Historique :

La première lipidose reconnue fut la maladie de Tay-Sachs (actuellement appelée gangliosidose à GM2, type B).

Décrite en 1881 par Tay, ophtalmologiste londonien, puis par Sachs en 1887 à New York, elle survient tôt dans l’enfance.

Les affections voisines ensuite identifiées furent considérées comme des variantes de la maladie de Tay-Sachs d’apparition plus tardive et groupées sous le terme général d’idiotie amaurotique familiale.

Certaines d’entre elles ont été isolées, sur des critères morphologiques, sous le nom de céroïdelipofuscinoses.

Elles comprennent : la maladie de Bielschowski, forme infantile tardive, la maladie de Batten-Spielmeyer-Vogt, forme juvénile, et la maladie de Kufs, forme adulte.

Cette classification était basée sur l’âge d’apparition des troubles cliniques et sur les caractères anatomocliniques.

Sur ces mêmes critères ont été individualisées la maladie de Niemann-Pick et la maladie de Gaucher. À partir des années 1930, l’identification chimique des matériels de surcharge a permis une classification différente.

Ainsi, la maladie de Tay-Sachs est devenue une gangliosidose, la maladie de Niemann- Pick une sphingomyélinose, la maladie de Gaucher, une cérébrosidose.

En revanche, dans les maladies de Bielschowsky, de Batten, de Kufs, la surcharge lipidique n’a pas encore été identifiée, mais consiste en un dépôt pigmentaire anormal, ayant les caractéristiques tinctoriales des céroïdes et des lipofuscines.

Plus tard, on constata qu’un excès de sphingolipides était également présent dans certaines mucopolysaccharidoses (mucolipidoses) et dans certaines leucodystrophies (métachromatiques et à cellules globoïdes).

L’étape suivante a consisté à identifier la cause métabolique de ces surcharges.

Dans les affections lysosomales et peroxysomales, la plupart des déficits enzymatiques ont été identifiés.

Depuis, nombre de gènes ont été clonés : la biologie moléculaire a déjà permis dans certaines affections de caractériser des mutations, rendant compte parfois, sans toutefois l’expliquer encore, du début à l’âge infantile, juvénile ou adulte de ces affections.

Il existe des modèles animaux pour certaines de ces affections.

Maladies affectant le lysosome :

Les lysosomes sont des particules membranaires présentes dans toutes les cellules.

Ils contiennent des protéines enzymatiques qui sont synthétisées dans le réticulum endoplasmique et auxquelles sont ajoutés des résidus oligosaccharidiques dans l’appareil de Golgi.

Ces protéines comportent des séquences-signal leur permettant de pénétrer dans le lysosome.

Le lysosome est l’appareil digestif de la cellule.

Il contient des enzymes hydrolytiques qui fonctionnent à un pH acide.

Les enzymes lysosomales dégradent les composés membranaires et toutes les macromolécules biologiques, pour former des constituants élémentaires qui sont réutilisés ou excrétés par la cellule.

A - BIOCHIMIE :

1- Sphingolipides et sphingolipidoses :

Le déficit enzymatique a été identifié dans les sphingolipidoses.

Les sphingolipides tirent leur nom de la présence d’un aminoalcool complexe à 18 atomes de carbone, la sphingosine.

La sphingosine est un D(+) érythro–1,3 dihydroxy–2 amino–4 transoctadécène :

CH3 - (CH2)12 - CH = CH - CH - CH - CH2OH

                                     OH  NH2

L’unité de base sur laquelle se bâtissent tous les sphingolipides est la céramide qui est la N-acylsphingosine : sur le groupement aminé de la sphingosine se fixe, par une liaison amide, le groupement carboxylique d’un acide gras, en général à très longue chaîne :

CH3 - (CH2)12 - CH = CH - CH - CH - CH2OH

                                     OH   NH

                                            CO

                                             R

Sur l’hydroxyle en I de la sphingosine des céramides se fixe un groupement phosphorylcholine dans le cas des sphingomyélines, une molécule de galactose ou de glucose dans le cas des cérébrosides, de galactose sulfate dans le cas des sulfatides, enfin plusieurs molécules d’hexose ou de leurs dérivés dans le cas des gangliosides.

La biosynthèse de tous les sphingolipides se fait à partir des céramides.

Cependant, dans les cas connus et confirmés de sphingolipidoses, c’est sur la voie catabolique des sphingolipides du système nerveux que se situe le déficit enzymatique.

Ceci entraîne une surcharge en lipides non dégradés.

2- Autres lipides et neurolipidoses :

Le déficit enzymatique n’a pas encore été caractérisé dans toutes les affections lysosomales.

Dans les céroïdes lipofuscinoses, il existe une accumulation de lipopigments dans les lysosomes qui peut avoir plusieurs origines, dont toutes n’ont pas encore été identifiées. Les neurolipidoses peuvent être aussi liées à des anomalies du trafic des lipides, en particulier cellulaires.

Dans la maladie de Niemann-Pick de type C, il existe une anomalie du transport intracellulaire du cholestérol d’origine exogène, qui s’accumule dans le lysosome sous forme de cholestérol non estérifié.

B - NEUROPATHOLOGIE :

1- Caractéristiques d’une surcharge lysosomale :

Les cellules surchargées ont leur noyau déjeté en périphérie, avec un cytoplasme distendu, d’aspect variable selon le type de surcharge.

Selon le type de surcharge, le cytoplasme est soudanophile et coloré par le luxol fast blue dit LFB (lipides), coloré par l’acide périodique Schiff (PAS), ou éosinophile à l’hématéine éosine (composant glucidique), ou métachromatique : coloration brune ou rose avec des colorants acides (composés sulfate).

La forte expression cytoplasmique en enzymes lysosomales (phosphatase acide, bêtagalactosidase) confirme la situation intralysosomale de la surcharge.

En ultrastructure, la surcharge est bordée par une membrane et apparaît constituée soit d’un matériel granulaire (glycogénose), soit de fragments membranaires répartis dans le cytoplasme et dont la conformation peut orienter le diagnostic, par exemple :

– formations tubulaires dans les surcharges contenant des céramides (curvilinéaires pour la céramide libre de la maladie de Farber, incurvées pour les galactosylcéramides de la maladie de Krabbe, prismatiques pour les sulfatides de la leucodystrophie métachromatique, hélicoïdales pour les glucosylcéramides de la maladie de Gaucher) ;

– corps lamellaires en général dans les surcharges contenant des lactosylcéramides (précurseurs communs des glycosphingolipides) avec des corps lamellaires concentriques dans les gangliosidoses en général et l’association à des vésicules claires dans les oligosaccharidoses ;

– corps lamellaires rectilignes et parallèles « zébrés » dans les mucopolysaccharidoses ;

– vésicules contenant un matériel lipidique homogène ou trilamellaire (pathologies du cholestérol).

2- Modalités évolutives :

Les pathologies lysosomales évoluent selon plusieurs modalités : formes infantile (précoce), infantile tardive, juvénile et adulte.

Dans certains déficits (mais pas tous… jusqu’à preuve du contraire), il existe une forme à expression foetale, en général par une anasarque non immune, non infectieuse ni chromosomique, parfois sous la forme d’une atrophie cérébrale congénitale.

