Ontogenèse des fonctions stéroïdogènes des gonades foetales et néonatales :

La fonction stéroïdogène des gonades pendant la vie foetale et néonatale diffère profondément selon le sexe.

Alors que l’ovaire foetal est peu, ou pas, capable de transformer le cholestérol en hormones stéroïdes, le testicule produit de grandes quantités d’androgènes, et principalement de testostérone.

Les cellules de Leydig responsables de la sécrétion testiculaire de testostérone pendant la vie foetale (appelées cellules de Leydig de type foetal) diffèrent par de nombreuses caractéristiques morphologiques et physiologiques des cellules de Leydig de type adulte qui n’apparaîtront qu’à la puberté.

En particulier, contrairement aux cellules de Leydig adultes, les cellules de Leydig foetales expriment la 5alpha-réductase et l’aromatase à des niveaux très faibles et sont peu sujettes à la désensibilisation par les fortes doses d’hormones gonadotropes.

Ces différences sont à mettre en relation avec le fait que ces deux types cellulaires jouent des rôles différents en physiologie de la reproduction.

Pendant la vie foetale, la sécrétion de testostérone contrôle la différenciation de l’appareil génital : la testostérone impose le maintien du canal de Wolff et sa différenciation en épididyme, canal efférent et vésicule séminale ; elle induit la différenciation du sinus urogénital en uretère et prostate, ainsi que la masculinisation des organes génitaux externes.

Pendant la puberté et la vie adulte, la production de testostérone par les cellules de Leydig de type adulte est responsable du développement et du maintien de la spermatogenèse, du développement et de l’activité de l’appareil génital et de la mise en place et du maintien des caractères sexuels secondaires.

Chez le foetus femelle, la différenciation des organes génitaux internes et externes pendant la vie foetale résulte d’une absence de production d’androgènes par les ovaires.

En l’absence de testostérone ou de son action, le canal de Wolff régresse, le sinus urogénital donne naissance à la partie inférieure du vagin et les organes génitaux externes évoluent spontanément dans le sens femelle.

Pendant la puberté et la vie adulte, la production d’oestrogènes est responsable du développement de l’appareil génital et des caractères sexuels secondaires.

Il est à noter que le devenir du canal de Müller au cours de la vie foetale ne dépend pas de l’activité stéroïdogène des gonades.

Chez le foetus mâle, les cellules de Sertoli produisent l’hormone antimüllérienne (AMH), une protéine de la famille du TGFb, qui provoque la régression du canal de Müller, alors que chez le foetus femelle, en l’absence d’AMH, le canal de Müller se maintient et évolue spontanément en trompe de Fallope, utérus et partie supérieure du vagin.

Le développement de la fonction stéroïdogène des gonades pendant la puberté a fait l’objet de nombreuses revues récentes et ne sera pas étudié ici.

Nous focalisons notre exposé sur le développement des cellules de Leydig foetales après l’avoir situé dans le contexte général de formation de la gonade et avoir présenté les caractéristiques de l’ontogenèse des fonctions stéroïdogènes de l’ovaire foetal.

Nous nous limitons à l’étude du rat et de l’homme, espèces pour lesquelles les données sont les plus nombreuses.

A - FORMATION DE LA GONADE SEXUELLEMENT INDIFFÉRENCIÉE :

La gonade se développe d’abord comme une ébauche morphologiquement identique chez les embryons XX et les embryons XY.

C’est le stade indifférencié ou bipotentiel qui apparaît à 10,5 jpc chez la souris, 11,5 jpc chez le rat et au cours de la quatrième semaine de grossesse dans l’espèce humaine.

C’est un bourrelet antéropostérieur qui fait saillie dans le coelome à la surface du bord interne (proche du mésentère dorsal) de la partie antérieure et moyenne du mésonéphros.

Cette morphologie explique que l’ébauche gonadique soit également appelée la crête génitale.

Elle est formée par une prolifération de l’épithélium coelomique associée à une condensation du mésenchyme sous-jacent.

