Introduction :

La radiothérapie a un rôle essentiel dans la prise en charge des pathologies néoplasiques, que ce soit de façon isolée ou en association avec la chimiothérapie et la chirurgie.

Cependant, les radiations ionisantes peuvent induire dans certains cas une nécrose du tissu osseux ou ostéoradionécrose (ORN).

Les manifestations cliniques varient selon sa localisation.

L’ORN concerne, par ordre de fréquence, la mandibule après irradiation des cancers otorhinolaryngologiques (ORL), la hanche et le bassin après irradiation des cancers pelviens et les côtes après irradiation pariétale du cancer du sein.

Dans les régions diaphysaires, l’ORN peut se compliquer de fracture spontanée.

L’importance des lésions osseuses radio-induites dépend du patient (âge, comorbidité) et de paramètres techniques (dose, volume irradié, du fractionnement des séances).

Caractéristiques communes des ostéoradionécroses :

A - PRÉVALENCE :

L’ORN constitue une complication peu fréquente et de plus en plus rare de la radiothérapie.

Son incidence est variable selon les localisations.

À titre d’exemple, les études antérieures à 1960 rapportaient 15 à 45 % d’ORN de la mandibule après irradiation ORL contre moins de 15 % dans les études postérieures à 1980.

L’incidence des ORN de la hanche ou du bassin est estimée comme faisant suite à 1 à 4% des irradiations du bassin.

L’ORN constitue une complication tardive de la radiothérapie.

Elle survient à plus ou moins long terme après l’irradiation, à partir de 6 mois après la radiothérapie.

La radiothérapie peut se compliquer de façon aiguë de douleurs d’allure inflammatoire qui cèdent rapidement sous antalgiques et/ou anti-inflammatoires non stéroïdiens.

C’est le cas des douleurs trochantériennes qui peuvent survenir au décours immédiat d’une radiothérapie externe d’un cancer prostatique.

On peut en rapprocher l’ostéochondrite qui peut survenir à la suite de l’irradiation de la cage thoracique.

Cette ostéochondrite se manifeste par des douleurs et un gonflement des cartilages costaux.

Devant ces manifestations pouvant évoquer un syndrome de Tietze, l’existence d’un érythème local et la connaissance du volume irradié orientent le diagnostic de pathologie radio-induite.

B - PARAMÈTRES TECHNIQUES :

Les lésions osseuses radio-induites peuvent apparaître au décours d’une irradiation de plus de 30 Gy et avec une incidence plus élevée pour une irradiation de 50 Gy.

Les lésions osseuses survenant après une irradiation de moins de 30 Gy évoluent vers une réparation progressive et sont donc quasiment toujours asymptomatiques.

Les lésions osseuses étendues, constituées après une irradiation supérieure à 50 Gy, sont le plus souvent définitives et peuvent entraîner des lésions fracturaires à la suite de contraintes mécaniques.

Des irradiations entre 30 et 50 Gy peuvent entraîner des lésions osseuses plus ou moins importantes.

Les méthodes modernes d’imagerie (scintigraphie, scanner, imagerie par résonance magnétique [IRM], tomographie par émission de positons (TEP)-scan) permettent une évaluation optimale de l’extension tumorale.

L’utilisation récente de l’irradiation à haute énergie, accélérateur linéaire, dosimétrie individuelle et conformationnelle et des techniques de centrage (simulateurscanner) ont permis de diriger directement le maximum de rayonnement sur la zone à traiter.

Ainsi, le volume d’irradiation étant réduit, les lésions radio-induites des tissus sains traversés ont pu être diminuées.

C - FACTEURS FAVORISANTS :

L’incidence de l’ORN augmente avec l’âge des patients et en cas de comorbidité associée.

Une ostéoporose préexistante augmente le risque de survenue de fractures secondaires à la radionécrose.

Le diabète et l’hypertension artérielle augmentent le risque de radionécrose par perturbation de la microcirculation artérielle.

La sclérodermie augmente également ce risque par le même mécanisme.

