Introduction :

La position de l’ostéoporose cortisonique au premier rang des ostéoporoses secondaires impose de rechercher un antécédent de traitement cortisonique devant la constatation d’une déminéralisation avec ou sans fracture.

L’utilisation des dérivés cortisoniques en rhumatologie a transformé le pronostic de nombreuses affections mettant en jeu un pronostic fonctionnel ou vital.

Ce n’est que plus tard que l’ostéoporose et ses complications fracturaires sont apparues comme une manifestation fréquente de ces traitements, souvent administrés à fortes doses pour une durée prolongée.

La prise en charge diagnostique et thérapeutique de l’ostéoporose cortisonique a été très longtemps négligée.

Le développement récent de médicaments efficaces, en particulier des bisphosphonates, permet maintenant d’envisager une prise en charge rationnelle dans le but de diminuer le risque fracturaire et d’améliorer la qualité de vie de ces patients.

Données épidémiologiques :

Elles sont encore rares et il n’existe aucune donnée épidémiologique française.

L’exposition au risque pourrait toucher 0,5 % de la population générale et 1,7 % des femmes de plus de 55 ans, d’après une étude anglaise.

Dans cette même étude, seuls 14 % des patients recevaient un traitement à visée préventive de l’ostéoporose.

Les évaluations anciennes de la prévalence des fractures au cours de l’ostéoporose cortisonique étaient très variables et imprécises : prévalence de 20 à 50 % de tassements vertébraux chez les patients traités au long cours, risque de fracture du col fémoral doublé chez des femmes ménopausées recevant une corticothérapie à faibles doses pour une polyarthrite rhumatoïde.

Les données préliminaires d’une très vaste étude épidémiologique prospective, réalisée à partir d’une base de données de praticiens généralistes anglais (cohorte oral steroid de la General Practice Research Database), suggèrent une augmentation de 30 à 60 % du risque de fracture non vertébrale et de plus de 150 % du risque de tassement vertébral au cours des traitements cortisoniques.

Une relation étroite est observée avec la dose de corticoïde, mais une augmentation du risque existe, même pour des doses inférieures à 7,5 mg/j.

Il est également suggéré que l’augmentation du risque fracturaire apparaît rapidement après l’instauration du traitement cortisonique et diminue tout aussi rapidement après l’arrêt du traitement lorsque l’interruption est possible.

Ces constatations épidémiologiques suggèrent que le traitement préventif doit être envisagé le plus tôt possible après l’instauration du traitement cortisonique et poursuivi aussi longtemps que le patient reste exposé au risque.

Mécanismes physiopathologiques :

La physiopathologie de l’ostéoporose cortico-induite est complexe.

L’excès de glucocorticoïdes induit une cascade de modifications cellulaires et tissulaires osseuses conduisant à une accélération de la perte osseuse.

Les corticoïdes diminuent la prolifération et la différenciation des ostéoblastes et donc le nombre des ostéoblastes actifs dans chaque unité de remodelage.

Ils augmentent l’apoptose des ostéoblastes et des ostéocytes.

Enfin, ils altèrent la fonction des ostéoblastes matures.

La conséquence principale de cet effet est une diminution de la synthèse de matrice extracellulaire osseuse, essentiellement de collagène de type I.

Les corticoïdes agissent par des récepteurs spécifiques exprimés dans les ostéoblastes.

Les mécanismes moléculaires sont intriqués : diminution de la transcription du gène du collagène de type I, augmentation de la production de certains sous-types de collagénase, altérations des voies de transmission des signaux des facteurs de croissance ostéoblastiques tels que le transforming growth factor (TGF) bêta, l’insuline growth factor (IGF) 1 et la bone morphogenic protein (BMP) 2, diminution de l’expression d’un facteur de différenciation spécifique des ostéoblastes, le Cbfa1.

L’ensemble de ces modifications cellulaires concourt à une diminution de l’ostéoformation qui, à l’échelon tissulaire, est retrouvée très précocement dans toutes les études histologiques.

Les altérations de l’ostéoclastogenèse et de la résorption osseuse sont beaucoup plus controversées.

Le nombre des ostéoclastes pourrait augmenter de façon transitoire à un stade précoce de la corticothérapie, mais diminue ensuite, et il semble exister une augmentation de l’apoptose des ostéoclastes.

Les modifications de la microarchitecture du réseau trabéculaire osseux consistent essentiellement en un amincissement des travées.

Contrairement à ce qui est observé dans l’ostéoporose postménopausique, les connexions entre les travées osseuses sont longtemps préservées.

