Introduction :

L’ostéoporose est une pathologie du squelette caractérisée par une masse osseuse basse et une dégradation microarchitecturale du tissu osseux.

Elle est définie par une densité minérale osseuse (DMO) inférieure ou égale à 2,5 écarts-types au-dessous de la DMO moyenne des adultes jeunes (c’est-à-dire = -2,5 T-score).

La conséquence est une fragilité osseuse avec risque de fracture.

L’ostéoporose est très souvent asymptomatique, les fractures et leurs complications en constituent les manifestations cliniques.

Il s’agit d’une pathologie du vieillissement, surtout féminine, dont l’incidence augmente en même temps que l’espérance de vie, et qui apparaît actuellement comme un problème majeur de santé publique.

La perte osseuse postménopausique, qui est responsable en partie d’un risque accru de fracture, résulte d’altérations du remodelage osseux qui peuvent être détectées in vivo par la mesure dans le sang ou l’urine de marqueurs biologiques.

Bien que ces marqueurs puissent être utiles pour l’investigation clinique de différentes pathologies osseuses, la plupart des travaux se sont portés sur leur utilisation potentielle dans l’ostéoporose postménopausique.

Les marqueurs osseux pourraient être utiles pour prédire la perte osseuse postménopausique et le risque de fracture ainsi que pour suivre l’efficacité des traitements, notamment celle des médicaments antirésorbants (traitement hormonal substitutif, bisphosphonates et calcitonine).

Dans cet article, nous présentons brièvement les récentes avancées technologiques des marqueurs osseux, puis nous discutons leurs utilisations cliniques potentielles dans l’ostéoporose postménopausique.

Marqueurs du remodelage osseux :

L’os est un tissu en perpétuel renouvellement.

Le remodelage osseux est un processus complexe au cours duquel de l’os « ancien » est détruit et remplacé par de l’os « neuf » sous l’action couplée de deux types de cellules : les ostéoclastes, responsables de la destruction osseuse (ou résorption) et les ostéoblastes, responsables de la formation osseuse.

La perte osseuse associée à la ménopause, au vieillissement ou à certaines pathologies, est obligatoirement due à une balance négative entre l’activité ostéoclastique et l’activité ostéoblastique (c’est-à-dire que la résorption excède la formation).

Le remodelage osseux peut maintenant être évalué de manière simple et non invasive par différents paramètres biologiques.

Ces marqueurs du remodelage osseux peuvent être un composant de la matrice osseuse libéré dans la circulation lors de la formation ou lors de la résorption osseuse, ou une activité enzymatique spécifique des ostéoblastes ou des ostéoclastes.

Les marqueurs osseux sont traditionnellement classés en marqueurs de la formation ou en marqueurs de la résorption, car ils représentent plus spécifiquement l’une ou l’autre des deux activités cellulaires osseuses.

Il faut toutefois souligner que la formation et la résorption osseuses sont deux phénomènes étroitement couplés et que donc, en dehors de quelques situations particulières où ce couplage n’existe plus (comme dans l’ostéoporose cortisonique par exemple), les marqueurs osseux, qu’ils soient de formation ou de résorption, représentent le remodelage osseux dans son ensemble.

Les marqueurs conventionnels de la formation osseuse et de la résorption osseuse sont respectivement les phosphatases alcalines totales et l’hydroxyprolinurie.

Le dosage des phosphatases alcalines totales conserve un intérêt en pratique clinique, notamment lorsque les modifications du remodelage osseux sont très importantes (maladie de Paget), en examen de première intention dans le diagnostic étiologique ou différentiel d’une déminéralisation diffuse.

En revanche, dans l’ostéoporose, où les modifications du remodelage osseux sont faibles, le dosage des phosphatases alcalines totales manque de sensibilité.

L’hydroxyprolinurie, en revanche, est devenue un marqueur totalement désuet, et ne présente plus aucun intérêt clinique à cause de son manque de sensibilité, de la mauvaise reproductibilité des dosages, et du fait que son excrétion urinaire est fortement influencée par la prise alimentaire de gélatine.

Dans l’ostéoporose, les marqueurs les plus intéressants aujourd’hui sont l’ostéocalcine, la phosphatase alcaline osseuse, et le propeptide N-terminal du procollagène de type I (PINP) pour la formation osseuse et les produits de dégradation du collagène de type I comme la déoxypyridinoline et les télopeptides associés (CTX et NTX), pour la résorption osseuse.