L’évolution naturelle des pathologies lysosomales a deux effets opposés sur le volume cérébral : la surcharge tend à l’augmenter (ballonisation neuronale et hyperplasie gliale), tandis que la mort neuronale qui en résulte tend à le diminuer, avec pour effet le développement d’une atrophie corticale (gyri fins et simplifiés, ruban cortical mince) et sous-corticale (dilatation ventriculaire a vacuo et amincissement du corps calleux).

L’aspect du cerveau varie donc selon la durée de l’évolution.

Les sites de surcharge varient également, mais selon la sévérité de l’atteinte.

Ainsi, dans les formes sévères (à révélation précoce), la surcharge est diffuse et implique toutes les structures cérébrales, y compris celles dont la maturation est tardive, à savoir le cortex cérébral.

Dans les formes juvéniles ou adultes, moins sévères, la surcharge implique préférentiellement les structures à maturation précoce, c’est-à-dire les structures caudales (qui sont fonctionnelles depuis plus longtemps) : noyaux gris centraux, tronc cérébral, cervelet et moelle.

De même, dans les cas de diagnostic anténatal (mais sans expression foetale), la surcharge implique les mêmes structures caudales, car ce sont les seules ayant atteint la maturité fonctionnelle (synaptogenèse) à ce stade de développement.

3- Pathologie cellulaire générale dans les lysosomopathies :

Les événements cellulaires associés aux pathologies lysosomales sont de trois types :

– les sphéroïdes axonaux qui sont des dilatations axonales distales, les méganeurites qui sont des dilatations axonales proximales, mais qui en fait correspondent à une transformation focale du compartiment axonal en compartiment dendritique, et la perte neuronale avec gliose secondaire ; la dé(dys)myélinisation n’est pas constante à toutes les pathologies ;

– les zones de néodendritogenèse correspondent aux zones d’accumulation de formations membranaires, ce qui suggère que cela résulte du stockage de glycolipides particuliers ; il s’agit en fait du ganglioside GM2, qui s’accumule dans les neurones arborant des aspects de néodendritogenèse, mais pas dans les neurones dépourvus de zones de néodendritogenèse ;

– l’accumulation semble précéder la formation des néomembranes ; de même, pendant le développement, il existe une accumulation de vésicules de GM2 dans les neurones durant la dendritogenèse ; le GM2 agirait en modifiant la composition de la surface cellulaire, et donc les réponses focales des récepteurs membranaires aux stimulations extérieures.

* Sphéroïdes axonaux :

Les sphéroïdes axonaux sont des dilatations axonales situées à distance du segment proximal de l’axone, pouvant être multiples le long de l’axone, et présentes y compris dans le bouton synaptique distal ; elles sont en continuité avec l’axone « normal » et ne représentent pas une zone de rétraction d’un axone en dégénérescence.

Quelle que soit la pathologie lysosomale, l’accumulation est identique : mitochondries, formations tubulovésiculaires, corps denses.

En revanche, les sphéroïdes ne contiennent pas de cytosomes de surcharge spécifique, qui eux sont présents dans le péricaryon et les méganeurites.

Ce type de formation est identique à celles que l’on retrouve lors des lésions axonales, dans les parties distales, et qui résultent de l’interruption du transport axonal rétrograde ; dans les pathologies lysosomales, cette altération du transport rétrograde pourrait résulter de plusieurs mécanismes :

– l’anomalie lysosomale empêche la dégradation des endosomes lors de leur transport rétrograde et favorise donc l’accumulation d’endosomes de grande taille (non dégradés) le long de leur trajet rétrograde ;

– l’anomalie de la fonction lysosomale altère la fonction de molécules de transport rétrograde (comme la dynéine) dont on sait qu’elles se lient aux lysosomes.

Les sphéroïdes axonaux sont spécifiquement présents dans les neurones acide gamma-amino-butyrique-ergiques, qui ont une grande activité métabolique et électrique, ce qui implique un turnover élevé des composants synaptosomaux membranaires et favorise donc l’accumulation de ces cytosomes en cas de perturbation de leur trajet rétrograde vers le corps neuronal.

Leur apparition précède la mort neuronale et semble la provoquer (blocage du transport rétrograde des facteurs de croissance ?).

Ces sphéroïdes axonaux interfèrent sur la propagation de l’activité électrique et sont susceptibles d’altérer la fonction cérébrale mature ou au cours du développement ; ainsi, il a été démontré que la sévérité de l’atteinte neurologique clinique est corrélée à la présence des sphéroïdes, mais pas à celle de la surcharge du péricaryon ou à la présence de méganeurites.

* Méganeurites :

Les méganeurites sont des dilatations parasomatiques qui contiennent des accumulations d’organites identiques à celles observées dans le soma.

On décrit deux types de méganeurites selon qu’ils sont couverts ou pas d’épines dendritiques :

– les méganeurites spiny sont couverts d’épines dendritiques, et donc de synapses, et sont au contact de prolongements neuronaux ; ils résultent de la néosynthèse de membrane dendritique dans le segment axonal proximal, avec création de nouvelles synapses ; ce sont toujours les mêmes types de neurones qui sont capables de produire ces nouvelles membranes, quelle que soit la pathologie lysosomale (zones où un transport d’acide ribonucléique messager a été trouvé) ;

– les méganeurites aspiny : ils n’ont pas d’épines dendritiques, donc pas de synapses ; ils correspondent à une distension passive de l’axone par l’accumulation de produits de surcharge.

Dans certaines pathologies on peut rencontrer les deux types, dans d’autres uniquement un type aspiny (exemple : céroïde lipofuscinose).

Ces deux types de méganeurites ne surviennent pas indifféremment. Selon le type neuronal, et lors d’une pathologie de surcharge, vont apparaître :

– soit des méganeurites spiny : les neurones pyramidaux du néocortex, les spiny neurones du striatum (télencéphale), les cellules des grains de la fascia dentata (archicortex), les neurones multipolaires du claustrum et amygdale (type pyramidal, origine télencéphalique) ;

– soit uniquement des distensions du soma : cellules de Purkinje, neurones corticaux non pyramidaux, neurones moteurs du tronc cérébral et de la moelle, interneurones thalamiques.

* Mort neuronale :

Dans la plupart des pathologies lysosomales, la mort neuronale est un événement tardif, qui sous-tend l’atrophie corticale, à l’exception des céroïdes lipofuscinoses pour lesquelles il s’agit d’un événement précoce.

La mort neuronale est sélective, car touchant de façon très préférentielle les neurones néocorticaux et parmi eux, majoritairement, les neurones de la couche IV médiocorticale qui sont ceux qui reçoivent préférentiellement les afférences thalamiques glutamatergiques.

L’une des hypothèses est que la mort surviendrait dans un contexte d’excitotoxicité glutamatergique générée par la modification de la composition membranaire (riche en gangliosides accumulés).

Une étude récente a démontré le rôle délétère de l’activation microgliale dans la mort neuronale, dans la gangliosidose à GM2.

* Troubles de la myéline :

Il existe fréquemment un retard de myélinisation dans les pathologies de surcharge, pour lequel interviennent, outre la mort neuronale et les perturbations de la synaptogenèse, un trouble de la maturation et de la fonction oligodendrogliale.