Les perturbations du métabolisme phosphocalcique sont classiques : diminution de l’absorption intestinale du calcium, diminution de la réabsorption tubulaire du calcium, ces deux effets étant partiellement corrigés par la restriction sodée.

L’hyperparathyroïdie secondaire est classiquement attribuée à ces altérations des échanges calciques, mais les taux sériques de parathormone (PTH) comme la calcémie et les taux des métabolites de la vitamine D sont le plus souvent normaux.

Il pourrait donc exister une augmentation de l’« activité » de la PTH due à une augmentation de l’expression de son récepteur ostéoblastique.

D’autres altérations des mécanismes régulateurs du métabolisme osseux ont été décrites.

La plus importante par ses conséquences thérapeutiques est l’hypogonadisme qui peut être induit par la corticothérapie par inhibition de la sécrétion hypophysaire de gonadotrophine et de la production ovarienne d’oestrogène ou testiculaire de testostérone.

Les marqueurs biochimiques du remodelage osseux sont d’interprétation complexe au cours des ostéoporoses cortisoniques.

L’ostéocalcine est dans la plupart des cas diminuée, conséquence directe de l’inhibition de la fonction ostéoblastique.

Les marqueurs de la résorption sont modifiés de façon très variable, en fonction le plus souvent de la maladie sous-jacente ou du statut hormonal.

Le dosage des marqueurs biochimiques a pour l’instant prouvé son inutilité dans le diagnostic et la prise en charge de l’ostéoporose cortisonique.

En particulier, les variations des marqueurs biochimiques ne sont pas prédictives de l’intensité de la perte osseuse ni de sa variabilité d’un individu à l’autre.

Il n’y a pas de marqueur génétique de cette variabilité en l’état actuel des connaissances.

Perte osseuse cortico-induite :

Elle est précoce et rapide, significative dès les 6 premiers mois de traitement.

Son intensité diminue après 6 à 12 mois, au moins en partie du fait de la diminution de la posologie du traitement cortisonique.

Il persiste toutefois une perte osseuse significative audelà de la première année.

Elle est variable d’un sujet à l’autre mais affecte la plupart des patients traités.

Les raisons de cette variabilité sont inconnues. Une étude récente suggère que le polymorphisme du récepteur de la vitamine D ne permet pas d’identifier les patients à risque élevé, mais d’autres gènes pourraient être en cause et doivent être évalués.

La perte dépend de la dose et de la durée du traitement cortisonique, donc de la dose cumulée.

La dose minimale induisant une perte osseuse est encore imprécise.

Des doses très faibles, inférieures à 5 mg/j, peuvent être associées à une perte osseuse, et même le traitement à dose substitutive d’une insuffisance surrénalienne dans une étude.

Elle prédomine sur le secteur trabéculaire par rapport à l’os cortical, ce qui explique la fréquence des fractures vertébrales et costales.

En dehors de la dose de corticoïdes, un certain nombre de facteurs de risque ou aggravants de la perte osseuse cortico-induite sont reconnus.

L’ensemble de ces constatations impose de considérer a priori le risque de perte osseuse chez tout patient débutant une cortisonothérapie prolongée.

Les sujets âgés, les femmes ménopausées, les patients traités à fortes doses ou les patients ayant une affection ou d’autres traitements ostéopéniants sont considérés comme sujets à risque élevé.

Prévention et traitement :

Les principaux agents pharmacologiques concernent la correction des troubles hormonaux et métaboliques calciques et l’utilisation de traitements à visée osseuse, essentiellement, à l’heure actuelle, les bisphosphonates.

Le traitement par hormones gonadiques est logique chez les femmes ménopausées.

Une supplémentation hormonale, sous forme d’une contraception orale, peut être discutée chez une femme en activité génitale ayant des irrégularités menstruelles.

L’efficacité de ces traitements hormonaux a été prouvée par des études contrôlées.

Chez l’homme, une étude a suggéré l’efficacité densitométrique d’un traitement substitutif par testostérone, mais ces données sont controversées et la surveillance de tout traitement androgénique chez l’homme doit être rappelée.

La supplémentation calcique et vitaminique D est largement conseillée.

Elle vise à réduire la réaction parathyroïdienne et pourrait diminuer la résorption osseuse, mais ne semble pas augmenter la densité minérale osseuse.

Une supplémentation calcique associée à une dose physiologique de vitamine D3 permet de réduire la perte osseuse lombaire et fémorale chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde traitée par faibles doses de corticoïdes.