Les tissus de certains patients sont particulièrement sensibles aux rayonnements ionisants.

C’est le cas de certaines maladies congénitales caractérisées par un déficit des mécanismes de la réparation de l’acide désoxyribonucléique (ADN) comme le xeroderma pigmentosum, le syndrome de Cockayne ou l’ataxietélangiectasie.

Les gènes impliqués dans ces maladies sont présents à l’état hétérozygote dans jusqu’à 5 à 10% de la population.

Les complications de la radiothérapie semblent plus fréquentes et plus graves chez les hétérozygotes pour ces maladies que dans la population générale.

La chirurgie associée à la radiothérapie majore le risque de fibrose, surtout en cas de complications postopératoires telles qu’un hématome ou une infection chronique.

L’effet d’une chimiothérapie associée à la radiothérapie reste insuffisamment évalué, en raison notamment de la multiplicité des médicaments utilisables et de leurs modalités d’administration.

D - DIAGNOSTIC RADIOLOGIQUE :

L’os irradié se manifeste radiologiquement par une ostéopénie survenant plus particulièrement 1 an après l’irradiation.

L’aspect des lésions osseuses radio-induites est hétérogène avec à la fois des zones radiotransparentes et des zones de condensation.

Le diagnostic différentiel avec une infection, une récidive néoplasique ou un sarcome radio-induit est facilité par l’utilisation des nouveaux moyens d’imagerie (scanner, IRM, TEP-scan).

La limitation des lésions au champ d’irradiation et l’absence d’envahissement des parties molles constituent des arguments en faveur de l’ORN.

Descriptions des principales localisations de l’ostéoradionécrose :

Les principales localisations d’ORN sont le maxillaire inférieur, les hanches, le bassin et la ceinture scapulaire.

A - HANCHES ET BASSIN :

Le champ d’irradiation de plusieurs types de cancers inclut le bassin osseux et les hanches.

Il s’agit des cancers gynécologiques, de la prostate, de la vessie, du rectum et des sarcomes des parties molles.

1- Hanches :

La hanche constitue la principale localisation de l’ORN.

Les lésions d’ORN de la hanche surviennent essentiellement après irradiation des néoplasies pelviennes, en particulier utérines et prostatiques.

Le délai d’apparition des lésions est de 1 à 5 ans après la radiothérapie.

L’irradiation de la hanche peut entraîner différentes complications : nécrose de la tête fémorale, fracture transcervicale, fracture du cotyle, séquestration du toit du cotyle.

Ces affections peuvent être à l’origine de coxopathies. Le délai moyen d’apparition des nécroses de la tête fémorale est de 18 mois après la radiothérapie.

La quasi-totalité de la tête fémorale est en général touchée.

L’ORN de la hanche complique 0,3 à 4 %, en moyenne 2 %, des irradiations pelviennes.

Les fractures du col fémoral surviennent chez environ 2 % des patients ayant eu une irradiation pelvienne.

Elles sont le plus souvent sous-capitales et surviennent en moyenne 16 mois après l’irradiation.

Les lésions cotyloïdiennes surviennent en moyenne 28 mois après l’irradiation.

Les lésions osseuses postradiques de la hanche évoluent en général lentement et se manifestent dans un premier temps par des douleurs mécaniques et une impotence fonctionnelle modérée.

L’aggravation brutale signe l’évolution de la lésion fracturaire.

La séquestration nécrotique du toit du cotyle a un aspect proche de l’ostéochondrite disséquante.

Elle se manifeste par une zone de condensation osseuse qui peut s’enfoncer progressivement.

Elle est souvent associée à une nécrose de la tête fémorale.

Chez l’enfant, des lésions épiphysaires postradiques peuvent entraîner une épiphysiolyse.

2- Bassin :

Deux zones sont particulièrement sensibles à l’irradiation.

Il s’agit d’une part du pubis et des branches ilio- et ischiopubiennes et d’autre part de la partie interne de l’aile iliaque et l’articulation sacro-iliaque.