Par exemple :

– dans la maladie de Krabbe, toxicité de la sphingosine pour les oligodendrocytes, dont elle provoque la mort, ce qui altère les processus de myélinisation ;

– dans la leucodystrophie métachromatique, le lysosulfatide qui serait responsable de la mort des oligodendrocytes, et serait donc en cause dans la démyélinisation ;

– dans la gangliosidose à GM2, on a pu constater qu’il existait un retard de myélinisation affectant les structures à myélinisation postnatale, pour lequel diverses hypothèses sont avancées : altération de l’expression des protéines de la myéline, conséquence de la mort oligodendrogliale, conséquence de la perte neuronale donc axonale.

C - GANGLIOSIDOSES À GM1 :

C’est une maladie récessive autosomique due à une déficience en une bêtagalactosidase.

Il en résulte l’accumulation du ganglioside GM1 dans les cellules nerveuses, et de galactosyloligosaccharides et de kératan sulfate dans les autres tissus.

1- Forme infantile ou gangliosidose à GM1 type 1, ou maladie de Norman-Landing ou gangliosidose généralisée ou pseudo-Hurler :

* Clinique :

La maladie survient au cours du premier trimestre de la vie.

Le port de la tête peut être acquis, mais jamais la position assise.

L’arrêt du développement devient évident dans les 3 à 6 mois.

Quelques enfants ont des oedèmes du visage et des oedèmes périphériques dans les premières semaines.

Les troubles de la vue apparaissent au bout de quelques semaines et se traduisent par un nystagmus pendulaire.

Une tache rouge cerise au fond d’oeil est présente dans 50 % des cas. Les crises convulsives sont plus tardives.

L’hypotonie initiale fait place à la spasticité ; des spasmes toniques surviennent sur un syndrome pyramidal des quatre membres. Une rigidité de décérébration s’installe au bout de 1 an.

Le décès fait suite à une défaillance respiratoire ou à une bronchopneumonie.

Les signes les plus caractéristiques ne sont pas neurologiques.

Le faciès devient dysmorphique avec bosse frontale, épicanthus, ensellure nasale, hypertrophie gingivale.

L’infiltration cutanéomuqueuse est généralisée.

Une hépatomégalie, puis plus tard une splénomégalie après 6 mois s’installent.

Une cyphose dorsolombaire se développe.

Les articulations sont bloquées en flexion, les doigts boudinés.

* Examens complémentaires :

Le déficit en bêtagalactosidase acide est trouvé dans les leucocytes, les fibroblastes d’origine cutanée, les biopsies hépatique et rénale, à l’aide d’un substrat artificiel permettant un dosage colorimétrique ou fluorométrique.

On observe une excrétion urinaire d’oligosaccharides et de glycopeptides.

Des lymphocytes vacuolés et des cellules spumeuses sont présents dans le sang et dans la moelle. Le liquide céphalorachidien (LCR) est normal.

L’électromyogramme (EMG) et la vitesse de conduction nerveuse sont normaux.

Il n’y a pas d’atteinte du système nerveux périphérique.

Les signes radiologiques sont les plus importants. Ils sont semblables à ceux d’une mucopolysaccharidose.

Il y a d’abord une réaction périostée que l’on peut voir dès la naissance et, plus tard, les métaphyses deviennent épaisses. Une hypoplasie ou un écrasement de plusieurs vertèbres, à la jonction dorsolombaire, sont vus vers 6 mois.

Une variante clinique existe, avec présence d’une activité résiduelle en bêtagalactosidase, une sévère dysostose, et une atteinte minime du système nerveux.

Le tableau clinique est voisin de celui observé dans la maladie de Morquio.

* Anatomopathologie :

Les sites de surcharge varient selon la sévérité de l’atteinte. Ainsi, dans les formes sévères (à révélation précoce), la surcharge est diffuse et implique toutes les structures cérébrales, y compris celles dont la maturation est tardive, à savoir le cortex cérébral.

Dans les formes juvéniles ou adultes, moins sévères, la surcharge implique préférentiellement les structures à maturation précoce, c’est-à-dire les structures caudales : noyaux gris centraux, tronc cérébral, cervelet et moelle.

De même, dans les cas de diagnostic anténatal, la surcharge implique les mêmes structures caudales, car ce sont les seules ayant atteint la maturité fonctionnelle (synaptogenèse) à ce stade de développement.

La surcharge intraneuronale entraîne la mort neuronale, qui se traduit macroscopiquement par une atrophie de la structure grise concernée.

L’augmentation du poids cérébral est liée à la ballonisation neuronale et à l’hyperplasie gliale. Des méganeurites sont observés dans certaines formes.

Il s’agit de la distension de la partie proximale de l’axone ou des dendrites, secondaire à l’accumulation de gangliosides.

La surcharge des cellules gliales pourrait rendre compte d’une altération des processus de myélinisation.

+ Caractérisation et distribution cellulaire de la surcharge :

Les cellules surchargées ont leur noyau déjeté en périphérie, avec un cytoplasme distendu, d’aspect spumeux.

Le cytoplasme apparaît empli d’un matériel granuleux coloré par les colorants des lipides (noir Soudan, LFB), par le PAS (sur tissus congelés, non déparaffinés) et par les marqueurs des enzymes lysosomales (phosphatase acide, bêtagalactosidase).

Dans la gangliosidose à GM1, la surcharge des macrophages périphériques est également colorée par le bleu alcian.

La surcharge est constituée de gangliosides GM1 de structure normale, mais en quantité anormalement élevée, qui s’accumulent dans le tissu nerveux et dans les tissus extranerveux.

En ultrastructure, la surcharge neuronale est contenue dans une vésicule membranaire et se présente sous la forme de corps cytoplasmiques membranaires, formés d’empilements de lamelles parallèles ou concentriques.

La surcharge viscérale diffère de celle observée dans les neurones : elle consiste en des vacuoles vides bordées d’une membrane.

Dans la gangliosidose à GM1, la distribution de la surcharge est large ; elle implique les tissus extranerveux, notamment dans la forme infantile.

Sont ainsi concernés les neurones du système nerveux central et périphérique, les cellules gliales et microgliales, mais également les hépatocytes et les macrophages des sinusoïdes du foie, les cellules épithéliales des glomérules rénaux, les histiocytes de la rate, des follicules ganglionnaires, et de la lamina propria digestive, les cellules glandulaires des glandes sudoripares, les fibroblastes et les histiocytes dans la peau, les cellules endothéliales et les lymphocytes (forme infantile).

Macroscopie :

Le cerveau est habituellement de poids normal, mais une discrète atrophie peut être notée dans les formes adultes, avec atteinte des ganglions de la base.

Dans les formes infantiles, une atrophie de la substance blanche et un retard de myélinisation sont rapportés, ce dernier affectant les structures à myélinisation tardive (sus-tentorielles).

Microscopie :

La surcharge neuronale est visible sur les coupes en paraffine, mais elle n’est identifiable que sur les préparations de tissu congelé non paraffiné, car les techniques de déparaffinage extraient les gangliosides.

En revanche, dans les astrocytes et les macrophages, la surcharge est identifiable même dans les tissus paraffinés.

La surcharge neuronale est diffuse dans les cas infantiles et juvéniles (types 1 et 2), où elle est associée à la présence de méganeurites, à une perte neuronale et à une gliose.

Une démyélinisation n’est observée que dans les formes à révélation précoce.

