Principes méthodologiques :

A- L’ÉVALUATION D'UNE THÉRAPEUTIQUE NOUVELLE COMPORTE PLUSIEURS PHASES :

1. Étape préclinique :

L’étape préclinique se déroule in vitro et in vivo chez l’animal.

Elle comporte des études pharmacocinétiques (conditions d’absorption, de diffusion et d’élimination de la molécule), pharmacodynamiques (effets pharmacologiques, relation dose-effet), de toxicité aiguë, de toxicité subaiguë ou chronique, de tératogenèse, de mutagenèse et cancérogenèse.

Cette étape ne se suffit pas à elle seule, on ne peut extrapoler chez l’homme des résultats obtenus chez l’animal.

Elle constitue un préalable indispensable et obligatoire à l’administration d’un produit chez l’homme.

2. Phase I :

La phase I a pour objectifs l’étude de la tolérance du produit (recherche de la dose maximale tolérée), et l’étude de sa pharmacocinétique (biodisponibilité, voies du métabolisme).

Elle ne se déroule que chez des volontaires sains sauf dans le cas des produits anticancéreux et de traitement du sida où cette phase peut concerner des malades. Classiquement, cette phase débute par l’administration d’une dose initiale fixée à partir des essais précliniques (dose 100 fois inférieure à la dose maximale tolérée chez l’animal). Puis la dose est progressivement augmentée jusqu’à la dose maximale tolérée.

3.Phase II :

La phase II comporte 2 parties :

–la phase II a, ayant pour objectifs l’étude de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie du produit. Elle se déroule généralement chez des volontaires sains ;

–la phase II b, ayant pour objectifs l’étude de l’efficacité et de la sécurité du produit dans de petits groupes de malades volontaires.

Le traitement est administré sur une courte période à des posologies différentes.

En général, ce traitement n’est pas comparé à un placebo ni à une autre substance.

À l’issue de ces phases, on connaît la posologie potentiellement efficace et l’on a une idée du rapport efficacité-tolérance du produit.

Les modalités d’administration les plus pertinentes sont retenues.

Ainsi, on dispose de présomptions suffisantes sur l’efficacité et l’innocuité du traitement pour le comparer à celles d’autres thérapeutiques dans le cadre d’essais à plus grande échelle.

4. Phase III :

La phase III correspond à l’essai thérapeutique proprement dit.

Elle a pour objectif de démontrer l’efficacité d’une thérapeutique dans une pathologie donnée et souvent de la comparer au produit de référence dans la pathologie en cause, au sein d’une population plus importante de patients volontaires.

Elle peut concerner soit de nouvelles thérapeutiques, soit des thérapeutiques ayant déjà l’autorisation de mise sur le marché (AMM), mais pour une autre indication.

La méthodologie des essais de phase III sera explicitée dans le chapitre suivant.

Elle repose sur la comparaison de 2 groupes de patients : l’un recevant un traitement à évaluer, l’autre recevant le traitement de référence ou un placebo.

5.Phase IV :

La phase IV se déroule toujours après l’AMM du produit et consiste essentiellement à recueillir des données sur les effets indésirables rares et (ou) tardifs des thérapeutiques, qui ne sont souvent pas mis en évidence au cours des essais de phase III.

Cette phase entre dans le cadre de la pharmacovigilance.

Elle comprend également les essais de stratégie thérapeutique et de pharmacoéconomie.

Elle peut comporter des essais thérapeutiques de même méthodologie que les essais de phase III, mais repose surtout sur des études épidémiologiques dites « d’observation ».

Ces études peuvent être des études prospectives, pour lesquelles on surveille le taux de survenue d’un effet indésirable chez les sujets exposés au traitement que l’on compare à celui observé chez des sujets non exposés au traitement.

Dans les études rétrospectives, on compare la proportion d’exposition au traitement chez des patients présentant l’effet indésirable avec des patients ne présentant pas l’effet.

B-PRINCIPES GÉNÉRAUX :

Les principes méthodologiques abordés dans ce para-graphe s’appliquent surtout aux essais de phase III.

Mais la plupart de ces règles peuvent s’appliquer aux autres phases.

Les différents éléments listés ci-dessous doivent être consignés par écrit avant le début de l’essai au sein d’un protocole.

