La mucoviscidose est une maladie génétique résultant de l’absence ou du
dysfonctionnement d’un canal chlorure, ce qui entraîne un déficit de fluidité des sécrétions, notamment celles des épithéliums pulmonaire et
pancréatique.
La stagnation des sécrétions provoque des lésions irréversibles
de ces deux tissus.
Aucune thérapie n’étant possible pour l’instant
dans l’atteinte pulmonaire (l’atteinte pancréatique étant compensée par
une substitution artificielle associée à la prise alimentaire), la fonction
pulmonaire décroît irréversiblement jusqu’à mettre en jeu la fonction
cardiaque et la vie de l’individu.
La mucoviscidose est donc une maladie létale; elle est récessive car les
enfants atteints sont porteurs de deux exemplaires mutés, non fonctionnels,
du gène codant pour le canal chlorure, alors que leurs parents, porteurs
sains, sont hétérozygotes, avec un exemplaire muté du gène, celui qui a été
transmis à l’enfant atteint, et un exemplaire non muté et fonctionnel dont
l’expression compense totalement l’absence d’expression de l’allèle muté.
1. Quelles sont les génotypes des membres d’un « couple à risque », sachant
que la mucoviscidose est létale avant l’âge fécond ?
2. Quelles sont les probabilités, ou les fréquences des enfants atteints ou
non atteints chez ces couples à risque ?
Ces fréquences sont-elles bien la
conséquence de la ségrégation 2/2 ?
3. On dispose d’un échantillon de 140 familles de deux enfants ayant au
moins un enfant atteint de mucoviscidose, parmi lesquelles 21 ont leurs
deux enfants atteints.
Calculez la fréquence des enfants atteints ou non
atteints dans cet échantillon.
4. Comparez la fréquence des enfants atteints calculée à la question 2 et
celle observée à la question 3 et dites pourquoi les fréquences observées à
la question 3 sont bien les fréquences attendues sous l’hypothèse d’une
ségrégation 2/2, alors que les fréquences de la question 2 ne sont précisément
pas celles qu’on peut attendre, dans le cadre des observations
réalisées ? Justifiez votre réponse par un test statistique.
5. Quelles seraient les fréquences des enfants atteints dans un échantillon
de familles de trois enfants, avec au moins un enfant atteint de mucoviscidose
?
6. Voyez-vous un moyen de tester la ségrégation 2/2 pour la mucoviscidose,
ou pour toute autre maladie récessive létale dans l’enfance, quand
vous disposez d’un ensemble de familles de tailles variables ?
– Test de la ségrégation 2/2 chez l’homme, mise en évidence d’un trait « monofactoriel
».
– Mise en évidence et prise en compte du biais de détection.
– Mise en évidence du biais de recensement, sans prise en compte.
Solution
:
1. Les seuls couples possibles sont des couples de porteurs sains, hétérozygotes avec un exemplaire
fonctionnel, noté A, et un exemplaire muté non fonctionnel, noté a.
La maladie étant létale avant l’âge fécond, les deux autres couples à risque A//a × a//a ou
a//a × a//a n’existent pas dans la population.
2. La probabilité d’avoir un enfant atteint est égale à 1/4 et celle d’avoir un enfant sain est
égale à 3/4, sachant que deux fois sur trois l’enfant est porteur sain.
Ces fréquences sont bien la conséquence de la ségrégation 2/2 puisqu’il s’agit bien d’un
« croisement » entre deux hétérozygotes, comme les croisements F1 × F1, et que la méiose
fournit, du fait de la disjonction des allèles, deux catégories de gamètes équifréquents, A et a
(ségrégation 2/2), qui, en s’unissant au hasard, aboutit à trois catégories de génotypes, A//A,
A//a et a//a, dans les proportions 1/4, 1/2 et 1/4, et à deux catégories de phénotypes dans les
proportions 3/4 et 1/4, les génotypes A//A et A//a étant sains.
3. Il y a 140 familles de deux enfants, soit 280 enfants.
On a recensé 21 familles avec deux enfants atteints et 119 familles avec un seul enfant atteint,
soit un total de 161 enfants atteints sur 280 enfants.
La fréquence des enfants atteints est
égale à 161/280 = 0,575 (~ 4/7) et la fréquence des enfants sains est égale à 0,425 (~ 3/7).
4. La fréquence de 4/7 d’enfants atteints est totalement et significativement (vu la taille de
l’échantillon) différente de la fréquence 1/4 attendue dans la descendance de couples à
risque.
Comment expliquer que cette fréquence 1/4, pourtant l’illustration de la ségrégation 2/2 d’un
couple d’allèles à la méiose chez un couple d’hétérozygote, se trouve « remplacée » par la
valeur 4/7 chez les couples observés ?
Parce que le cadre des observations de la question 3 n’est pas celui défini à la question 2, et
que, dans chacun de ces deux cadres différents, les fréquences d’enfants atteints résultant de
la ségrégation 2/2 n’ont pas les mêmes valeurs.
Le cadre de la question 2 est un cadre a priori, tel qu’il existe en génétique expérimentale où
on réalise des croisements F1 × F1 pour en observer les différents types de descendants F2.
Dans ces conditions, la fréquence 1/4 de phénotypes récessifs est bien l’illustration de la
ségrégation 2/2.
Le cadre de la question 3 est tout autre; c’est un cadre a posteriori, tel qu’il existe obligatoirement
en génétique humaine où on ne peut « pratiquer des croisements » mais où on recense
les croisements qui se sont naturellement opérés dans la population.
Or on ne recense que les couples à risque, c’est-à-dire les croisements F1 × F1, où le risque
s’est manifesté au moins une fois par la production d’un F2 de phénotype récessif, ici un
enfant atteint.
Bien évidemment un biais, appelé « biais de détection » survient du fait que ne
seront jamais détectés et comptabilisés les couples à risque n’ayant pas eu d’enfants atteints;
c’est en ce sens qu’il s’agit d’un cadre a posteriori, car les génotypes des parents ne sont
identifiés, comme à risque, que postérieurement à l’identification génétique de l’un au moins
de leurs enfants.