Dans les formes adultes, la surcharge est limitée au striatum et au globe pâle, où elle est associée à des méganeurites, à une perte neuronale et à une gliose.

Dans tous les cas, la surcharge dans les tissus extraneurologiques est difficile à mettre en évidence, du fait de sa grande solubilité dans les milieux aqueux, et les cellules surchargées apparaissent distendues et vides.

En ultrastructure, cette surcharge diffère de celle observée dans les neurones : elle consiste en des vacuoles vides bordées d’une membrane.

Dans la gangliosidose à GM1, il existe une hépatosplénomégalie dans le type 1, mais pas d’organomégalie dans les types 2 et 3.

Histologiquement, la surcharge est plus diffuse, quoique moins marquée dans les types 2 et 3 que dans le type 1 (sont concernés le foie et la rate, le tube digestif, la peau, le rein, les vaisseaux, la moelle osseuse, les lymphocytes circulants).

Pathologie foetale :

Dans les cas de diagnostic anténatal, la surcharge ne peut être identifiée qu’à l’échelle ultrastructurale, dans les neurones cérébraux des structures caudales et des plexus digestifs, dans les viscères (épithélium rénal, macrophages hépatiques, spléniques et moelle osseuse, endothélium vasculaire), dans le placenta (endothélium vasculaire, histiocytes des axes villositaires, syncytiotrophoblastes).

Ces lésions sont observées dès la 17e semaine d’aménorrhée, avec une distribution qui suit le gradient de maturation neuronale : couches profondes du cortex et cellules de Purkinje (à 22 semaines d’aménorrhée).

Les gangliosidoses à GM1 ont une expression foetale sous la forme d’une anasarque foetale.

* Neurochimie :

Dans la substance grise, et plus précisément dans les neurones, il existe une accumulation du ganglioside GM1.

L’étude chimique des corps membraneux cytoplasmiques isolés confirme la présence de ce ganglioside.

Dans les viscères, cette surcharge s’accompagne d’un dépôt anormal de glycosaminoglycanes dérivés du kératan sulfate.

La présence de ces mucopolysaccharides a fait classer cette maladie parmi les mucolipidoses.

Des galactosyloligosaccharides sont également présents.

Le déficit en bêtagalactosidase acide est présent dans tous les tissus.

* Biologie moléculaire :

Le locus qui code pour la bêtagalactosidase acide est sur le bras court du chromosome 3 en 3p21-pter.

Le gène codant pour cette bêtagalactosidase acide diffère du gène codant pour une autre bêtagalactosidase, la galactosylcéramide-bêtagalactosidase qui est déficiente dans la maladie de Krabbe, et qui est situé sur le chromosome 14.

Il a été cloné.

De nombreuses mutations ont été identifiées, qui ne semblent pas être les mêmes au Japon et aux États-Unis.

* Conseil génétique :

Le dépistage des hétérozygotes est possible par dosage enzymatique dans les leucocytes ou les fibroblastes cutanés en culture.

Le diagnostic prénatal est possible sur culture de fibroblastes après ponction du liquide amniotique, ou plus précocement après biopsie des villosités choriales.

Dans la mesure du possible, un dosage en biologie moléculaire s’avère utile.

2- Gangliosidose à GM1 type 2 ou maladie de Derry :

* Clinique :

Elle survient dans la deuxième enfance.

Le développement psychomoteur est normal jusqu’à l’âge de 1 an.

Une ataxie locomotrice est souvent le premier signe, précédant des mouvements choréoathétosiques.

La détérioration intellectuelle est secondaire, avec perte de l’intérêt pour l’entourage et perte du langage. Une spasticité et une rigidité apparaissent, avec des crises convulsives.

L’espérance de vie est de 3 à 10 ans, avec un état grabataire qui peut durer 2 ans.

Des signes pseudobulbaires sont responsables de troubles de déglutition.

Il n’y a pas de dysmorphie osseuse ni de signes de surcharge viscérale.

* Examens complémentaires :

Le déficit en bêtagalactosidase acide signe la maladie. Des cellules de surcharge sont trouvées dans le sang et dans la moelle.

La biopsie de peau et des conjonctives montre des vacuoles intracellulaires comme dans les mucopolysaccharidoses.

L’atrophie optique est tardive.

Les signes radiologiques osseux sont discrets.

Le scanner cérébral montre une atrophie corticale diffuse.

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) met en évidence une atteinte associée de la substance blanche.

3- Gangliosidose à GM1 de type 3 (forme de l’adulte ou forme chronique) :

* Clinique :

La plupart des observations ont été décrites au Japon.

Elles débutent dans l’adolescence et peuvent survenir au cours de la troisième ou quatrième décade de vie.

Les signes neurologiques apparaissent progressivement : dysarthrie, signes extrapyramidaux (dystonie, Parkinson juvénile).

En général, il n’y a pas d’ataxie cérébelleuse.

L’atteinte intellectuelle est très modérée ou absente.

Il n’y a pas de dysmorphie ni d’organomégalie.

Il n’y a pas d’altération rétinienne, de tache rouge cerise ou d’opacité cornéenne.

L’évolution de la maladie s’étale sur plusieurs décades.

* Examens complémentaires :

Le diagnostic repose sur un déficit en bêtagalactosidase acide dans les leucocytes ou les fibroblastes en culture.

L’activité résiduelle de l’enzyme est plus élevée que dans les formes à début plus précoce.

Ce déficit en bêtagalactosidase est également trouvé dans le Morquio B et dans les galactosialidoses.

Dans l’urine, il y a une quantité excessive de kératan sulfate et de produits contenant du galactose provenant de glycoprotéines.

Les anomalies de la structure osseuse peuvent être minimes, mais il a été décrit des compressions médullaires secondaires aux déformations vertébrales.

* Biologie moléculaire et conseil génétique.

Les mutations semblent être différentes selon les formes cliniques.

Certaines mutations semblent caractéristiques des formes de l’adulte.

D - GANGLIOSIDOSES À GM2 : MALADIE DE TAY-SACHS, MALADIE DE SANDHOFF ET AUTRES VARIANTES

Elles se transmettent sur le mode récessif autosomique.

Elles sont caractérisées, au plan biochimique par une accumulation du ganglioside GM2 dans le système nerveux central.

La cause en est le plus souvent un déficit en hexosaminidase A, que l’on peut trouver dans de nombreux tissus.

Une protéine activatrice est également nécessaire pour hydrolyser le substrat naturel.

L’hexosaminidase A est faite de deux sous-unités alpha et bêta, localisées chacune sur différents chromosomes.

Dans la maladie de Tay-Sachs (variante B), il existe une anomalie de la sous-unité alpha (chromosome 15) dans une région nécessaire à l’assemblage des sous-unités alpha et bêta, donc à la formation de l’hexosaminidase A.

Dans la variante 0 (maladie de Sandhoff), il existe une anomalie de la sous-unité bêta (chromosome 5) qui entraîne un déficit de l’activité des hexosaminidases A et B (la B étant constituée de sous-unités bêtabêta).

La variante AB est due à une déficience en activateur et n’a été décrite que pour les formes infantiles.

La forme juvénile est souvent liée à une variante B1, les mutations observées dans l’hexosaminidase A ne sont pas liées au site d’assemblage alpha et bêta, et semblent situées dans une région du gène importante pour le site catalytique de l’enzyme sur la sous-unité alpha.