1.Problématique :

Avant d’entreprendre un essai, il est important d’effectuer une étude de la littérature.

Il est nécessaire de répondre aux questions suivantes : quel est l’état des connaissances sur le sujet? Existe-t-il des questions non résolues ? Peut-on formuler des hypothèses ?

2.Objectif :

Le protocole doit comporter un objectif qui doit être formulé de façon précise et doit découler de l’étape précédente.

Un essai est fait pour répondre à une question précise et une seule, il ne comporte donc qu’un seul objectif (l’objectif principal).

On peut toutefois profiter de la logistique de l’essai pour répondre à d’autres questions (objectifs secondaires), mais ces objectifs et les analyses qui en découlent ne peuvent se substituer à l’objectif principal.

3.Caractéristiques des sujets inclus :

Il faut définir de façon précise les caractéristiques des sujets qui vont participer à l’étude (critères d’inclusion, critères d’exclusion).

Les 2 groupes « traitement » et « contrôle » doivent être comparables, les mêmes critères doivent donc y être appliqués.

4.Type d’étude :

Les essais cliniques, notamment les essais de phase III, sont des essais contrôlés (ou comparatifs), c’est-à-dire que l’on compare un groupe traité par la thérapeutique à évaluer à un groupe contrôle non traité ou traité par une autre thérapeutique.

Le premier groupe est dit « groupe traité », l’autre « groupe contrôle » ou « groupe témoin ».

Pour que l’on puisse imputer une différence de résultats entre les 2 groupes à la thérapeutique évaluée, il est indispensable que les 2 groupes ne diffèrent que pour cette thérapeutique.

Ils doivent être comparables pour toutes leurs autres caractéristiques.

Le seul moyen de garantir cette comparabilité entre les 2 groupes est le tirage au sort (ou randomisation).

Une randomisation bien menée est une garantie de comparabilité au départ entre les groupes.

Pour conserver cette comparabilité tout au long de l’essai et que les résultats ne soient pas influencés par la subjectivité du médecin ou du patient (effet placebo), il est important que ni le médecin ni le patient ne sachent dans quel groupe se trouve le patient.

C’est ce que l’on appelle le « double insu » ou « double aveugle ».

Pour réaliser ce double insu, les 2 groupes doivent prendre des thérapeutiques ayant une même forme galénique.

Si l’on compare un groupe traité à un groupe non traité, ce dernier doit prendre un placebo ayant la même présentation galénique que le traitement évalué.

Si l’on compare 2 traitements, ces derniers doivent avoir la même présentation, sinon chaque groupe doit prendre un traitement et le placebo de l’autre traitement.

5. Plan expérimental :

Le plan expérimental le plus commun est le plan parallèle (ou comparaison en groupes parallèles).

Dans ce plan, les patients sont inclus durant la même période soit dans le groupe traité, soit dans le groupe contrôle.

Le suivi des 2 groupes s’effectue dans les mêmes conditions.

Il existe de nombreux autres plans expérimentaux, moins utilisés.

Les plus classiques sont le plan d’essai croisé et les plans factoriels.

Dans le plan d’essai croisé (ou cross-over), le patient est pris comme son propre témoin.

C’est-à-dire qu’il va successivement recevoir le médicament à évaluer et le médicament contrôle (ou le placebo).

Pour chaque patient, l’ordre des administrations est tiré au sort et le double aveugle doit être respecté.

Le cross-over présente l’avantage de nécessiter moins de sujets que le plan parallèle, la variabilité intra-individuelle étant plus faible que la variabilité inter-individuelle.

Il n’est utilisable que dans le cas d’une affection chronique, avec une certaine stabilité de l’état du patient dans le temps.

Il faut également s’assurer de l’absence de rémanence de l’effet du premier traitement sur la deuxième période.

Un autre inconvénient est la prolongation de la durée de l’essai.

Les plans factoriels permettent de tester simultanément l’effet de plusieurs thérapeutiques et de leur association.

Le plus classique est le plan factoriel 2*2 dans lequel quatre groupes seront constitués : traitement A seul plus placebo de B, traitement B seul plus placebo de A, traitements A et B, placebos de A et de B.