Ces cellules mésenchymateuses proviendraient, en partie au moins, d’un primordium corticogénital localisé dans la partie antérieure du mésonéphros.

En effet, dans cette région se trouve un groupe de cellules immunoréactives pour le SF-1.

Puis les cellules germinales primordiales dont les précurseurs sont d’origine ectoblastique et qui proviennent de la paroi du sac vitellin, près de la racine de la tige allantoïde, viennent coloniser le primordium corticogénital et s’y distribuent uniformément.

Le primordium se sépare ensuite en deux populations cellulaires distinctes : l’ébauche surrénalienne et l’ébauche gonadique qui contient les cellules germinales alors appelées gonocytes.

La présence des cellules germinales n’est pas nécessaire à la différenciation des éléments somatiques de la gonade.

Les études du développement de la gonade chez des souris porteuses d’invalidations génétiques et du déterminisme génétique des agénésies gonadiques chez l’homme ont permis d’identifier plusieurs gènes indispensables pour la formation ou le maintien de la gonade indifférenciée.

Il s’agit de SF-1, du gène suppresseur de la tumeur de Wilms (WT-1), des gènes homéotiques Lim1 et Lhx9 et des homologues murins de head gap empty spiracle (Emx2) et de polycom (M33) de la drosophile.

B - DÉVELOPPEMENT DE L’OVAIRE FOETAL ET NÉONATAL :

L’hypothèse de Witschi selon laquelle l’ovaire se développe à partir de la région corticale de la gonade indifférenciée alors que le testicule se développe à partir de sa région médullaire est maintenant totalement abandonnée pour la différenciation gonadique chez les mammifères.

En fait, chez la femelle, la gonade conserve globalement l’aspect histologique inorganisé de la gonade indifférenciée pendant une longue période, bien que des cellules somatiques puissent apparaître alignées, et forment ainsi ce que certains appellent de façon abusive des « cordons ».

Les cellules germinales entrent en méiose de 16,5 à 18 jpc chez le rat et de la neuvième semaine au huitième mois de vie foetale dans l’espèce humaine.

Chez le rat, les premiers follicules primordiaux ne sont visibles qu’à 2 jours post-partum (jpp), les follicules secondaires commencent à se former à 4 jpp et des follicules à antrum avec une thèque différenciée sont présents à 7 jpp.

Dans l’espèce humaine, les premiers follicules primordiaux, primaires, secondaires et cavitaires apparaissent respectivement à la 16e semaine, aux cinquième, sixième et septième mois.

Classiquement, la production ovarienne d’oestradiol à partir de cholestérol ne débute qu’avec le début du développement pubertaire (7 jpp chez la rate et stade P2, soit 10,5 ans en moyenne chez la fille).

Cependant, de nombreuses données montrent que l’ovaire n’est pas totalement silencieux avant cette période.

D’abord, l’ovaire foetal est capable de sécréter des oestrogènes de façon transitoire, à l’époque même où démarre la sécrétion stéroïdienne dans le testicule.

Chez certaines espèces comme le cobaye, le lapin, les ovins et les bovins, cette production est quantitativement très importante ; elle s’arrête au moment où les cellules germinales entrent en méiose et sont intégrées dans les follicules.

Chez le rat, l’ovaire foetal est incapable de synthétiser des oestrogènes de novo, mais il est possible d’obtenir une production d’oestradiol par des ovaires foetaux cultivés en présence de DHEA dès 14,5 jpc.

L’addition de dibutyryl AMPc au milieu de culture induit la production d’oestrogènes à partir du cholestérol en induisant l’expression du cytochrome P450scc.

La quantité de stéroïdes produits en réponse au dibutyryl AMPc diminue considérablement après 16,5 jpc, c’est-à-dire, ici encore, au moment de l’entrée en méiose des cellules germinales.