1- Forme infantile de gangliosidose à GM2 :

* Gangliosidose à GM2 variante B ou maladie de Tay-Sachs :

Initialement classée (Sachs, 1896 ; Tay, 1881) comme forme infantile de l’idiotie amaurotique familiale, elle mérite actuellement d’être individualisée parmi les gangliosidoses à GM2 variante B.

+ Clinique :

Elle se rencontre plus volontiers dans les familles juives ashkénazes.

Les enfants sont habituellement normaux à la naissance ; le signe le plus précoce est l’apparition de sursauts inépuisables au bruit (clonies audigènes) qui sont très spécifiques.

Le retard psychomoteur s’installe vers 6 mois, avec hypotonie et amaurose.

Des crises d’épilepsie généralisée tonicocloniques peuvent survenir.

Une hypsarythmie peut se rencontrer.

L’évolution se fait vers une tétraparésie spastique.

L’augmentation rapide du périmètre crânien traduit la mégalencéphalie.

Les viscères abdominaux sont normaux.

L’enfant décède habituellement vers 3 ou 4 ans, cachectique, aveugle, dément, dans un état de décérébration.

+ Examens complémentaires :

À l’aide d’un substrat fluorogénique, le dosage de la N-acétylhexosaminidase dans le sérum (mais aussi dans les leucocytes) met en évidence un déficit électif en hexosaminidase A, enzyme thermolabile, contrairement à l’hexosaminidase B.

On peut le confirmer sur culture de fibroblastes d’origine cutanée.

L’utilisation du substrat naturel montre que l’enzyme déficiente libère normalement la N-acétylgalactosamine à partir du GM2.

Il est préférable de mettre en évidence la surcharge en ganglioside du GM2 par incorporation du GM2 radioactif dans les fibroblastes en culture.

Les modifications du fond d’oeil apparaissent dès la quatrième semaine : la tache rouge cerise est constante mais non spécifique.

Il n’y a pas de modification du LCR.

Il n’y a pas de cellules de surcharge dans la moelle osseuse, mais on peut observer des lymphocytes vacuolés dans le sang périphérique.

+ Anatomopathologie :

Dans la gangliosidose à GM2, la surcharge implique les neurones du système nerveux central et périphérique (plexus digestifs), les astrocytes et la microglie, les cellules de Schwann et, en extracérébral, rarement des macrophages dans les sinusoïdes hépatiques ou dans le stroma des villosités placentaires.

Macroscopie :

Le cerveau peut apparaître soit atrophique (formes juvéniles et adultes) voire microcéphalique (formes infantiles évoluées), soit mégalencéphalique (stade précoce des formes infantiles).

À la coupe, on observe un amincissement du ruban cortical, parfois ulégyrique, et une mauvaise différenciation entre le blanc et le gris. Dans les formes infantiles, on note une démyélinisation dans les cas à révélation tardive ; l’atrophie touche très sélectivement le cervelet et plus particulièrement le vermis.

Microscopie :

La surcharge neuronale est visible sur les coupes en paraffine, mais elle n’est identifiable que sur les préparations de tissu congelé non paraffiné, car les techniques de déparaffinage extraient les gangliosides.

En revanche, dans les astrocytes et les macrophages, la surcharge est identifiable même dans les tissus paraffinés.

La surcharge neuronale est diffuse dans les formes infantiles, mais restreinte aux structures cérébrales caudales (ganglions de la base, tronc cérébral, cervelet et moelle) dans les formes juvéniles et adultes.

Ainsi, la surcharge neuronale des formes infantiles est évidente dans le cortex télencéphalique, associée à la présence de nombreux méganeurites et à une perte neuronale (sous-tendant l’atrophie cérébrale et l’amincissement du ruban cortical).

Dans les formes juvéniles et adultes, il existe une perte des neurones des grains et des cellules de Purkinje.

La substance blanche télencéphalique et cérébelleuse est pauvre en fibres myélinisées, alors que les faisceaux du tronc cérébral et de la moelle sont relativement préservés.

La dégénérescence wallérienne liée à la perte neuronale corticale ne rend pas compte de l’ensemble des lésions de la substance blanche, qui peuvent aller jusqu’à la cavitation : il existe une atteinte sélective des faisceaux à myélinisation tardive, allant de la démyélinisation à l’absence d’apparition de la myéline.

Pathologie extraneurologique :

Dans tous les cas, la surcharge est difficile à mettre en évidence du fait de sa grande solubilité dans les milieux aqueux, et les cellules surchargées apparaissent distendues et vides.

En ultrastructure, cette surcharge diffère de celle observée dans les neurones : elle consiste en des vacuoles vides bordées d’une membrane.

Les viscères ne présentent pas de surcharge, hormis dans de rares macrophages des sinusoïdes du foie et de la moelle osseuse.

Pathologie foetale :

Dans les cas de diagnostic anténatal, la surcharge ne peut être identifiée qu’à l’échelle ultrastructurale, dans les neurones cérébraux des structures caudales et des plexus digestifs, dans le placenta (GM2 type Sandhoff : macrophages dans le stroma villositaire).

+ Neurochimie :

L’accumulation du ganglioside GM2 dans le système nerveux, mais également à un degré moindre dans les organes viscéraux, est caractéristique de la maladie.

On trouve également une quantité anormalement élevée d’une céramide trihexoside, dépourvue d’acide sialique mais comportant une N-acétylgalactosamine terminale.

La diminution des cérébrosides et des sulfatides dans la substance blanche témoigne d’une démyélinisation associée.

Le déficit en hexosaminidase A est trouvé dans tous les organes.

+ Biologie moléculaire :

La localisation chromosomique du gène est en 15q23-q24.

Le gène a été cloné.

Les nombreuses mutations identifiées dans la maladie de Tay-Sachs suppriment toute activité résiduelle de l’enzyme.

+ Conseil génétique :

La recherche d’hétérozygotes est particulièrement importante dans les populations à risque.

Elle peut se faire par dosage biochimique ou par analyse génétique lorsqu’un cas index a été identifié.

Le diagnostic prénatal, soit biochimique, soit moléculaire, est possible.

* Gangliosidose à GM2 variante 0 ou maladie de Sandhoff :

+ Clinique :

L’âge de début, la durée d’évolution et la symptomatologie neurologique et ophtalmologique sont identiques à ceux de la maladie de Tay-Sachs.

Ce qui la distingue, c’est la possibilité d’avoir une hépatosplénomégalie et la présence occasionnelle d’altérations squelettiques en tous points comparables à ce que l’on observe dans la gangliosidose infantile à GM1.

+ Examens complémentaires :

Il existe à la fois un déficit en hexosaminidases A et B dans le sérum et dans tous les tissus.

On trouve des oligosaccharides urinaires contenant de la N-acétylgalactosamine.

La ponction sternale montre des cellules spumeuses.

On a décrit à l’IRM une légère atrophie corticale, un laminage du corps calleux et des hypersignaux dans le putamen, le pallidum, le noyau caudé, le cervelet et le tronc cérébral.