6. Critère de jugement :

Le critère de jugement est l’indicateur à partir duquel va porter la conclusion de l’essai.

Il peut prendre plusieurs formes : mortalité, score de douleur, pourcentage de récidives.

Il doit découler de l’objectif principal.

Par exemple, si l’objectif est de montrer que le traitement X améliore la survie des patients Y, le critère de jugement sera la survie.

Un critère direct, comme la survie ou la guérison, est préférable à un critère indirect, comme la modification d’une valeur biologique.

7.Analyse statistique :

L’analyse des résultats de l’essai se fait à l’aide de tests statistiques adaptés au type de critère de jugement (variable quantitative, qualitative).

Les tests statistiques permettent de répondre à la question : « la différence observée entre les 2 groupes est-elle due au hasard ? ».

Si la différence est suffisamment importante pour répondre, «oui, il y a une différence entre les 2 groupes », on prend un risque de conclure à tort à une différence en fait liée au hasard.

Ce risque est appelé a, ou risque de première espèce et il est fixé par convention à 5 %.

Remarque, a est le seuil de significativité retenu a priori. Le risque observé a posteriori s’appelle « le p ».

Pour qu’un résultat soit dit « statistiquement significatif », p doit être inférieur à a.

Au contraire, si l’on n’a pas mis en évidence de différence significative, on ne peut conclure à l’équivalence des 2 traitements.

Car dans ce cas, soit il n’y a effectivement pas de différence, soit il y a une différence, mais l’essai n’a pas eu la capacité de la mettre en évidence.

Cette capacité d’un essai à mettre en évidence une différence s’appelle la puissance, égale à 1- , ou risque de deuxième espèce.

8.Nombre de sujets nécessaire :

La puissance dépend du nombre de sujets inclus dans l’étude.

Le calcul de l’effectif à inclure (ou nombre de sujets nécessaire) est donc d’une importance majeure.

Il est en effet inutile et non éthique de planifier un essai qui ne pourra pas permettre de conclusion par manque de puissance.

L’effectif à inclure qui dépend de a et de la puissance, mais aussi du critère de jugement, de sa variabilité dans la population et de la différence espérée.

Plus cette différence est faible, plus le nombre de sujets à inclure sera important.

Ces éléments conditionnent la faisabilité de l’essai et les besoins logistiques à mettre en œuvre.

Aujourd’hui, les différences à mettre en évidence entre 2 traitements sont souvent peu importantes.

Ce qui entraîne une tendance à l’augmentation du nombre de sujets inclus dans les essais, qui peut atteindre plusieurs milliers de patients.

Un centre ne peut pas, le plus souvent, recruter un nombre aussi important de patients.

Ce qui explique que la plupart des essais actuels sont multicentriques.

Aspects réglementaires et éthiques :

*Cadre général

Les essais cliniques ne peuvent se concevoir que dans le cadre strict de la loi.

Il existe une législation française des essais cliniques, et une directive européenne datant de 1991 qui concerne les modalités de réalisation des essais cliniques.

Un consensus international est en train de voir le jour avec l’International Conference of Harmonisation (ICH).

Il n’est pas toujours simple d’adapter les modalités de la recherche aux législations propres à chaque pays (voir : Les exigences communes sont le respect de l’éthique et des « Bonnes pratiques cliniques », pratiquement indissociables, avec des modalités d’application différentes d’un pays à l’autre.

Une des premières références à l’éthique fut évoquée lors du procès de Nuremberg qui fit suite aux expériences menées sur l’être humain au cours de la Seconde Guerre mondiale, mais toutes les législations ou recommandations concernant les essais cliniques découlent de la déclaration d’Helsinki en 1964.

*Législation française

La réglementation française dépend de la déclaration d’Helsinki révisée à Somerwest en octobre 1996 par l’Assemblée médicale mondiale.

Elle est centrée sur le respect du patient.

L’implication d’un patient dans un essai thérapeutique doit être déterminée en fonction d’un rapport bénéfice/risque.

Ainsi, tous les risques potentiels ou prévisibles doivent être répertoriés.

Le consentement du patient doit être obtenu et éclairé, avec respect des incapacités (mineurs, sujets sous tutelle).

En 1987, les premières règles de « Bonnes pratiques cliniques » sont publiées.