L’irradiation du bassin est un facteur favorisant les fractures sacrées.

L’ORN du bassin peut être associée à celle de la hanche.

L’aspect radiologique est celui d’une ostéocondensation hétérogène avec désorganisation des travées osseuses et densification de la corticale.

Les lésions osseuses radio-induites sont, par définition, localisées à la zone irradiée.

La symphyse pubienne et les sacro-iliaques peuvent prendre l’aspect d’ostéite pubienne et de sacro-iliite.

Ces articulations peuvent en effet être le siège d’un élargissement des interlignes, de flou des berges et d’une condensation périphérique progressive.

L’atteinte des sacro-iliaques prédomine à la berge iliaque.

Elle est en général bilatérale.

B - CEINTURE SCAPULAIRE ET CÔTES :

Les ostéonécroses de la ceinture scapulaire et des côtes compliquent surtout l’irradiation du cancer du sein.

La nécrose de la tête humérale est beaucoup plus rare que la nécrose de la tête fémorale du fait de l’utilisation systématique actuelle de dispositifs de protection des épaules lors de l’irradiation des seins.

Elles ont été rapportées à la suite de 0,3 à 1 % des carcinomes mammaires irradiés.

Les lésions osseuses sont en général associées à des lésions de radiodermite et/ou d’atteinte du plexus brachial qui témoignent de l’intensité de l’irradiation.

L’ostéonécrose de la tête humérale survient 3 à 4 ans après l’irradiation.

Elle se manifeste par des douleurs mécaniques puis progressivement par un enraidissement de l’épaule.

L’irradiation des épaules se manifeste le plus souvent radiologiquement par une ostéopénie avec parfois une désorganisation de la trame osseuse d’allure pseudopagétoïde.

Les fractures de la clavicule surviennent dans 1 à 6% des cas.

Elles sont souvent associées à des fractures de côtes et sont en général peu symptomatiques.

Les fractures de côtes sont également le plus souvent indolores, multiples, et sur les cinq premières côtes.

C - MAXILLAIRE INFÉRIEUR :

Les ORN mandibulaires surviennent après irradiation des cancers de l’oropharynx, environ 1 an après l’irradiation.

La radiosensibilité de la branche horizontale de la mandibule est due à sa localisation superficielle, à la faible vascularisation de cette zone en dehors de l’artère alvéolaire inférieure.

L’ORN du maxillaire inférieur est surtout grave parce qu’elle est septique dans 95 % des cas, à partir d’une extraction dentaire, souvent favorisée par une mauvaise hygiène buccodentaire.

D - RACHIS :

Le rachis est souvent irradié, en particulier pour des localisations néoplasiques secondaires et dans le cadre du myélome.

L’aspect radiologique standard est le plus souvent sans particularité.

L’irridiation du rachis peut également entraîner un tassement vertébral avec dans certains cas la présence d’un vide intrasomatique au sein du tassement.

Cet aspect est attribué à une fracture sous-chondrale secondaire à la nécrose osseuse.

Le scanner et surtout l’IRM mettent très nettement en évidence les limites de la zone irradiée.

L’irradiation se manifeste par une diminution du nombre de cellules hématopoïétiques et leur remplacement par de la graisse.

Ceci est mis en évidence par un hypersignal en T1 et un signal d’intensité intermédiaire en T2 limité à la zone irradiée.

Ces modifications apparaissent précocement après l’irradiation (2 mois) et peuvent être définitives.

E - AUTRES LOCALISATIONS :

Tous les os peuvent être atteints en fonction de la zone irradiée.

L’ORN du sternum a été rapportée dans les suites de l’irradiation d’une maladie de Hodgkin ou d’un cancer du sein.

Elle a également été décrite au crâne et aux phalanges.

Description histologique :

Les lésions osseuses secondaires à la radiothérapie ont été décrites pour la première fois par Ewing en 1926.

Les études anatomiques des remaniements osseux postradiques manquent de spécificité, et sont d’interprétation difficile dans un groupe de patients cliniquement hétérogène.