Dans un futur proche et grâce aux nouvelles connaissances sur la biochimie de la matrice osseuse (notamment les modifications posttraductionnelles spontanées du collagène de type I liées au vieillissement), il sera probablement possible de développer des marqueurs biologiques reflétant, non seulement des variations quantitatives du remodelage osseux, mais aussi des altérations de la structure osseuse.

Des études récentes ont par exemple montré que la racémisation et l’isomérisation de l’acide aspartique situé dans le C-télopeptide du collagène de type I (qui peuvent être détectées in vivo par l’utilisation d’anticorps monoclonaux stéréospécifiques) étaient diminuées chez les patients atteints de la maladie de Paget par rapport aux contrôles.

Plus récemment, dans une étude prospective réalisée chez des femmes ménopausées, nous avons montré que le degré d’isomérisation/ racémisation du collagène de type I était aussi significativement diminué chez les 69 femmes qui avaient subi une fracture ostéoporotique durant les 6 années de suivi, par rapport aux 366 femmes de la même cohorte sans fracture.

Une augmentation du rapport urinaire entre la forme native des CTX (aL CTX) et la forme isomérisée (bL CTX) était associée à une augmentation du risque de fracture, indépendamment de la DMO et du niveau global de remodelage osseux.

Ces nouvelles données suggèrent donc qu’une diminution du degré d’isomérisation/ racémisation du collagène de type I pourrait être associée à des altérations de la structure de la matrice osseuse pouvant entraîner une résistance biomécanique osseuse abaissée, une hypothèse qui devra être confirmée par des expériences in vitro.

Variabilité des marqueurs biologiques du remodelage osseux :

RECOMMANDATIONS POUR UNE BONNE UTILISATION EN PRATIQUE QUOTIDIENNE :

L’interprétation clinique des marqueurs osseux doit prendre en compte les sources de variabilité analytique et préanalytique de ces paramètres, qui ont récemment fait l’objet d’une revue.

La variabilité analytique, intra- et interséries des marqueurs osseux est en général acceptable, le plus souvent inférieure à 10 %.

Les performances analytiques semblent meilleures avec les dosages automatisés.

Certains des facteurs de variabilité préanalytique comme l’âge, le sexe, le statut hormonal, la fonction rénale ou hépatique, les pathologies ou la prise de traitement ayant une influence sur le remodelage osseux, l’existence de fracture récente, ne sont pas « contrôlables » mais nécessitent d’être très soigneusement colligés.

D’autres facteurs, comme l’heure du prélèvement, la nature et le mode de conservation des échantillons, l’influence des repas (prélèvement à jeun ou non) sont en revanche tout à fait « contrôlables », et leur standardisation peut permettre de réduire très significativement la variabilité des marqueurs osseux.

L’ensemble des variabilités analytiques et préanalytiques contribue à une variabilité intra-individuelle globale, propre à chaque marqueur, et qu’il est important de connaître, car elle peut affecter l’interprétation d’un résultat de deux façons.

Tout d’abord, lorsque les marqueurs sont utilisés pour classer les patientes en fonction de leur niveau de remodelage osseux, certaines femmes peuvent être classées différemment en différentes occasions.

Ensuite, dans le cadre d’une évaluation longitudinale, comme lors du suivi d’un traitement, des modifications substantielles (dépendant de la variabilité intra-individuelle du marqueur mesuré) sont nécessaires pour considérer que deux concentrations sont significativement différentes.

Schématiquement, la variabilité intra-individuelle des marqueurs sériques de la formation et de la résorption est plus faible (de l’ordre de 5-10 %) que celle des marqueurs urinaires de la résorption (de l’ordre de 15-20 %).

1- Conseils pour le prélèvement et la conservation des échantillons :

Pour un même patient, il est recommandé de toujours pratiquer les dosages dans le même laboratoire.

Les marqueurs osseux sériques sont mesurés de préférence sur sérum recueilli à jeun avant 9 heures.

Pour les marqueurs urinaires de la résorption osseuse, il est préconisé de recueillir les urines de première ou deuxième miction le matin à jeun.

Il faut toutefois se servir de valeurs de références obtenues sur le même type de prélèvement (si on mesure un marqueur sur la première miction, ne pas utiliser des valeurs de référence obtenues sur la deuxième miction).

