La maladie de l’X fragile a une incidence estimée à environ
1/4 000 chez les hommes ; elle est aussi responsable de
retard mental léger à modéré chez la femme avec une incidence
estimée à 1/7 000.
On peut donc estimer à environ
10 000 le nombre de patients atteints en France.
Cette maladie
correspond à la forme de retard mental héréditaire la
plus fréquente en France.
Sémiologie clinique
:
Classiquement, la définition du syndrome repose sur une
triade de signes cliniques qui ne sont ni spécifiques, ni
constants.
1- Retard mental et signes neuropsychiques :
• La déficience intellectuelle est pratiquement constante
mais de gravité variable allant de l’intelligence subnormale
à la débilité profonde, souvent associée à des troubles du
langage.
• Les troubles psychiatriques sont caractérisés par des
troubles du comportement : instabilité psychomotrice ou
« autisme » retrouvé chez la moitié des enfants de moins
de 30 mois.
• Les signes neurologiques sont définis par un retard psychomoteur
avec hypotonie, retard d’acquisition de la station
assise et difficulté à la marche.
Mais il peut n’apparaître
qu’à l’entrée en milieu scolaire. Une comitialité est
retrouvée dans 20 % des cas, parfois maligne.
2- Syndrome dysmorphique de la face
et du crâne
:
Il permet d’évoquer le diagnostic en donnant à ces sujets
un « air de famille » : un visage allongé (front haut, hypoplasie
de l’étage moyen) associé à des lèvres épaisses et de
grandes oreilles mal ourlées.
3- Macro-orchidie post-pubertaire
:
Elle s’observe dans 80 % des cas.
Elle est généralement
importante, supérieure à 30 mL et isolée, sans anomalie
endocrine. Des signes de dysplasie du tissu conjonctif peuvent
s’associer (hernies).
Génétique de l’X fragile :
La fragilité caractéristique de l’X fut individualisée grâce
à l’analyse du caryotype en milieu révélateur pauvre en
acide folique.
Le site fragile «FRAX-A» est localisé en
Xq27.3.
1- Défaut moléculaire :
Il correspond à l’amplification anormale d’une séquence
instable de trinucléotides CGG localisés dans le premier
exon (non traduit) du gène FMR 1 entraînant l’inactivation
de ce gène.
Ce gène code une protéine cytoplasmique associée
aux ribosomes pouvant lier des ARN.
Elle pourrait
jouer un rôle dans la régulation de la traduction de certains
ARN messagers.
Ce nouveau type de mutation instable permet
d’expliquer le mode inhabituel de transmission, avec
augmentation du risque de développer la maladie au cours
des générations successives dans une même famille (phénomène
d’anticipation).
La taille de l’amplification
influence l’expression phénotypique.
L’amplification évolue
différemment selon le sexe du parent transmetteur.
Chez
le sujet normal, la répétition est polymorphique (n = 6 à 50 CGG).
Les mutations complètes correspondent à des
expansions importantes allant de 230 à plus de 1 000CGG
et sont associées à une méthylation anormale de la répétition
CGG et des séquences d’ADN environnantes.
Ces phénomènes
entraînent un retard mental chez 100 % des
hommes, et 40 à 60 % des femmes hétérozygotes.
Les prémutations
sont des expansions intermédiaires (60 à environ
200 CGG) non méthylées.
Elles n’entraînent pas la
maladie mais semblent la « préparer ».
Elles sont retrouvées
chez les hommes « sains » transmetteurs et chez la
majorité des femmes vectrices sans retard mental.
On
remarquera la difficulté d’interprétation des zones intermédiaires
pour lesquelles les connaissances restent incertaines
(de 50 à 60 CGG et de 200 à 230).
2- Transmission :
L’expression de l’anomalie dépend de l’origine parentale
de la transmission.
• Quand le père transmet la séquence, elle est peu modifiée.
Un homme normal transmetteur, donc porteur d’une prémutation, la transmet, inchangée, à toutes ses filles naissant
vectrices.
Le risque d’avoir des enfants atteints n’apparaîtra
qu’à la génération suivante.
• Quand la mère transmet la séquence, on assiste généralement
à une augmentation du nombre de répétitions, soit
par augmentation de la taille de la prémutation, soit en passant
d’une prémutation à une mutation complète.
Cette dernière éventualité n’est pas obligatoire mais semble survenir
avec une probabilité dépendant de la taille de la prémutation.
Plus la taille de la prémutation portée par la mère
est importante, plus le risque d’avoir un enfant avec une
mutation complète est grand (une prémutation de grande
taille, 90 CGG et plus par exemple, entraîne un risque de
transformation en mutation complète supérieur à 50 % pour
chaque grossesse avec l’X pathologique).
3- Retard mental léger avec site fragile FRAX-E :
Un second site fragile, beaucoup plus rare, FRAX-E a été
récemment décrit chez des familles avec un retard mental
léger.
Il est localisé au même endroit (Xq27.3) et présente
le même biais maternel de transmission de l’expansion.
Il
est caractérisé par l’existence d’une expansion identique
au niveau d’un gène voisin récemment identifié : FMR2.
Le retard mental est modéré et les filles en général, ne sont
pas atteintes.
Diagnostic de l’X fragile :
La découverte de la mutation responsable du syndrome X
fragile a modifié le conseil génétique permettant le diagnostic
de la maladie, la détection des personnes à risque
de la transmettre et le diagnostic prénatal en l’absence de
traitement.
On utilise, actuellement, l’analyse de l’ADN
afin de faire le diagnostic (prélèvement de sang périphérique,
de villosités choriales ou de cellules amniotiques).
Deux stratégies complémentaires peuvent être utilisées :
l’analyse directe de la mutation et l’analyse indirecte par
étude de la transmission de marqueurs polymorphiques liés
au locus X fragile.
L’analyse indirecte est nécessaire pour
l’interprétation fine du résultat d’analyse directe, particulièrement
en cas de contamination maternelle d’un prélèvement
de foetus féminin.
1- Analyse directe :
• La technique de Southern-Blot permet la mise en évidence
des mutations et prémutations par analyse de la
migration de l’ADN après l’action d’enzymes de restriction.
Elle permet de connaître la taille de l’expansion et son
état de méthylation, mais cette méthylation est absente au
terme gestationnel habituel d’un prélèvement sur villosités
choriales.
Les allèles normaux et les petites prémutations
peuvent être analysés par amplification génique
(PCR) de la zone où se trouve la mutation.
Cela permet
d’exclure la présence d’une mutation complète par la détection
de l’allèle maternel normal chez un foetus masculin,
ou de voir une hétérozygotie chez un foetus féminin (la
connaissance des allèles des parents est indispensable).
2- Analyse indirecte
:
Elle repose sur la notion de coségrégation entre le gène
muté et des marqueurs génétiques polymorphiques (microsatellites)
situés au voisinage du locus morbide de l’X fragile
(entourant les répétitions CGG).
Il s’agit d’une
méthode fiable si la famille est informative, nécessitant peu
d’ADN, et donnant des résultats rapides.
Elle permet de
pister le chromosome X muté maternel et de rassurer rapidement
quand le foetus a hérité de l’haplotype maternel
sain.
De rares crossing-over sont possibles expliquant un
faux résultat qui doit être vérifié par analyse directe.
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