L’irradiation du tissu osseux entraîne un appauvrissement progressif des cellules osseuses avec des lésions cellulaires prédominant sur les ostéocytes et les ostéoblastes.

Cette raréfaction cellulaire est à l’origine d’une diminution de la production de la matrice osseuse et est associée à un remplacement cellulaire incomplet.

En phase de constitution lésionnelle, l’os irradié présente le plus fréquemment des signes d’ostéoporose caractérisés par l’amincissement de travées osseuses.

Cette atrophie osseuse est associée, voire compensée, par un tissu conjonctif fibreux composé d’hyperprolifération fibroblastique et un dépôt excessif de matrice collagénique.

En phase de lésion constituée, l’os radique a une structure trabéculaire désorganisée de type pagétoïde, qui combine simultanément des foyers d’ostéogenèse au sein de plages étendues d’ostéolyse, néovascularisation et fibrose médullaire.

En phase évoluée d’ostéonécrose proprement dite, c’est-à-dire avec dévitalisation des travées osseuses par destruction des ostéocytes et perte d’ostéoblastes, peuvent s’associer fracture spontanée et foyer infectieux.

Les poussées successives d’ostéogenèse et d’ostéolyse rendent l’os peu solide.

Les fractures siègent, soit dans la zone d’ostéopénie, soit le plus souvent à la jonction de l’ostéopénie et de l’os sain.

Physiopathologie :

La physiopathologie des lésions osseuses radio-induites s’oriente vers deux hypothèses pathogéniques complémentaires.

L’hypothèse vasculaire attribue les lésions osseuses radio-induites à l’ischémie et l’hypoxie.

L’hypothèse osseuse fibroatrophique met en avant l’association de l’effet direct de l’irradiation sur les cellules osseuses et d’un processus de réparation aboutissant à un tissu cicatriciel de fibrose radio-induite.

A - HYPOTHÈSE VASCULAIRE :

Le rôle d’un phénomène ischémique a été rapporté par plusieurs auteurs.

L’analyse histopathologique de zones d’ORN mandibulaire met en évidence une nécrose de la corticale osseuse, caractérisée par une perte d’ostéocytes et de larges zones de résorption dépourvues de stroma.

En bordure, l’os vivant est remodelé avec une réaction périostée et des cellules inflammatoires.

La moelle adjacente est remplacée par une fibrose peu vasculaire.

Les branches de l’artère alvéolaire inférieure présentent des images de thrombose vasculaire associée à une fibrose intimale.

L’hypothèse vasculaire a également été étayée par des études mesurant la pression partielle en oxygène.

Une décroissance rapide de la PO2 au niveau de la moelle osseuse d’os long après irradiation a été observée.

L’ischémie rend ainsi l’os plus fragile, mais le cal osseux postfracturaire peut se réaliser en anaérobie.

En revanche, l’os irradié résiste moins bien aux infections, qui elles-mêmes peuvent faire baisser la PO2 locale.

B - HYPOTHÈSE FIBROATROPHIQUE :

L’existence de lésions disséminées à l’ensemble du champ d’irradiation et non pas systématisées comme après les lésions nécrotiques d’origine vasculaire pure constitue un argument contre un mécanisme exclusivement vasculaire.

L’hypothèse fibroatrophique osseuse radio-induite apporte un éclairage différent et complémentaire au phénomène d’ORN : le « defect » du tissu osseux est au coeur de l’analyse explicative par dégradation excessive et/ou défaut de synthèse.

Il a été décrit plusieurs types de résorption (defect tissulaire) à partir de l’analyse histologique de patients opérés pour complications osseuses postradiques : la résorption ostéoclastique, ostéoporose progressive suivie de néo-ostéogenèse tardive tentant de compenser l’os détruit, la lyse périostéocytaire pouvant être considérée comme pathognomonique de l’ORN, la résorption chimique par dissolution simple et plus marginalement, le vieillissement osseux.

