas, une posologie de 0,8 à 1 mg/kg/j pendant environ 4 à 6 semaines, puis nous procédons à une réduction progressive de la dose.

Certains auteurs ont proposé des échanges plasmatiques, mais leur efficacité, comme celle des corticoïdes d’ailleurs, n’est corroborée par aucune étude contrôlée.

Il n’y a pas de données fiables sur les effets du traitement par l’AZT sur les neuropathies.

Le traitement des neuropathies dues au cytomégalovirus relève de traitements par le ganciclovir ou par le foscarnet.

Le ganciclovir (Cymévant) est utilisé par voie veineuse à la dose de 2,5 mg/kg toutes les 8 heures pendant 10 jours, puis par un traitement d’entretien à la dose de 5 à 7,5 mg/kg, 5 jours par semaine.

La voie orale peut être utilisée en traitement d’entretien.

Le foscarnet (Foscavirt) est utilisé par voie intraveineuse à la dose de 60 mg/kg trois fois par jour pendant 3 semaines, puis 90 mg/kg/j en traitement de maintenance.

Les traitements symptomatiques, en particulier les traitements antalgiques, sont souvent nécessaires.

L’association imipramine (30 mg/j) et clonazépam est souvent efficace.

En cas d’échec des antalgiques habituels, il ne faut pas hésiter à recourir aux antalgiques majeurs et aux opiacés.

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