Dans l’espèce humaine, l’ovaire est capable d’aromatiser les androgènes dès la huitième semaine de vie foetale, mais la sécrétion ovarienne d’oestrogènes reste très faible et c’est seulement à la mi-gestation que les taux d’oestradiol sont plus élevés dans le liquide amniotique des foetus femelles que dans celui des foetus mâles.

En conclusion, dans toutes ces espèces, il existe une activité stéroïdogène ovarienne précoce avant le début de la folliculogenèse.

L’origine cellulaire de cette production est mal établie, mais il semble que les cellules stéroïdogènes soient d’origine mésonéphritiques.

En outre, les espèces douées d’une forte activité stéroïdogène précoce sont celles qui, contrairement au rat et à l’homme, ont différencié précocement des récepteurs de LH/chorionic gonadotrophin (CG), et l’on peut penser que c’est la stimulation gonadotrope qui induit la production de stéroïdes ovariens.

En fin de vie foetale, des follicules de De Graaf se sont différenciés dans l’espèce humaine et l’ovaire devient capable de produire des oestrogènes de novo, mais cette production reste très faible et les taux circulants d’oestrogènes chez le nouveau-né sont identiques dans les deux sexes.

Dans l’espèce humaine, quel que soit le sexe, les taux circulants de LH et FSH augmentent après la naissance pour atteindre un maximum à 2-3 mois égal aux valeurs rencontrées chez l’adulte.

Puis les taux circulants chutent progressivement jusqu’à 1 an et resteront faibles pendant toute l’enfance.

La production d’oestrogènes par l’ovaire est étroitement corrélée aux taux des gonadotrophines, avec un maximum entre 3 et 6 mois pendant lequel le taux d’oestradiol est égal à celui qui est observé aux stades P3-P4 de la puberté.

Puis, pendant l’enfance, la production ovarienne d’oestrogènes est très faible et les taux circulants ne montrent plus de différence sexuelle.

C - DÉVELOPPEMENT DU TESTICULE FOETAL ET NÉONATAL :

1- Différenciation testiculaire initiale :

Alors que l’organogenèse histologique de l’ovaire est tardive et lente, celle du testicule est précoce et rapide.

Elle débute par la formation des cordons séminifères, ébauche des tubes séminifères, qui résultent de l’agrégation des cellules de Sertoli autour des gonocytes.

Les premiers cordons séminifères sont identifiables à 12 jpc chez la souris, à 13,5 jpc chez le rat et à 42 jpc chez l’homme.

En suivant le devenir in vitro de cellules préalablement marquées, il a été montré récemment que les cellules de Sertoli provenaient de l’épithélium coelomique.

Une fois constitués, les cordons séminifères doivent recruter des cellules péritubulaires pour persister. Les précurseurs de ces dernières sont d’origine mésonéphritique et sont attirés par des substances non identifiées produites par les cellules de Sertoli.

La différenciation des cellules de Sertoli et la prolifération de leurs précurseurs dans l’épithélium coelomique résultent de l’expression d’un gène situé dans la partie distale du bras court du chromosome Y, le sex determining region Y (SRY). SRY à lui seul suffit pour imposer une différenciation complète de l’ébauche gonadique dans le sens mâle puisque des souris XX transgéniques pour le gène SRY différencient des testicules foetaux fonctionnels.

Bien que SRY ait été identifié depuis plusieurs années, son mécanisme d’action est encore très mal connu.

Il doit faire intervenir l’activation ou la répression de gènes qui agissent en « cascade ».

Les gènes candidats sont SF-1, SRY related HMG box gene 9 (SOX9), doublesex-and mab-3-related transcription factor (DMRT1) et dosage-sensitive sex reversal -AHC critical region on the X, gene 1 (DAX-1).

La différenciation des cellules de Leydig foetales qui nous intéressent ici constitue la deuxième grande étape de la différenciation testiculaire.

2- Différenciation des cellules de Leydig foetales chez les rongeurs :

Les cellules de Leydig apparaissent entre les cordons séminifères par différenciation de cellules mésenchymateuses.