Dans le cadre d’un suivi longitudinal, il faut utiliser toujours le même type de prélèvement.

On exprime les résultats en fonction de la créatininurie mesurée sur le même prélèvement.

Si le dosage est effectué dans la journée du prélèvement, il est recommandé de conserver les échantillons entre 4 et 8 °C.

S’il en est autrement, les échantillons doivent être congelés dans les 4 heures qui suivent le prélèvement. Pour le dosage de l’ostéocalcine intacte, il faut impérativement congeler le sérum dans l’heure qui suit le prélèvement.

Il est possible de mesurer les marqueurs osseux sur des prélèvements sériques et urinaires ayant subi jusqu’à trois cycles de congélation-décongélation (à l’exception de l’ostéocalcine intacte, qui doit être mesurée sur des échantillons n’ayant jamais subi de cycle de congélation/décongélation).

Les échantillons sériques et urinaires peuvent être conservés pendant 4 mois à - 20 °C. Pour des périodes plus longues, et en attendant de nouvelles données, une conservation à - 70 °C est préconisée.

2- Éléments à prendre en compte dans l’interprétation des résultats :

La survenue d’une fracture récente doit être colligée (même chose pour une pose de matériel d’ostéosynthèse), et il convient alors d’interpréter avec précaution les résultats des marqueurs osseux (leur augmentation pourrait en effet représenter non pas un haut remodelage du squelette dans son ensemble, mais plutôt un phénomène transitoire de réparation osseuse).

Le dosage d’ostéocalcine est à proscrire chez les patients ayant une insuffisance rénale (filtration glomérulaire < 30 mL/min).

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, tous les marqueurs (même la phosphatase alcaline osseuse) doivent être interprétés avec précaution.

À l’exclusion de l’évaluation des effets des corticoïdes sur le métabolisme osseux, il est conseillé de réaliser les dosages des marqueurs osseux à distance (jusqu’à 1 mois) d’un traitement utilisant ce type de produits à forte dose.

3- Valeurs de référence :

Les marqueurs osseux sont le plus souvent dosés chez des femmes ménopausées.

Il faut toutefois comparer la concentration mesurée à des valeurs de référence obtenues chez des femmes non ménopausées.

Ces valeurs de référence doivent être établies selon les recommandations suivantes :

– une population de 150 à 200 femmes non ménopausées ;

– un âge compris entre 30 et 45 ans ;

– une absence de maladie ou de traitement susceptible d’interférer avec le métabolisme osseux (notamment maladie de Paget, hyperparathyroïdie primitive, hyperthyroïdie, hypercorticisme, traitements corticoïdes, hormones thyroïdiennes) ;

– la présence de cycles menstruels réguliers et un taux circulant de follicle stimulating hormone (FSH) normal (préménopausique) ;

– il n’est pas nécessaire de prendre en compte la phase du cycle menstruel, la prise ou non d’une contraception orale, la saison pendant laquelle est réalisé le prélèvement, l’activité physique (à l’exception de la pratique d’un sport de haut niveau qui doit être exclue) ;

– les valeurs de référence doivent être établies pour chaque trousse de dosage.

Applications cliniques des marqueurs osseux dans l’ostéoporose postménopausique :

De nombreuses publications récentes suggèrent que les marqueurs osseux peuvent être des outils utiles à la prise en charge individuelle de l’ostéoporose postménopausique.

A - PRÉDICTION DU RISQUE DE FRACTURE ET AIDE À LA DÉCISION THÉRAPEUTIQUE :

Dans l’ostéoporose, le problème le plus important réside en l’augmentation du risque de fracture. Plusieurs études ont montré qu’une diminution d’un écart-type de la DMO mesurée par absorptiométrie à rayons X double énergie (DXA) était associée à une augmentation de deux à quatre fois du risque des fractures de la hanche, du poignet et de la colonne vertébrale.

Une des questions les plus intéressantes est donc de savoir si la mesure combinée des marqueurs biologiques du remodelage osseux et de la DMO pourrait améliorer la prédiction du risque de fracture.

En effet, si la décision d’un traitement, en particulier antirésorbant, ne pose en général pas de problème devant une ostéoporose avec fracture ou une DMO particulièrement basse, ceci n’est plus le cas lorsque la patiente présente simplement une ostéopénie significative.