L’utilisation de doses pharmacologiques de vitamine D ou de dérivés 1-alpha-hydroxylés a une efficacité contestée et comporte un risque d’hypercalciurie, voire d’hypercalcémie.

Les diurétiques thiazidiques qui diminuent l’hypercalciurie en augmentant la réabsorption tubulaire du calcium peuvent avoir une place chez les patients hypercalciuriques.

Les bisphosphonates analogues stables des pyrophosphates inhibent puissamment, et de façon prolongée, la résorption osseuse.

Il existe maintenant des preuves solides de leur efficacité dans la prévention et le traitement de la perte osseuse induite par les cortisoniques.

Deux grandes études de prévention primaire ont évalué l’efficacité de l’étidronate, administré selon un schéma cyclique, associé à une supplémentation calcique, dès le début du traitement cortisonique.

Ce traitement prévient la perte osseuse lombaire, mais pas au col fémoral.

L’efficacité antifracturaire est suggérée mais non démontrée en raison des faibles effectifs.

L’alendronate a fait l’objet d’une vaste étude multicentrique, ayant testé les doses de 5 mg et 10 mg chez des patients recevant une corticothérapie depuis une durée variant de moins de 4 mois à plus de 1 an.

Ces deux doses augmentent significativement la densité minérale osseuse (DMO) lombaire et fémorale.

Là encore, l’efficacité antifracturaire est suggérée, mais les effectifs sont très faibles.

L’ensemble des études cliniques publiées depuis 10 ans concernant les bisphosphonates oraux a été repris dans une méta-analyse récente.

La différence moyenne pondérée de DMO lombaire et fémorale est significative, mais la réduction des tassements vertébraux ne l’est pas.

De nouveaux bisphosphonates sont actuellement en cours de développement (risédronate, ibandronate...).

La voie d’administration orale actuellement utilisée peut constituer, chez des patients souvent polymédicamentés, une difficulté qui pourrait être contournée par l’administration intermittente de bisphosphonates par voie parentérale.

Le pamidronate, administré sous forme de perfusion intraveineuse trimestrielle, est efficace mais n’a pas d’autorisation de mise sur le marché dans cette indication.

D’autres molécules sont en cours de développement.

La calcitonine n’a pas d’efficacité démontrée et donc actuellement aucune place dans la prise en charge de l’ostéoporose cortisonique.

Les données physiopathologiques sont en faveur de l’utilisation précoce d’agents anaboliques osseux pour stimuler l’ostéoformation.

Le fluor n’a pas démontré son efficacité. Une évaluation récente de l’administration intermittente d’un fragment bioactif de parathormone est prometteuse, mais reste préliminaire.

Le potentiel thérapeutique de traitements combinés associant un agent anabolique osseux et un bisphosphonate mérite fortement d’être évalué.

À côté de la prise en charge pharmacologique, des mesures générales concernant l’adaptation de la corticothérapie, la lutte contre l’immobilisation et l’amyotrophie, la recherche et l’éviction de facteurs de risque aggravants, doivent être une préoccupation constante.

Des propositions de stratégie, de prévention et de traitement ont récemment été faites à travers des algorithmes ou recommandations, non encore parfaitement validés.

En début de traitement, la réalisation d’une ostéodensitométrie est certainement utile pour évaluer le statut osseux et guider la stratégie thérapeutique.

Une supplémentation calcique et vitaminique D à doses physiologiques est importante, surtout chez les sujets âgés.

Les conseils d’activité physique doivent être proposés.

Un traitement hormonal substitutif est envisagé en cas de carence.

L’utilisation des bisphosphonates doit être discuté dès le début du traitement, d’autant que le risque fracturaire augmente rapidement après l’instauration du traitement cortisonique.

La valeur de la densité minérale osseuse initiale et la posologie de la corticothérapie peuvent être des éléments de décision.

L’incidence élevée des fractures chez les patients ne recevant pas de prévention laisse penser que le traitement préventif doit être envisagé le plus tôt possible et poursuivi aussi longtemps que le patient reste exposé au risque.

L’ostéoporose des transplantés pose des problèmes thérapeutiques particulièrement délicats et qui n’ont pas été pour l’instant abordés par des études spécifiques.

Conclusion :

L’ostéoporose cortisonique doit être une préoccupation quotidienne du rhumatologue dans ses aspects diagnostiques et de prise en charge préventive.

C’est par là que passe une réelle diminution des complications fracturaires de ces traitements, par ailleurs tellement efficaces...

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