Ce sont des cellules présentant des caractéristiques ultrastructurales de cellules stéroïdogènes (grandes mitochondries à crêtes tubulaires, nombreuses gouttelettes lipidiques et réticulum endoplasmique lisse bien développé) qui sont visibles à partir de 15,5 jpc chez le rat.

Les cellules de Leydig commencent à produire de la testostérone à partir de 12,5 jpc chez la souris (résultats de l’étude Livera, Rouiller- Fabre et Habert non publiés) et de 15 jpc chez le rat.

La mise en place de toutes les activités enzymatiques stéroïdogènes n’est pas simultanée.

Ainsi, chez le rat, la 3b-HSD est exprimée dès 13,5 jpc, alors que la capacité de transformer le cholestérol en prégnénolone ne se différencie qu’à 15 jpc.

La capacité des cellules de Leydig à lier spécifiquement la LH et à augmenter leur production de testostérone en réponse à cette hormone s’instaure à 15 jpc, en même temps que leur capacité à produire de la testostérone et l’expression d’une forme tronquée du récepteur de la LH correspondant à son domaine extracellulaire a été détectée par polymérisation en chaîne après transcription inverse (RT-PCR) dès 14,5 jpc.

L’origine embryonnaire des précurseurs des cellules de Leydig foetales est encore discutée.

En utilisant des cocultures d’ébauche gonadique et de mésonéphros, et des greffes d’ébauches gonadiques, il a été montré récemment que les cellules de Leydig proviennent du mésonéphros.

Une autre hypothèse suggère que les cellules de Leydig dérivent des crêtes neurales.

Cette hypothèse est fondée sur le fait que les cellules de Leydig foetales expriment une protéine d’adhésion intermembranaire spécifique des neurones, la neural cell adhesion molecule (NCAM).

Le signal (ou les signaux) initiateur(s) de la différenciation des cellules de Leydig foetales reste(nt) à établir.

Contrairement aux cellules de Sertoli, un contrôle génétique exercé par le chromosome Y est à exclure puisque, dans les testicules de souris chimériques XX/XY, les cellules de Leydig proviennent indifféremment de précurseurs XX ou XY, comme d’ailleurs les cellules péritubulaires, alors que plus de 90 % des cellules de Sertoli sont XY.

Alors que la LH est absolument indispensable pour la différenciation des cellules de Leydig de type adulte, plusieurs observations suggèrent que la différenciation des cellules de Leydig de type foetal ne dépend pas d’une stimulation gonadotrope par LH ou par son homologue placentaire, l’hormone chorionique gonadotrope (CG).

D’abord, des ébauches gonadiques de foetus de rat de 12,5 jpc acquièrent spontanément la capacité de synthétiser de la testostérone après 3 jours de culture dans un milieu synthétique en l’absence de toute hormone ou facteurs de croissance exogènes.

Ensuite, les premières cellules de Leydig se différencient in vivo en l’absence d’hormone gonadotrope chez le rat.

En effet :

– la LH maternelle ne traverse pas le placenta ;

– bien que certains travaux anciens aient décrit l’existence d’une CG chez le rat, des travaux ultérieurs n’ont pas confirmé l’expression de cette hormone ;

– la production testiculaire de testostérone s’instaure à 15 jpc alors que l’expression du gène codant pour la sous-unité b de la LH n’est détectable dans l’hypophyse qu’à 16,5 jpc par RT-PCR ; dans le plasma, la LH devient détectable seulement à 17,5 jpc, mais sa concentration reste très faible jusqu’à 19,5 jpc ;

– enfin, l’inactivation de la sous-unité alpha commune à LH, FSH, thyroid stimulating hormone (TSH) et CG n’a pas d’effet sur la masculinisation des organes génitaux internes et externes.

Chez le rat, après la différenciation des premières cellules de Leydig, le nombre de cellules de Leydig double de 16,5 à 18,5 jpc, double encore de 18,5 à 21,5 jpc et se maintient ou augmente très légèrement pendant les 2 premières semaines après la naissance.