Il semble dans ce cas important de documenter l’existence d’une perte osseuse évolutive et/ou de facteurs de risque de fracture (autres que la DMO basse).

La constatation d’une augmentation de certains marqueurs de la résorption osseuse (c’est-à-dire une concentration au-dessus des « normes » préménopausiques) peut dans ce cas aider à la décision thérapeutique car :

– elle prédit un risque de perte osseuse rapide plus important que si le marqueur est normal (c’est-à-dire dans les valeurs des femmes non ménopausées). Dans une étude de 305 femmes ménopausées non traitées, nous avons montré que chez les femmes présentant des taux initialement élevés (deux déviations standards [DS] audessus de la moyenne des femmes non ménopausées) d’ostéocalcine, de PINP, de CTX sérique et urinaire, et de NTX urinaire, la vitesse de perte osseuse (évaluée sur une période de 4 années au radius) était de 2 à 6 fois plus importante que chez celles qui avaient des taux normaux de ces marqueurs.

Toutefois, au regard des performances respectives des marqueurs osseux et de la DMO, il est aujourd’hui impossible de prédire la valeur absolue de perte osseuse à l’échelon individuel ;

– elle est associée à une augmentation du risque de fracture ostéoporotique, indépendamment de la DMO.

Plusieurs études prospectives ont montré que les femmes ménopausées dont les niveaux des marqueurs de la résorption osseuse (déoxypyridinoline libre ou CTX) étaient au-dessus de la limite supérieure des femmes non ménopausées, le risque de fracture était de 2 à 3,5 fois plus important que celui des autres femmes, et ceci indépendamment de la DMO.

Ces résultats pourraient s’expliquer par une détérioration de la microarchitecture de l’os, résultant de l’hyperostéoclastose (comme la perforation des travées osseuses), ce qui fragiliserait l’os au-delà de ce qui peut être prédit par la DMO.

La présence à la fois d’une DMO basse et d’une concentration de marqueur de la résorption au-dessus des valeurs préménopausiques, double approximativement le risque de fracture associé individuellement à l’une ou l’autre de ces deux situations.

En résumé : la place des marqueurs de la résorption osseuse dans l’aide à la décision thérapeutique repose sur leur utilisation combinée avec d’autres facteurs de risque fracturaire, comme une DMO basse, des antécédents personnels ou familiaux de fractures ostéoporotiques, ou encore un faible poids corporel.

Dans ce cas, une concentration supérieure aux valeurs de référence des femmes non ménopausées est un élément en faveur de l’instauration d’un traitement.

B - SUIVRE L’EFFICACITÉ DES TRAITEMENTS INHIBITEURS DE LA RÉSORPTION OSSEUSE :

L’objectif d’un traitement antirésorbant comme les oestrogènes, les bisphosphonates ou les modulateurs sélectifs du récepteur de l’oestradiol (SERM : spécific estrogen receptor modulator, comme le raloxifène) est de prévenir la perte osseuse ultérieure, et de diminuer le risque de fracture.

Un gain osseux modéré de 2 à 5 % au rachis et de 1 à 3 % à la hanche est souvent rencontré après 1 an de traitement.

Cela a pour conséquence que 2 ans environ sont nécessaires pour évaluer l’efficacité du traitement par une nouvelle mesure de la DMO.

En revanche, plusieurs études randomisées contre placebo ont montré que les marqueurs osseux diminuaient après quelques semaines de traitement, les marqueurs de résorption diminuant plus précocement que les marqueurs de formation.

De plus, la diminution du marqueur à court terme est significativement corrélée à l’augmentation de DMO à long terme (sans toutefois pouvoir prédire le gain en valeur absolue à l’échelon individuel).

Leur mesure permet de donner une information précoce et fiable sur l’efficacité thérapeutique.

L’utilité des changements de DMO pour prédire l’efficacité des traitements en termes de réduction du risque de fracture reste discutée, notamment pour des médicaments comme le raloxifène qui suscite un gain modeste de DMO (difficilement appréciable après 2 ans de traitement) malgré une épargne très significative des fractures vertébrales.

Il a été montré que les changements à 3 ans de la DMO n’expliquaient en réalité qu’une très faible partie de la réduction du risque de fracture observée sous raloxifène.

En revanche, la diminution de la concentration sérique d’ostéocalcine et de phosphatase alcaline osseuse après 6 mois de traitement est significativement associée au risque de fracture vertébrale incidente.