Le 20 décembre 1988, la loi Huriet-Sérusclat, relative à la protection des personnes qui se prêtent à la recherche biomédicale, est publiée au Journal oficiel (JO).

Cette loi fixe les conditions actuelles de la réalisation des essais thérapeutiques en France.

Les lois sur le traitement informatisé des données de la recherche, avec la Commission nationale informatique et libertés (CNIL) et le Comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le domaine de la santé, datent respectivement du 6 janvier 1978 et du 1er juillet 1994.

Enfin, la loi du 27 janvier 1993, dite loi DMOS (Diverses mesures d’ordre social) repose sur le principe d’interdiction des avantages accordés aux professionnels de la santé.

Les essais cliniques sont aussi régis par la loi sur le travail clandestin.

*Loi Huriet-Sérusclat

La réglementation des essais en France repose sur la loi Huriet-Sérusclat du 20 décembre 1988 modifiée.

Elle concerne les articles 209-1 à 209-23 du code de santé publique, et est inscrite dans le code pénal.

La loi Huriet a un double objectif :

–protéger les personnes qui se prêtent à la recherche biomédicale ;

–contribuer, en définissant un ensemble de Bonnes pratiques cliniques, à renforcer la qualité scientifique de ces recherches au bénéfice de la santé publique.

1.Champ d’application :

La loi Huriet définit la recherche biomédicale et distingue les différents types de recherches.

Le champ d’application de la loi Huriet vise « tous les essais ou expérimentations (médicaments, prothèses, équipement, méthode diagnostique, cosmétologie) pratiqués sur l’être humain (c’est-à-dire pouvant porter atteinte à une personne) en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales ».

2.Essais avec bénéfice et sans bénéfice individuel direct :

La qualification des essais thérapeutiques est une spécificité française.

Un essai est dit « avec bénéfice individuel direct (aBID) » s’il entraîne un bénéfice immédiat pour une partie au moins des personnes incluses dans l’essai.

Les essais dits « sans bénéfice individuel direct (sBID) » concernent tous les autres essais (aucun des participants ne peut en bénéficier immédiatement) et s’exposent à une réglementation particulière (type de recherche, autorisation du lieu de recherche, inscription des volontaires à un fichier national et indemnisation des volontaires).

3.Acteurs de la recherche et leurs obligations :

La loi Huriet définit les acteurs de la recherche biomédicale, patient ou volontaire sain, promoteur, investigateur et investigateur-coordonnateur, moniteur, et leurs droits et obligations respectifs.

•La personne qui se prête à la recherche biomédicale peut être un patient ou un volontaire sain (essais de phase I).

Outre la protection des personnes (y compris des mineurs ou malades sous tutelle), la loi Huriet fixe également les conditions d’indemnisation éventuelle des sujets de l’étude en cas de dommage.

Toute personne se prêtant à la recherche biomédicale doit être couverte par un régime de sécurité sociale.

Ce principe ne sera bientôt plus d’actualité, avec la couverture médicale universelle.

Le promoteur est la personne physique ou morale qui prend l’initiative de la recherche, organise, finance et exploite la recherche.

Le promoteur a des obligations dans le cadre des essais thérapeutiques.

Outre l’obligation de mettre en place un contrôle de qualité, le promoteur a des obligations administratives (lettre d’intention au ministre de la Santé, information du directeur de l’hôpital et du pharmacien hospitalier, souscription d’une assurance couvrant l’essai, paiement d’un droit fixe à la DRASS).

Il a aussi l’obligation de prendre en charge les frais supplémentaires engendrés par le protocole.

Tout essai clinique doit être accompagné d’un prérequis, comprenant la brochure d’investigateur actualisée.

Le promoteur doit assurer le contrôle de qualité de l’essai thérapeutique.

À ce titre, un moniteur assure la qualité des informations recueillies.

• L’investigateur dirige et surveille la réalisation de la recherche, il doit être obligatoirement médecin ou chirurgien-dentiste.

C’est à l’investigateur-coordonnateur que revient la prise en charge du dossier soumis aux CCPPRB (Comités consultatifs de protection de personnes qui se prêtent à la recherche biomédicale).

L’investigateur doit recueillir le consentement libre, éclairé et écrit du patient.