Elles se différencient alors à partir de cellules mésenchymateuses car les mitoses des cellules de Leydig foetales sont rares (contrairement aux cellules de Sertoli qui ont une forte activité mitotique qui ne disparaît qu’à 20 jpp).

On a supposé pendant longtemps que les cellules de Leydig de type foetal disparaissaient après 2 semaines postnatales, mais les observations récentes suggèrent qu’elles persistent chez l’adulte ; cependant, elles ne représentent alors que 0,1 à 0,2 % de la population totale de cellules de Leydig.

Chez les foetus de 21,5 jpc décapités in utero à 16,5 jpc (c’est-à-dire avant la mise en route de la sécrétion de LH), les testicules contiennent le même nombre de cellules de Leydig et ont la même capacité à produire de la testostérone en réponse à la LH que les testicules de foetus témoins du même âge.

Cela suggère que ni l’apparition de nouvelles cellules de Leydig ni le maintien des fonctions différenciées des cellules de Leydig existantes ne dépendent de la LH pendant la fin de la vie foetale, période pendant laquelle la LH est pourtant sécrétée.

Cependant, les testicules de foetus de 20,5 jpc et de 21,5 jpc décapités 1, 3 ou 5 jours plus tôt contiennent beaucoup moins de testostérone in vivo que les témoins du même âge.

Ceci suggère que l’activité in vivo des cellules de Leydig dépend de la LH en fin de vie foetale.

Ainsi, il est important de bien distinguer la différenciation des cellules de Leydig foetales qui ne dépend jamais de la LH et l’activité in vivo de ces cellules qui dépend de la LH en fin de vie foetale.

Cette dépendance vis-à-vis de la LH apparaît entre 19,5 et 20,5 jpc puisque la production de testostérone in vivo n’est pas altérée chez les foetus décapités de 18,5 ou 19,5 jpc.

On ne sait pas pourquoi une cellule de Leydig foetale qui a été capable de produire de grandes quantités de testostérone en l’absence de LH devient incapable de maintenir cette production en l’absence de LH à un stade précis du développement.

Plusieurs arguments suggèrent que les cellules de Sertoli contrôlent la différenciation des cellules de Leydig.

– Dans toutes les espèces étudiées, la différenciation des cellules de Leydig a lieu après celle des cellules de Sertoli.

– L’altération de la différenciation des cellules de Sertoli est corrélée avec une diminution des capacités stéroïdogènes dans différents modèles expérimentaux.

– Dans des cultures organotypiques de testicules foetaux explantés à 14,5 jpc, la FSH recombinante, dont les seules cellules-cibles sont les cellules de Sertoli, induit une augmentation de la production de testostérone après 48 heures de culture.

Les cellules de Sertoli ne sont pas en contact avec les cellules de Leydig ou avec leurs précurseurs.

Elles ne peuvent donc exercer leur effet inducteur que par la sécrétion de facteurs diffusibles qui agiront par voie paracrine.

D’autres interactions cellulaires peuvent intervenir et, en particulier, il est possible que les cellules de Leydig elles-mêmes sécrètent des facteurs qui contrôlent leur propre différenciation.

La nature biochimique des facteurs intratesticulaires impliqués dans l’induction de la différenciation des cellules de Leydig n’est pas établie.

Cependant, certaines données suggèrent que l’IGF I puisse agir positivement sur la différenciation des cellules de Leydig foetales.

Chez le rat, il a été montré que ce facteur de croissance est produit par le testicule foetal et augmente la différenciation de cellules-souches en cellules de Leydig et la capacité stéroïdogène de chaque cellule de Leydig dans des cultures primaires de cellules testiculaires.

Ces effets sont beaucoup plus prononcés à 16,5 jpc (phase d’accroissement du nombre de cellules de Leydig) qu’à 20,5 jpc (phase de stagnation du nombre de cellules de Leydig).