Plus récemment, chez des femmes traitées par le bisphosphonate risédronate (études VERT), il a été montré que les diminutions de CTX et de NTX urinaires après 3 à 6 mois de traitement prédisaient le risque de fractures vertébrales observées après 1 à 3 ans de traitement.

Les changements à court terme de ces marqueurs biologiques expliquaient de 50 à 70 % de l’effet antifracturaire du risédronate

L’observance au traitement hormonal substitutif est très souvent médiocre, et les bisphosphonates comme l’alendronate sont parfois mal absorbés au niveau intestinal.

Les bénéfices osseux directs de ces traitements sont difficilement appréciables par les patients (surtout ceux qui présentent une ostéoporose non fracturaire).

L’appréciation de l’efficacité thérapeutique grâce aux marqueurs biochimiques pourrait fournir à certains patients la motivation nécessaire pour adhérer à ces traitements.

C - QUEL(S) MARQUEUR(S) CHOISIR ?

Marqueurs de résorption : le NTX et le CTX urinaires ainsi que le CTX sérique sont adéquats pour suivre un traitement par bisphosphonates.

Pour un traitement hormonal substitutif ou le raloxifène, l’excrétion urinaire de DPD libre peut aussi être utilisée.

Marqueurs de la formation osseuse : la phosphatase alcaline osseuse, l’ostéocalcine ou le PINP (ce dernier marqueur n’est pas encore largement commercialisé).

D - QUAND LE(S) MESURER ?

Marqueurs de la résorption : avant de débuter le traitement, et 3 à 6 mois après le début du traitement.

Marqueurs de la formation : avant de débuter le traitement, et 6 mois après le début du traitement.

E - QUEL(S) SEUIL(S) DE DIMINUTION UTILISER ?

Les seuils proposés ci-dessous sont basés sur les variations de DMO après 2 à 3 ans de traitement par un médicament antirésorbant (et non sur la probabilité de fracture incidente).

Ils tiennent compte du traitement utilisé, la diminution des marqueurs étant plus importante sous bisphosphonate que sous traitement hormonal substitutif ou raloxifène.

Pour prédire un gain de DMO significatif (> 3 %) avec une spécificité de 90 % (c’est-à-dire moins de 10 % de faux positifs), les seuils exprimés en pourcentage de diminution par rapport à ceux mesurés avant le traitement sont : - 45 % à - 65 % pour le NTX et le CTX urinaires ; - 35 % à - 55 % pour le CTX sérique ; - 20 % à - 30 % pour la DPD libre urinaire ; - 20 % à - 40 % pour l’ostéocalcine et la phosphatase alcaline osseuse.

Les amplitudes de variations les plus faibles sont observées avec les traitements hormonaux substitutifs, les plus fortes avec les bisphosphonates.

Pour une sensibilité de 90 % (c’est-à-dire moins de 10 % de faux négatifs), et pour un traitement par bisphosphonates, il faut ajouter environ + 20 % aux seuils ci-dessus (par exemple - 45 % pour le CTX et NTX urinaires).

Dans le cas d’un résultat ambigu, une troisième mesure doit être effectuée environ 3 mois plus tard.

Conclusion :

Les nouveaux marqueurs biologiques de la formation et de la résorption osseuses permettent une évaluation fiable et reproductible du niveau de remodelage osseux chez un patient, à condition de respecter certaines recommandations pour le recueil et la conservation des prélèvements biologiques.

Le principal intérêt pratique de ces marqueurs réside dans le suivi des patients ostéoporotiques traités par oestrogènes, bisphosphonates ou SERM.

En effet, des seuils de diminution de ces marqueurs après 3 à 6 mois de traitement ont été établis, permettant l’identification des patients qui répondent (et ceux qui ne répondent pas) en termes de gain (ou de non-gain) de DMO après 2 à 3 ans, avec une sensibilité et une spécificité tout à fait convenables.

Ces seuils doivent être à présent établis en prenant comme critère de réponse au traitement l’incidence de fracture.

Un autre intérêt potentiel des marqueurs osseux réside dans la prédiction du risque de fracture chez certains patients pour lesquels la mesure de la DMO et des autres facteurs cliniques n’est pas suffisante pour prendre la décision d’initier un traitement.

	Envoyer par mail		Imprimer

Nombre d'affichage de la page 58