Ce « defect » osseux radio-induit est une véritable atrophie tissulaire, par destruction osseuse majeure, mais également par l’absence de renouvellement cellulaire lié à la mort des ostéocytes et ostéoblastes.

Parallèlement à cette destruction, un comblement tissulaire de fibrose se produit.

En fait, l’interaction des radiations ionisantes avec les tissus vivants génère directement, et de façon fugace, des radicaux oxygénés à l’origine du foyer inflammatoire initial.

Lors de l’exsudation sérique secondaire, polynucléaires et macrophages sont stimulés par contact avec les produits de dégradation du collagène, libérant ainsi d’autres vagues de radicaux libres.

Le processus peut être alors autoentretenu dans un foyer inflammatoire chronique où l’équilibre homéostasique est rompu.

Tout stress oxydatif ultérieur surajouté peut accentuer la production de radicaux libres, contribuant à l’extension et la densification d’une fibrose proprement dite, élément commun à tout type de tissu irradié.

En résumé, le tissu osseux irradié répare le plus souvent les dommages radio-induits avec une ostéoporose tardive par destruction de quelques ostéocytes, pouvant s’apparenter à un vieillissement prématuré.

À l’inverse, l’ORN est l’aboutissement de processus pathologiques progressifs de destruction cellulaire et matricielle osseuse mal compensée par une ostéogenèse défectueuse, au profit d’un tissu cicatriciel de fibrose radioinduite composée comme habituellement de fibroblastes et de matrice extracellulaire collagénique.

De plus, dans le processus fibrotique, le transforming growth factor (TGF) b est actuellement considéré comme le responsable principal de l’initiation, du développement et de l’entretien des processus fibrotiques tels que la fibrose radio-induite.

Traitement :

A - TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE :

En l’absence de lésions fracturaires du col du fémur et dans le cas des fractures ilio- et ischiopubiennes du bassin, le traitement symptomatique repose sur le repos relatif et les antalgiques.

Même si la qualité de l’os est altérée, la réparation des lésions osseuses peut être obtenue dans la plupart des cas.

B - TRAITEMENT CHIRURGICAL :

La prise en charge thérapeutique des lésions osseuses radio-induites doit prendre en compte que l’os irradié est de mauvaise qualité.

Le traitement chirurgical est en général plus difficile et ses résultats moins bons.

En cas de fracture du col fémoral, une ostéosynthèse est possible.

Pour les fractures diaphysaires des os longs, il est proposé une ostéosynthèse par clou verrouillé avec greffe osseuse.

Cependant, le risque de 50 % de pseudarthose demeure avec en moyenne 2,5 interventions par patient.

Les risques de complication sont réduits avec l’utilisation d’autogreffe microvascularisée, mais ce geste lourd ne peut être proposé qu’à un sujet jeune à pronostic conservé.

Le traitement chirurgical des fractures du col fémoral est rendu difficile par l’altération de la vascularisation secondaire à l’irradiation.

Les fractures du col non déplacées (grade 1) peuvent consolider après ostéosynthèse si la vitalité de la tête fémorale est certaine.

Cependant, les risques de nécrose secondaire font préférer une exérèse large de tout le tissu irradié nécrotique suivie d’une reconstruction par prothèse totale de hanche avec ancrages dépassant les zones osseuses dévascularisées.

Le traitement chirurgical de l’ORN de la tête fémorale symptomatique en dehors de lésion fracturaire repose sur la mise en place d’une prothèse totale de hanche.

En effet, la mauvaise qualité de l’os cotyloïdien impose le remplacement à la fois de la tête fémorale et du cotyle. L’utilisation d’un anneau cotyloïdien de renfort avec mise en place de vis fixée en os sain permet de réduire le taux de descellement qui avoisinait antérieurement 50 %.

Enfin, la protection de la couverture cutanée est importante, liée au risque infectieux de 15 % sans ces précautions.

La couverture du lit opératoire par des muscles irradiés scléreux et dévascularisés limite l’accessibilité des antibiotiques au site opératoire et expose ce dernier à une absence de cicatrisation.