En outre, chez des souris dont le gène de l’IGFI a été inactivé, les canaux déférents, la prostate et les vésicules séminales sont atrophiés, ce qui suggère que la production de testostérone pendant la vie foetale a été réduite.

De même, chez l’homme, le déficit en growth hormone (GH) ou en son récepteur qui provoque une diminution de la production hépatique d’IGF I est souvent associé à une réduction de la taille du pénis à la naissance, qui est plus importante que la réduction générale de la croissance corporelle.

Sachant que la production d’IGF I testiculaire ne dépend probablement pas de la GH, ce résultat suggère que l’IGF I induisant la différenciation leydigienne provient en fait à la fois du testicule et du plasma.

Deux gènes impliqués dans la différenciation des cellules de Leydig ont été identifiés, SF-1 et Wnt4.

Outre son rôle dans la mise en place de l’ébauche gonadique, SF-1, qui code pour un récepteur nucléaire orphelin, est indispensable à la différenciation des cellules stéroïdogènes gonadiques et surrénaliennes.

SF-1 s’exprime chez l’adulte dans tous les tissus stéroïdogènes (cortex surrénalien, cellules de Leydig, cellules de la thèque et de la granulosa) et dans les cellules de Sertoli.

D’autre part, les promoteurs des cytochromes P450 codant pour les enzymes de la stéroïdogenèse contiennent une ou plusieurs séquences de liaison de SF-1, et SF-1 régule l’expression de ces gènes.

Enfin, l’invalidation du gène SF-1 chez la souris entraîne une agénésie complète des surrénales et des gonades.

Les gonades se forment au stade indifférencié, puis dégénèrent par apoptose à 12,5 jpc. Wnt4 est, au contraire, un gène répresseur de la différenciation des cellules de Leydig.

Il s’exprime dans la gonade indifférenciée, puis son expression s’éteint au cours de la différenciation testiculaire alors qu’elle est maintenue dans l’ovaire foetal.

L’inactivation de Wnt4 est sans effet sur le développement testiculaire chez le mâle, mais provoque la masculinisation du canal de Wolff, du sinus urogénital et des organes génitaux externes chez la femelle.

Ces données suggèrent que, dans le testicule foetal, la différenciation des cellules mésenchymateuses en cellules de Leydig nécessite une extinction de Wnt-4 qui serait induite par les cellules de Sertoli ; cette extinction ne se produirait pas dans l’ovaire foetal, ce qui expliquerait pourquoi l’ovaire foetal ne différencie pas de cellules stéroïdogènes à la même époque, tout du moins chez les rongeurs et l’homme.

Il est intéressant de noter que, pendant la fin de la vie foetale, bien que les concentrations plasmatiques de LH augmentent, la production de testostérone par la cellule de Leydig in vivo et la capacité stéroïdogène maximale de la cellule de Leydig in vitro diminuent.

Les facteurs responsables de cette régression fonctionnelle ne sont pas clairement identifiés, mais de nombreux arguments suggèrent que le TGF-b et/ou un peptide identique ou voisin de la gonadotrophin releasing hormone (GnRH) pourraient intervenir.

Ainsi, il est important de distinguer la régression fonctionnelle des cellules de Leydig foetales qui débute dès la fin de la vie foetale et leur régression morphologique dont les données récentes suggèrent qu’elle ne se produirait jamais.

3- Différenciation des cellules de Leydig foetales chez l’homme :

Chez le foetus humain, les premiers précurseurs des cellules de Leydig deviennent identifiables entre les cordons séminifères au cours de la huitième semaine de gestation.

Cette cytodifférenciation est marquée par un accroissement du volume cytoplasmique et nucléaire, un fort développement du réticulum endoplasmique lisse, un accroissement du nombre et de la taille des mitochondries et une accumulation de gouttelettes lipidiques.