+ Neurochimie :

Sur le plan neurochimique, en plus de l’accumulation de GM2 et de l’asialoganglioside correspondant (céramide-glucose-galactose-Nacétylgalactosamine) qui est une céramide trihexoside, un globoside (céramide-glucose-galactose-galactose-N-acétylgalactosamine) s’accumule dans la plupart des viscères, particulièrement dans le rein.

Une diminution des galactocérébrosides traduit là encore une démyélinisation.

Des corps membraneux cytoplasmiques ont été isolés. Ils sont également constitués de gangliosides, de cholestérol, de phospholipides et de glycolipides non sialylés.

Cependant, la composante gangliosidique est inférieure à celle de la maladie de Tay-Sachs, alors que la composante glycolipides non sialylés est plus importante.

+ Biologie moléculaire :

Le gène de la sous-unité bêta commune aux hexosaminidases A et B, dont les mutations sont responsables de la maladie de Sandhoff, est situé en 5q13.

Il a été cloné.

De nombreuses mutations ont été identifiées.

Les délétions entraînent les formes les plus sévères lorsqu’elles sont à l’état homozygote.

+ Conseil génétique :

Le diagnostic des hétérozygotes est possible.

Il peut se faire par dosage biochimique ou par analyse génétique lorsqu’un cas index a été identifié.

Le diagnostic prénatal, soit biochimique, soit moléculaire, est possible.

* Gangliosidose à GM2 variante AB :

Les signes cliniques sont identiques à ceux de la maladie de Tay-Sachs, mais moins sévères.

Il n’existe pas de déficit en hexosaminidase avec le substrat artificiel fluorogénique habituellement utilisé.

Les activités enzymatiques sont mêmes augmentées.

Les études métaboliques avec le substrat naturel permettent d’identifier le défaut d’hydrolyse du substrat et par voie de conséquence la surcharge en GM2.

Cette variante est liée à un déficit en un cofacteur thermostable nécessaire à la dégradation du substrat naturel.

Ce facteur, localisé en 5q31, peut être responsable, par des mutations ponctuelles, de cette variante.

L’étude neurochimique montre que les lipides accumulés sont plus importants que dans la maladie de Tay-Sachs.

La démyélinisation est comparable.

2- Forme juvénile de gangliosidose à GM2 variante B et variante B1 :

+ Clinique :

On distingue une forme d’évolution subaiguë.

Il n’existe pas de prévalence ethnique.

Elle débute entre 3 et 6 ans, et la détérioration neuropsychique est sévère et d’apparition rapide.

Il s’agit d’une encéphalopathie qui se traduit par une perte du langage, des troubles de la marche dus à une paraplégie spastique, avec signes pyramidaux et ataxie cérébelleuse.

Une dystonie et une choréoathétose peuvent être rencontrées.

Des crises d’épilepsie tonicocloniques ou myocloniques peuvent survenir en cours d’évolution.

La détérioration mentale est toujours présente et des troubles du comportement peuvent survenir.

Une perte de la vision et des altérations rétiniennes sont inconstantes et tardives : atrophie optique, dégénérescence maculaire, tache rouge cerise.

Au bout de 3 à 10 ans, le patient décède dans un tableau de rigidité de décérébration.

Une forme chronique survient plus tardivement vers l’âge de 10 ans et bon nombre de cas ne sont alors reconnus qu’à l’âge adulte.

Bon nombre de patients sont d’origine ashkénaze.

L’expression clinique est extrêmement variable, mais des signes d’atteinte de la corne antérieure de la moelle et des troubles spinocérébelleux sont prédominants.

Une dystonie progressive et des manifestations psychiatriques (dépression, psychose hallucinatoire) sont habituelles.

La détérioration intellectuelle n’est pas constante. Le début est insidieux et la progression est lente.

+ Examens complémentaires :

Des signes de dénervation à l’EMG sont rencontrés dans la forme subaiguë, et le LCR est normal.

La neuroradiologie n’est d’aucune aide pour le diagnostic.

Dans la forme chronique, l’atrophie cérébelleuse peut être vue à l’IRM.

Le LCR est normal et des électroencéphalogrammes (EEG) non spécifiques peuvent être observés.

L’EMG est normal.

Le dosage de l’hexosaminidase A signe le diagnostic, mais il faut savoir que, dans la forme chronique, il peut s’agir d’une variante dite B1.

Dans ce cas, la mutation qui touche la sous-unité alpha ne peut être objectivée par le dosage avec le substrat artificiel classique, mais nécessite l’utilisation d’un autre substrat artificiel, un dérivé sulfaté du méthylumbelliférone.

Il est donc indispensable, lorsqu’on suspecte une forme juvénile de gangliosidose à GM2, d’utiliser à la fois le substrat artificiel classique et le dérivé sulfaté.

Dans tous les cas, l’activité enzymatique est fortement diminuée mais non effondrée.

Dans certains cas rares, le profil biologique est celui d’une maladie de Sandhoff.

Cependant, dans certains cas, il peut persister une activité résiduelle non négligeable d’hexosaminidase A, alors que la B est absente.

+ Neurochimie :

L’accumulation de GM2 est moins marquée que dans la maladie de Tay-Sachs.

+ Biologie moléculaire :

Les mutations correspondant à la variante B sont bien connues. Les mutations de la variante B1 semblent particulières.

+ Conseil génétique :

Le dépistage prénatal est possible.

Le dosage enzymatique suffit dans les formes infantiles.

En revanche, la biologie moléculaire a tout son intérêt dans les formes juvéniles.

3- Forme adulte de gangliosidose à GM2 :

+ Clinique :

La symptomatologie est semblable à celle de la forme juvénile chronique. Son début est insidieux et son évolution progressive.

Le diagnostic peut être évoqué devant une ataxie spinocérébelleuse qui ferait penser à une maladie de Friedreich atypique, car la symptomatologie est incomplète, en l’absence de signes cardiovasculaires et de troubles trophiques osseux (pieds creux, scoliose).

Des troubles psychotiques ou démentiels sont souvent rencontrés, ainsi que des signes d’atteinte de la corne antérieure de la moelle, évoquant un syndrome de Wohlfart-Kugelberg-Welander.

Certaines formes peuvent se présenter comme une dystonie (observation personnelle non publiée).

Une diarrhée chronique a été observée dans certaines formes de l’adulte ; la biopsie jéjunale a permis de confirmer le diagnostic par la mise en évidence de cellules de surcharge.

Modigliani et al ont diagnostiqué dans ces formes une maladie de Sandhoff.

+ Examens complémentaires :

Il existe un déficit en hexosaminidase A, mais dans certains cas il ne peut être objectivé que par le substrat sulfaté.

Le dosage des hexosaminidases A et B a permis de découvrir des formes adultes de maladie de Sandhoff.

Une surcharge en GM2, par incorporation du GM2 radioactif ou fluorescent dans les fibroblastes en culture, est observée.

+ Biologie moléculaire :

Certaines mutations de l’hexosaminidase A semblent caractéristiques des formes de l’adulte ou juvéniles évoluant jusqu’à l’âge adulte.

+ Conseil génétique :

Le conseil génétique et le diagnostic des hétérozygotes sont possibles.

+ Traitement :

À l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement pour la gangliosidose à GM2.

Des inhibiteurs de la biosynthèse des glycolipides semblent avoir un effet dans des modèles animaux.

E - MALADIE DE FABRY :

C’est la seule sphingolipidose qui soit liée au sexe.