C - TRAITEMENTS À VISÉE ÉTIOLOGIQUE :

1- Oxygénothérapie hyperbare (OHB) :

L’OHB a été proposée en réponse à l’hypothèse vasculaire pour diminuer l’hypoxie tissulaire.

Elle est proposée dans les formes les plus sévères. L’OHB a été introduite dans le traitement des séquelles de la radiothérapie pour la première fois par Mainous en 1973.

L’oxygénothérapie hyperbare peut être également proposée comme traitement adjuvant des lésions osseuses radio-induites de la hanche et du bassin.

Cependant, si le tissu sous-cutané est sensible à une réoxygénation exogène, la moelle osseuse, véritable éponge vasculaire plus radiosensible que les tissus mous, répond lentement et de façon marginale à l’OHB. Dans l’ORN de moyenne gravité, l’OHB peut permettre une stabilisation ou une amélioration des symptômes.

Cependant, l’OHB ne peut en aucun cas revitaliser un tissu totalement nécrosé qui doit être éliminé chirurgicalement.

Les résultats de l’OHB sont en cours d’évaluation.

2- Traitements antioxydants :

Les traitements antioxydants ont été proposés récemment dans la prise en charge thérapeutique de l’ORN en réponse à l’hypothèse fibroatrophique.

Dans la fibrose développée après radiothérapie, deux types de traitement ont ainsi été utilisés, démontrant leur intérêt en expérimentation animale comme dans des essais thérapeutiques cliniques : la superoxyde dismutase (SOD) et l’association pentoxifylline-tocophérol.

Des études in vitro, après modulation par de la SOD en culture, ont permis de mettre en évidence une réversion du phénotype des fibroblastes issus de fibrose.

La SOD n’est actuellement pas disponible.

L’association concomitante de pentoxifylline-tocophérol (vitamine E) est, en revanche, disponible et prometteuse.

En effet, dans une étude pilote, la pentoxifylline seule a permis de réduire des douleurs associées à des séquelles ORL de la radiothérapie.

Dans une étude de phase II, nous avons administré 800 mg/j de pentoxifylline associés à 1 000 mg/j de tocophérol chez des patientes antérieurement irradiées pour cancer et présentant 50 fibroses superficielles mesurables.

Une régression clinique significative des lésions était en moyenne de 53 % en surface à 6 mois et de 66 % à 12 mois.

Des arguments expérimentaux chez le porc ont confirmé l’intérêt thérapeutique de cette association.

De plus, cette association pentoxifyllinetocophérol (vitamine E) a permis d’obtenir des réponses complètes ou quasiment complètes en moins de 3 mois chez des patients souffrant d’ORN mandibulaire réfractaire extériorisée et des formes sévères d’ORN aseptique du sternum et des os longs en échec du traitement médical symptomatique.

D - PARTICULARITÉS DE L’OSTÉORADIONÉCROSE MANDIBULAIRE :

La prise en charge thérapeutique de l’ORN mandibulaire est due à son caractère septique.

Son traitement repose en première intention sur les soins locaux (bains de bouche associant bicarbonates, antiseptique et antifongique) et d’éventuels débridements locaux itératifs.

Une antibiothérapie à spectre buccal (amoxicilline-acide clavulanique, tétracyclines…), un antifongique systémique, et une corticothérapie doivent être poursuivis pendant au minimum 1 mois.

Le traitement chirurgical est proposé aux échecs du traitement médical et de l’HBO, c’est-à-dire aux ORN symptomatiques et d’aggravation progressive.

Le principe chirurgical est une élimination de l’os nécrosé parallèlement à une amélioration de la vascularisation des tissus irradiés restant en place.

Le meilleur traitement de l’ORN mandibulaire reste sa prévention en insistant sur l’importance d’une bonne hygiène buccodentaire.

Un assainissement buccodentaire doit donc être réalisé avant le début de l’irradiation avec soin de caries, détartrage, et confection de gouttières fluorées.

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