Mais il s’oblige également, par décret du 27 septembre 1990, à utiliser les Bonnes pratiques cliniques dans le cadre des essais thérapeutiques.

Il doit archiver les dossiers pendant au moins 10 ans.

4. CCPPRB :

Les CCPPRB sont régionaux et sont une émanation de la loi Huriet.

Leur compétence est désormais suprarégionale.

Le choix de ses 12 membres titulaires et 12 membres suppléants (parmi lesquels figurent des médecins, des pharmaciens, des infirmiers et des personnes qualifiées dans les domaines éthique, social et juridique) est fait sur présentation d’une liste établie au préfet de région.

Les CCPPRB sont non seulement des comités d’éthique mais aussi des instances dont le statut et la mission sont d’émettre un avis sur les protocoles de recherche qui leur sont soumis (avis avant et pendant toute la durée de la recherche).

L’avis, qui peut être de 3 types, favorable, demande motivée de renseignement complémentaires, ou défavorable, repose sur 4 critères d’analyse :

–la pertinence du protocole ;

–l’adéquation des moyens aux objectifs ;

–la qualification des investigateurs ;

–la protection des personnes concernées.

La mission des CCPPRB est également de vérifier la présence de la quittance de versement du droit fixe par le promoteur, ainsi que la souscription du promoteur à une assurance couvrant l’essai.

5. Consentement éclairé :

Les CCPPRB accordent une attention particulière à l’examen du document de consentement remis et laissé au patient, qui doit dans tous les cas contenir l’objectif de la recherche, la méthodologie et la durée de l’essai, les bénéfices attendus et les contraintes et risques prévisibles, l’avis du comité, le retrait de consentement toujours possible pour le patient, la confidentialité et l’accès à l’information.

En France, le consentement est libre (peut être retiré à tout moment), éclairé (précédé d’une information écrite : le document de consentement), exprès (clairement exprimé, donc signé).

*Traitement automatisé des données de la recherche

Si un essai clinique nécessite la constitution d’un fichier automatisé rassemblant des données pouvant conduire (même indirectement) à l’identification des personnes dont elles proviennent, le promoteur doit saisir d’une part le Comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le domaine de la santé (loi du 1er juillet 1994), et d’autre part la CNIL.

Cette déclaration est basée sur la loi Informatique et libertés du 6 janvier 1978.

Elle se concrétise pour le patient par son droit d’accès et de rectification des données le concernant.

La demande faite au Comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le domaine de la santé doit être accompagnée de la copie du dossier soumis au CCPPRB, de la copie de l’avis du CCPPRB et d’un formulaire spécifique.

La CNIL rend son avis sous 2 mois renouvelables.

*Lois DMOS

La loi du 27 janvier 1993, loi DMOS, modifie le code de la santé publique.

Son objectif est d’interdire les avantages accordés aux médecins par l’industrie pharmaceutique dans le cadre de leur profession.

La rémunération des activités de recherche biomédicale doit être proportionnelle au nombre d’observations demandées.

Ainsi, les conventions sont à soumettre à l’ordre compétent du praticien.

Les recherches feront l’objet d’une information au Conseil national de l’ordre au même titre que les invitations au congrès et actions de formation médicale continue (FMC).

*Réglementation française relative au travail clandestin

La loi du 31 décembre 1991 et le décret d’application du 11 juin 1992 indiquent que « Toute personne qui conclut un contrat amenant à des émoluments supérieurs à 20 000 F doit s’assurer que le cocontractant s’acquitte de ses obligations visées à l’article L 324-10 du code du travail (attestation d’Urssaf, avis d’imposition afférent à la taxe professionnelle, respect du code du travail) ».

Cette loi vise le contrat établi entre le promoteur et les investigateurs.

Bonnes pratiques cliniques :

*Au niveau français et européen Le texte des Bonnes pratiques cliniques en France a été publié en 1987.

Il existe une obligation légale (article R 5118 du décret du 27 septembre 1990) de les utiliser dans le cadre des essais thérapeutiques.

La CEE (Communauté économique européenne) a adopté certaines résolutions visant à harmoniser les procédures réglementaires de recherche biomédicale en Europe.

La directive no 91-507 de la commission du 19 juillet 1991 est applicable depuis le 1er janvier 1992.