Elle est caractérisée par l’accumulation de glycosphingolipides neutres, céramides di- et surtout trihexosides dont le principal est le globotriaosyl-céramide (céramide-glucose-galactose-galactose), du fait d’un déficit en la céramide trihexosidase qui est une alphagalactosidase A.

+ Clinique :

La maladie apparaît habituellement chez l’enfant ou à l’adolescence.

La forme la plus habituelle est celle qui a été décrite sous le nom d’angiokeratoma corporis diffusum universale.

La maladie se caractérise par des crises douloureuses des extrémités (acroparesthésies), des lésions cutanées (angiokératomes), une hypohydrose et/ou des dépôts dans la cornée (cornée verticillée). Les acroparesthésies sont présentes dans 80 % des cas.

Il s’agit de crises douloureuses, récurrentes des extrémités, à type de brûlures.

Elles sont souvent déclenchées par la chaleur, l’effort physique et la fièvre.

Les accès varient de quelques minutes à plusieurs jours, et peuvent s’accompagner de manifestations articulaires, de fièvre et d’élévation de la vitesse de sédimentation, posant le diagnostic de rhumatisme articulaire aigu.

Les angiokératomes sont des lésions punctiformes de couleur rouge sombre, hyperkératosiques, présentes dans 80 % des cas.

Ils ne s’effacent pas à la vitropression.

Il faut les rechercher dans la région ombilicale, aux fesses et dans les régions génitales.

Ils ont une distribution grossièrement symétrique et peuvent toucher les muqueuses et les conjonctives.

Ils peuvent cependant passer inaperçus et ne sont pas pathognomoniques.

L’examen à la lampe à fente permet de détecter l’anomalie la plus typique de la maladie de Fabry : la cornée verticillée.

Il s’agit d’opacités floconneuses, radiaires, asymptomatiques, de teinte grisbrun.

Il y a aussi des dilatations anévrismales portant sur la paroi des veinules palpébrales et rétiniennes.

Des arthralgies peuvent apparaître en même temps que les acroparesthésies.

Elles touchent aussi bien les grosses articulations que les petites . Il n’y a pas de lésions radiologiques articulaires.

L’atteinte rénale infraclinique est constante dès l’adolescence, mais les signes d’insuffisance rénale sévère et d’hypertension artérielle ne se développent qu’à l’âge adulte.

Des lésions neurologiques d’origine ischémique surviennent chez un tiers des malades dès la troisième décennie, principalement dans le territoire vertébrobasilaire, sous la forme d’un déficit auditif ou de troubles vestibulaires.

On peut également voir, du fait d’accidents thrombotiques, des signes focaux cérébraux tels une aphasie, une hémiplégie ou des crises convulsives.

Les premiers symptômes d’une hypertrophie ventriculaire gauche, d’une valvulopathie ou des troubles de la conduction cardiaque peuvent apparaître aussi dès la troisième décennie.

La mort survient habituellement entre 40 et 50 ans par insuffisance rénale, ou accident vasculaire myocardique ou cérébral (ischémique ou hémorragique).

Il ne faut pas négliger les formes atypiques paucisymptomatiques de l’adulte.

Elles peuvent se limiter à des lésions rénales évolutives.

Il peut s’agir d’accidents vasculaires cérébraux à répétition, le plus souvent ischémiques.

Il faut y penser systématiquement chez le sujet jeune, en l’absence d’autre étiologie patente.

Il faut également penser à la maladie de Fabry chez tout sujet masculin ayant des anomalies cardiaques sans étiquette : hypertrophie ventriculaire gauche sans hypertension artérielle, cardiomyopathie hypertrophique, avec possible coronopathie, voire troubles de la conduction cardiaque isolés.

La plupart des femmes hétérozygotes sont asymptomatiques au cours de leur vie ou ne présentent qu’une atteinte mineure. On ne les dépiste en général que dans les familles où un cas index a été diagnostiqué.

Les atteintes cardiaques sont retrouvées dans moins de 10 % des cas.

L’atteinte la plus fréquente est la cornée verticillée.

+ Examens complémentaires :

C’est essentiellement sur le dosage enzymatique que repose le diagnostic.

Le taux de l’alphagalactosidase A est en général effondré dans les leucocytes, dans la culture de fibroblastes cutanés, dans les cellules rénales obtenues par biopsie.

On trouve en général des céramides di- et trihexosides caractéristiques de la maladie de Fabry dans le sédiment urinaire et dans le plasma. Dans les cas atypiques, la recherche d’inclusions intralysosomales peut être effectuée sur les biopsies de peau, de conjonctive ou de rein.

Le dosage de l’alphagalactosidase permet le dépistage des hémizygotes à 100 %, mais peut être plus délicat pour les femmes hétérozygotes asymptomatiques, qui peuvent garder une activité enzymatique circulante quasi normale.

+ Anatomopathologie :

Le déficit en alphagalactosidase A entraîne une accumulation de céramides di- et trihexosides.

Une part de la symptomatologie est liée aux lésions vasculaires, secondaires à la surcharge des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses (thromboses, dilatations).

Caractérisation et distribution de la surcharge

Le cytoplasme cellulaire apparaît ballonisé et vacuolisé.

La surcharge est mise en évidence dans le tissu congelé ; elle est intracytoplasmique, fortement PAS positive, biréfringente en lumière polarisée et soudanophile.

En ultrastructure, la surcharge apparaît plus diffuse, car elle affecte des cellules sans aspect optique de surcharge (cellules musculaires striées).

Elle est constituée d’amas lamellaires de lipides membranaires organisés concentriquement ou parallèlement au sein d’une vésicule membranaire.

Elle peut également se présenter comme des inclusions tubulaires dans certains types cellulaires (cellules endothéliales, hépatocytes, myocytes striés) et est alors d’aspect proche de celui observé dans la maladie de Gaucher.

La surcharge intéresse :

– dans les tissus extracérébraux, les cellules musculaires lisses, les cellules endothéliales du derme, les cellules des glandes sudoripares, les cellules épithéliales du glomérule rénal, les cellules tubulaires et les cellules interstitielles du parenchyme rénal, les cellules histiocytaires de la moelle osseuse, les macrophages tissulaires ;

– dans les tissus nerveux, certains neurones du système nerveux central, les neurones ganglionnaires digestifs, les astrocytes, les cellules méningées et les vaisseaux.

La surcharge implique préférentiellement les neurones de l’amygdale, de l’hypothalamus et du tronc cérébral, et est absente des neurones des ganglions de la base (thalamus, pallidum et striatum).

La surcharge intéresse également les leptoméninges (épithélium arachnoïdien, fibroblastes et vaisseaux).

Les lésions cérébrales sont surtout liées à la pathologie vasculaire, qui entraîne des foyers d’infarctus multifocaux.

Dans la peau, les angiokératomes, qui ne sont pas spécifiques de la maladie (également présents dans la fucosidose, la sialidose, la galactosidose, l’aspartylglucosaminurie et la forme adulte du déficit en alpha-N-acétylgalactosaminidase) et dont l’absence n’exclut pas le diagnostic, correspondent histologiquement à des foyers de dilatations et parfois des thromboses des vaisseaux du derme, surmontés de kératinocytes laminés.