Les cristaux de Reinke ne se forment jamais dans les cellules de Leydig foetales et sont donc spécifiques des cellules de Leydig adultes.

La différenciation fonctionnelle des cellules de Leydig débute en fait avant la différenciation cytologique, puisque la testostérone est détectable dans le testicule foetal dès 6 semaines de gestation.

Comme chez le rat, cette phase initiale du développement des cellules de Leydig ne dépend pas de la LH.

En effet, les premières cellules hypophysaires gonadotropes sont immunodétectables seulement à 10 semaines de vie foetale et la LH devient détectable dans le sang foetal à 11-12 semaines, c’est-à-dire 4-5 semaines après le début de la production testiculaire de testostérone.

Cependant, chez l’homme, contrairement au rat, le placenta produit une hCG.

Cette hormone a une structure très voisine de la LH et une forte activité biologique de type LH, et elle est capable de stimuler la production de testostérone par des cellules de Leydig foetales in vitro.

L’hCG est produite dès l’implantation (7 jpc), c’est-à-dire bien avant la différenciation des cellules de Leydig foetales.

Toutes ces données ont conduit à supposer que l’hCG était indispensable à la différenciation initiale de cellules de Leydig foetales. Cependant, des données récentes infirment cette hypothèse.

En effet, Kremer el al ont décrit un patient XY, ayant des testicules, des organes génitaux externes totalement féminins et une absence totale d’utérus.

L’analyse génétique de ce patient a détecté une mutation inactivatrice du récepteur de LH/hCG, conduisant à une perte complète de la réponse à la stimulation gonadotrope par LH ou hCG.

Lors de l’ablation des testicules de ce patient, il a été très intéressant de découvrir l’existence de canaux déférents et d’épididymes rudimentaires.

Étant donné que ces dérivés wolffiens requièrent absolument la présence de testostérone pour se maintenir pendant le développement foetal, leur maintien chez ce patient laisse supposer l’existence d’une production précoce d’androgènes testiculaires, indépendante de la stimulation gonadotrope.

Ainsi, la sécrétion initiale de testostérone semble indépendante de la stimulation gonadotrope pendant une période limitée, chez l’homme comme chez le rat.

Ce pourrait être simplement la différence dans la chronologie de la différenciation sexuelle entre ces deux espèces qui explique la différence entre le phénotype très partiellement masculinisé du patient décrit par Kremer et al et celui totalement masculinisé des foetus de rat mâles décapités.

En effet, la masculinisation est plus courte chez le rat et la période pendant laquelle la production de testostérone est indépendante de la stimulation gonadotrope recouvre presque entièrement la période de masculinisation des organes génitaux internes et externes chez le rat, alors qu’elle ne recouvre que le début de la période de masculinisation des organes génitaux internes chez l’homme.

La masculinisation du sinus urogénital et des organes génitaux externes chez l’homme interviendrait après cette période initiale de sécrétion de testostérone indépendante des hormones gonadotropes, pendant une période où la stimulation par hCG est devenue indispensable à la production de testostérone.

Il est bien connu que la concentration d’androgènes dans le testicule, le plasma foetal et le liquide amniotique augmentent pour atteindre un maximum à 14-15 semaines.

Cette augmentation est corrélée avec une augmentation du nombre de cellules de Leydig qui occupent tout l’espace interstitiel entre les cordons séminifères et représentent plus de la moitié du volume testiculaire à 14-15 semaines.

Ce développement des cellules de Leydig est étroitement corrélé avec une forte augmentation des taux circulants d’hCG.

Puis, le nombre de cellules de Leydig reste constant entre 15 et 24 semaines de gestation et égal à 48 millions par testicule.

Mais, comme chez le rat, malgré l’absence de régression morphologique, il se produit pendant cette période une régression fonctionnelle : la concentration plasmatique en testostérone, les taux d’ARNm de P450scc et de P450c17 diminuent.

Après 24 semaines, les cellules de Leydig régressent morphologiquement et, à la naissance, les cellules de Leydig ne sont plus que 18 millions et leur volume individuel a été réduit de moitié.