Les points adoptés sont les suivants :

–toutes les phases des essais cliniques, y compris biodisponibilités et bioéquivalences, doivent être menées en accord avec les Bonnes pratiques cliniques européennes (BPCE) ;

–menées également selon les principes éthiques d’Helsinki ;

–obtenir et documenter l’obtention du consentement du patient ;

–obtenir l’approbation d’un comité d’éthique ;

–le promoteur doit avoir des procédures opératoires standardisées pour le suivi de l’essai ;

–la 4e partie (documentation clinique) donne également des exigences générales pour la conduite d’un essai ;

–cette directive, en ce qui concerne les BPCE, se base sur le texte des recommandations III/397/88-EN version finale du 11 juillet 1990.

Le règlement CE no 540/95 de la commission du 10 mars 1995 établit les modalités de communication des présomptions d’effets indésirables inattendus sans gravité.

Il s’applique immédiatement aux produits faisant l’objet d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) centralisée.

Ce règlement traite également de la gestion des événements indésirables graves, de l’audit, de l’obligation pour l’investigateur de conserver le code d’identification de ses patients pendant au moins 15 ans.

Il stipule, enfin, que le consentement éclairé n’est pas obligatoirement écrit.

Une complète harmonisation des pratiques médicales au cours des essais cliniques en Europe ne peut se concevoir sans la rédaction d’une directive concernant les BPCE ou Good Clinical Practice (GCP).

Un premier document a été établi en 1996.

Il aurait dû être appliqué début 2000.

* International Conference of harmonisation (les GCP-ICH)

Une tentative de mondialisation des essais cliniques regroupe un consensus des États-Unis, du Japon et de l’Europe, qui à eux seuls réalisent plus de 90 % des essais cliniques.

Il s’agit de l’International Conference of Harmonisation (ICH).

L’objectif est de tenter une uniformisation mondiale des moyens techniques et réglementaires nécessaires pour l’enregistrement des médicaments.

Cette tentative d’harmonisation concerne des domaines aussi variés que les patients de l’essai, les bonnes pratiques cliniques, l’analyse statistique, les normes qualité, la sécurité, la terminologie (passage du dictionnaire Costard vers Meddra), et le transfert des données Depuis le 16 janvier 1997, les GCP-ICH sont utilisées comme référentiel pour les essais cliniques.

Treize principes ont été définis dans le détail :

–les définitions des BPC et comparaison ICH BPC/EU BPC ;

–la constitution de comités d’éthique indépendants ;

–les requis du protocole ;

–la rédaction du protocole et de ses amendements ;

–les documents essentiels ;

–le contenu de la brochure investigateur ;

–la responsabilité du promoteur et le monitorage ;

–la responsabilité de l’investigateur ;

–le recueil du consentement ;

–la gestion des EIG ;

–l’arrêt d’essai ;

–l’archivage des documents ; l’assurance qualité, les audits et les inspections.

Une homogénéisation effective de tous les domaines de la recherche, simultanément au niveau européen et au niveau mondial, devrait rapidement être acquise.

Conclusion :

•L’évaluation d’un médicament doit suivre un ensemble de phases bien définies : phase préclinique in vitro et in vivo chez l’animal, phase I, phase II a et b, phase III et phase IV. L’autorisation de mise sur le marché intervient après la réalisation de la phase III.

•Un protocole précis décrivant le déroulement et les méthodes utilisées doit être rédigé avant chaque essai.

•L’essai thérapeutique de phase III est un essai comparatif contrôlé.

C’est-à-dire que l’on compare un groupe de patients soumis au traitement à évaluer à un groupe soumis à un traitement de référence ou à un placebo.

•Pour permettre la comparabilité entre les 2 groupes et pouvoir imputer une différence d’évolution au seul effet du traitement, les 2 règles à respecter sont le tirage au sort et le double insu.

•Un élément est important dans l’interprétation d’un essai : si la réponse apportée par un essai vaut pour le groupe de patient étudiés dans l’essai, toute extrapolation peut être hasardeuse.

•Les essais cliniques sont soumis à des règles juridiques et éthiques, qui sont spécifiques à chaque pays mais toutes basées sur le principe de la déclaration d’Helsinki.

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