Les vaisseaux pathologiques sont le siège d’une surcharge des cellules endothéliales, qui ont un aspect turgescent dans les petits vaisseaux, et des cellules musculaires lisses périvasculaires.

La surcharge intéresse également les fibres des muscles piloérecteurs et les cellules des glandes sudoripares.

Dans le rein, la surcharge implique l’appareil glomérulaire (turgescence et vacuolisation), le système excréteur et les cellules interstitielles.

Du fait de la desquamation des cellules tubulaires distales, la surcharge peut être identifiée dans le sédiment urinaire.

La neuropathie périphérique avec dysautonomie est sous-tendue par une diminution discrète des fibres myélinisées de petit calibre et par la présence de cellules surchargées dans les vaisseaux et le périnèvre.

La cardiomyopathie hypertrophique est associée à une surcharge des cardiomyocytes et à des foyers de nécrose du fait des lésions vasculaires.

Des macrophages surchargés sont trouvés dans les organes du système réticulohistiocytaire (foie, rate, ganglions).

Pathologie foetale :

Chez les foetus porteurs d’un déficit en alphagalactosidase, la surcharge n’apparaît qu’à l’échelon ultrastructural et dans les reins (glomérules et tubules).

+ Neurochimie :

Le déficit enzymatique conduit à l’accumulation, dans le plasma, les urines et la plupart des tissus, de glycosphingolipides comportant un alphagalactose terminal.

La maladie est caractérisée par l’accumulation de glycosphingolipides neutres, céramides di- et surtout trihexosides de la série globo (Gb), dont les principales sont la globotriaosylcéramide et la globotétraosylcéramide (GbOse4Cer) ou globoside.

La séquence d’oligosaccharides est la suivante pour le globoside GalNac b1 > 3 Gal a1 > 4 Gal b1 > 4 Glc b1 > 1’Cer et la suivante pour la céramide trihexoside Gal a1 > 4 Gal b1 > 4 Glc b1 > 1’Cer.

Il existe un déficit en céramide trihexosidase qui est une alphagalactosidase A.

+ Biologie moléculaire :

Le gène de la maladie de Fabry est situé en Xq22.

Il contient sept exons.

Les réarrangements, duplications et délétions partielles ne représentent que 3 % des anomalies environ.

Il n’y a aucun exemple de délétion totale du gène.

Les mutations sont dans plus de 75 % des cas des mutations ponctuelles (faux-sens ou non-sens) ou des microdélétions.

La plupart surviennent dans les exons 5 à 7 et sont privées, limitées à une seule famille.

+ Conseil génétique :

Le diagnostic prénatal peut être effectué à partir d’un prélèvement de villosités choriales entre la 9e et la 10e semaine de grossesse ou d’une culture de cellules amniotiques obtenues par amniocentèse entre la 13e et la 15e semaine de grossesse.

Il est possible de déterminer le sexe de l’enfant, l’activité enzymatique après culture, et de procéder à la recherche de la mutation si celle-ci a été identifiée.

La recherche d’une mutation est indispensable pour le diagnostic d’hétérozygotes, étant donné l’activité enzymatique souvent normale chez ceux-ci du fait de l’inactivation aléatoire du chromosome X.

+ Traitement :

Les manifestations symptomatiques douloureuses peuvent être traitées par la carbamazépine et les hydantoïnes.

L’hypertension artérielle doit être contrôlée efficacement.

Son traitement peut ralentir l’évolution de l’insuffisance rénale.

La dialyse rénale permet de préparer à la transplantation, qui permet à des patients exempts de complications cardiovasculaires ou neurologiques sévères une survie supérieure à 10 ans.

Le traitement enzymatique substitutif vient d’être mis sur pied ; il semble être efficace d’après un essai en double aveugle.

F - MALADIE DE SCHINDLER :

C’est une maladie récessive autosomique due à un déficit en alpha- N-acétylgalactosaminidase.

C’est une dystrophie neuroaxonale.

+ Clinique :

La forme infantile débute vers l’âge de 15 mois par des troubles de la marche.

Il apparaît rapidement une détérioration mentale et motrice, avec des signes pyramidaux, extrapyramidaux et des crises myocloniques.

Il y a une atrophie optique.

L’évolution est rapide vers un état grabataire avec tétraplégie spastique.

Il n’y a pas de manifestations viscérales. Le décès survient vers 4 ans.

La forme de l’adulte se caractérise par une dégradation mentale modérée et par une angiokératose diffuse semblable à celle de la maladie de Fabry.

Tout peut se limiter à l’angiokératose sans signes neurologiques.

+ Examens complémentaires :

Le diagnostic repose sur la détermination du déficit enzymatique en alpha-N-acétylgalactosaminidase dans le plasma, les leucocytes et les fibroblastes en culture.

En chromatographie en couche mince, il existe un profil anormal d’oligosaccharides et de glycopeptides.

Les individus touchés éliminent un oligosaccharide urinaire dérivé du groupe sanguin A, et au moins trois glycopeptides anormaux qui comportent une alpha-N-acétylgalactosamine terminale ou interne.

Au fond d’oeil, il y a une atrophie optique. Le LCR est normal.

Les potentiels évoqués du tronc cérébral visuel et sensitivomoteur sont de basse amplitude. L’électrorétinogramme (ERG) est normal.

La vitesse de conduction nerveuse est normale.

Il existe une atrophie neuroaxonale sur le plan neuropathologique.

L’IRM met en évidence une atrophie du cerveau, du cervelet et du tronc cérébral.

L’examen en microscopie électronique, sur les leucocytes, les glandes exocrines de la peau, montre des éléments de surcharge intralysosomale.

+ Anatomopathologie :

La caractérisation et la distribution de la surcharge requièrent une analyse ultrastructurale.

Dans les formes neurologiques, la surcharge concerne exclusivement les terminaisons axonales qui sont dilatées par une accumulation de formations membranaires, tubulovésiculaires et en fentes, identiques à celles observées dans les dystrophies neuroaxonales.

Dans les formes non neurologiques, la surcharge est vacuolaire, au contenu vide hormis quelques dépôts granulofilamenteux.

Dans ce cas, la surcharge est plus diffuse et concerne les cellules endothéliales, les lymphocytes, et dans la peau les cellules glandulaires des glandes sudoripares, les fibroblastes, les cellules de Schwann et les cellules musculaires lisses.

Dans les formes neurologiques, il existe une atrophie cortico-souscorticale et de nombreuses dilatations axonales dans le cortex et la substance blanche, sans apparente perte neuronale.

Dans les formes non neurologiques, il existe une vacuolisation diffuse dans les cellules de la biopsie de peau et dans les lymphocytes.

+ Neurochimie :

La biochimie se caractérise par un profil anormal d’oligosaccharides et de glycopeptides.

+ Biologie moléculaire :

Le gène est localisé en 22q13.1-13.2.

Il a été cloné.

Il a une grande homologie avec celui de l’alphagalactosidase A.

Il y a des mutations qui semblent caractériser les formes infantiles et adultes.

Le déficit en alpha-N-acétyl-galactosaminidase est lié à une mutation qui affecte la stabilité de l’enzyme qui est dégradée dans le lysosome, rapidement dans les formes neurologiques, un peu moins dans les formes non neurologiques.

+ Conseil génétique :

Le diagnostic prénatal est possible.

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