Cette évolution des cellules de Leydig, avec un maximum à 14-15 semaines est étroitement corrélée avec la concentration plasmatique d’hCG et la capacité des cellules de Leydig à répondre à la stimulation gonadotrope in vitro.

Ces données, ainsi que le pseudohermaphrodisme observé chez les patients dont la réceptivité à l’hCG est annulée mettent en évidence un rôle régulateur crucial de l’hCG dans le contrôle de l’activité et de la différenciation des cellules de Leydig après 10 semaines de vie foetale.

La LH, dont les concentrations plasmatiques sont maximales à 22-24 semaines, doit également intervenir en fin de vie foetale puisque le nombre et l’activité des cellules de Leydig sont réduits chez les foetus anencéphales en fin de gestation et que l’insuffisance gonadotrope est souvent associée à un micropénis à la naissance.

Après la naissance, un second pic de testostérone se produit chez l’homme, qui est maximal à la fin du deuxième mois et est induit par le pic de sécrétion de LH chez le nourrisson.

Il est associé au développement d’une deuxième vague de cellules de Leydig, morphologiquement différentes des cellules de Leydig foetales.

Puis le nombre et l’activité de ces cellules diminuent et le testicule de l’enfant âgé de 1 an est quasiment dépourvu de cellules de Leydig.

Ainsi, chez l’homme, trois générations de cellules de Leydig se succèdent (foetale, néonatale et adulte qui apparaît à la puberté) alors que, chez le rat, les cellules foetales persistent chez le nouveau-né et on observe seulement deux générations (foetale et adulte).

On a également décrit trois générations de cellules de Leydig chez les primates non humains et chez le porc.

Conclusion et perspectives :

Bien que le développement morphologique et fonctionnel des cellules du cortex surrénalien et des cellules de Leydig pendant la vie foetale commence à être bien établi, les facteurs responsables de la différenciation initiale du précurseur commun et de sa transformation en cellules surrénaliennes ou gonadiques n’ont pas été identifiés.

On suppose que ces étapes initiales de différenciation sont sous le contrôle d’un certain nombre de gènes mais ne dépendent pas des hormones trophiques correspondantes, ACTH pour la surrénale, LH/hCG pour les cellules de Leydig.

Ultérieurement, la différenciation et l’activité de deux types de cellules foetales stéroïdogènes, comme celles de cellules correspondantes chez l’adulte, ne peuvent se maintenir qu’en présence des hormones trophiques spécifiques, mais les bases moléculaires de ces changements restent à préciser.

D’autres questions restent sans réponse.

Quel est le déterminisme de la régression de la zone foetale du cortex surrénal et de l’involution morphologique et fonctionnelle des cellules de Leydig foetales ?

Quel est le rôle, s’il existe, de la faible production d’oestrogènes par l’ovaire foetal ?

Pour répondre à ces questions, deux approches peuvent être envisagées.

Des études in vitro permettent d’analyser les différents changements au cours de la vie foetale au niveau cellulaire et moléculaire et les facteurs qui sont impliqués.

Pour la surrénale, du fait de la particularité de l’espèce humaine quant à la structure et la fonction de cette glande, seul le modèle primates devrait être utilisé.

En revanche, pour les gonades, le modèle de rat, malgré les différences par rapport au modèle humain, peut apporter des réponses à certaines des questions indiquées.

La deuxième approche se place dans une perspective de physiologie intégrée.

Dans ce cadre, les souris ayant une invalidation pour des gènes supposés importants dans le contrôle de différenciation des surrénales et/ou des gonades, et en particulier les souris dont l’invalidation est inductible pendant une période choisie du développement foetal, devraient constituer un outil de choix.

De même, l’analyse moléculaire des foetus ou des nouveau-nés humains ayant des anomalies du développement des surrénales et/ou des gonades, permet également de faire progresser les connaissances dans ce domaine.

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