Introduction :
Les gonades, mâle et femelle, et le cortex surrénalien ont la même capacité potentielle de stéroïdogenèse, mais chaque glande reste normalement spécialisée dans la formation d’un groupe de stéroïdes particuliers à sa fonction.
Cette parenté dans la possibilité de biosynthèse peut être expliquée par l’origine embryonnaire commune de ces trois glandes endocrines, suggérée par des études histologiques.
Cette hypothèse a été confirmée récemment par deux données.
La première est la mise en évidence de cellules immunoréactives au steroidogenic factor 1 (SF-1) localisées entre l’aorte dorsale primitive et l’épithélium coelomique, près de la crête génitale primitive, dont dérivent à la fois le cortex surrénal et les gonades.
La deuxième est l’observation d’une agénésie embryonnaire des deux tissus chez des souris dont le gène codant pour SF-1 a été invalidé.
D’autres tissus comme le placenta, le système nerveux central, les adipocytes…. sont capables de réaliser une ou plusieurs étapes de la stéroïdogenèse, mais sont incapables de transformer le cholestérol en stéroïdes actifs, car ils n’expriment pas tous les gènes codant pour les enzymes de la stéroïdogenèse.
Dans cet article, nous analysons l’ontogenèse de la fonction stéroïdienne des surrénales et des gonades, après avoir présenté les voies de biosynthèse des hormones stéroïdes.
Biosynthèse des stéroïdes hormonaux :
Les enzymes impliquées dans les différentes étapes communes aux trois glandes sont les mêmes, bien que la régulation de l’expression de chacune d’elles diffère d’un tissu à l’autre.
Le cholestérol est le précurseur de toutes les hormones stéroïdes.
Tous les tissus stéroïdogènes possèdent l’équipement enzymatique nécessaire pour synthétiser le cholestérol à partir de l’acétate.
L’étape limitante dans cette voie est celle qui est contrôlée par le 3b-hydroxy- 3-méthylglutamyl coenzyme A (HMG co-A) réductase.
Cependant, dans la plupart des espèces, en particulier chez l’homme, la source principale du cholestérol utilisée pour la stéroïdogenèse est la lipoprotéine plasmatique de faible densité (low density lipoprotein [LDL]).
La LDL liée à son récepteur est internalisée et dégradée, libérant à l’intérieur de la cellule les esters de cholestérol qui sont stockés dans les gouttelettes lipidiques ou hydrolysés en cholestérol libre.
Dans toutes les cellules, les deux voies, la biosynthèse du cholestérol et l’internalisation de la LDL, sont régulées en fonction du contenu en cholestérol de la cellule.
La diminution du contenu en cholestérol entraîne une augmentation de l’activité de la HMG co-A réductase, du nombre de récepteurs à la LDL et une diminution de l’activité de l’acyl co-A (cholestérol acyltransférase [ACAT]), enzyme qui transforme le cholestérol en ester de cholestérol.
Au contraire, lorsque le contenu cellulaire en cholestérol augmente, l’activité de la HMG co-A réductase et le nombre de récepteurs à la LDL diminuent et l’activité de l’ACAT augmente.
Les mécanismes moléculaires par lesquels le cholestérol régule au niveau transcriptionnel l’expression des gènes codant pour ces protéines ont été élucidés.
Cependant, des données cliniques et expérimentales suggèrent que le cholestérol des high density lipoproteins (HDL) pourrait aussi être utilisé pour la stéroïdogenèse car, dans l’abêtalipoprotéinémie associée à une absence de LDL et dans l’hypercholestérolémie familiale due à des mutations du récepteur de LDL, la production basale de stéroïdes surrénaliens semble être normale, bien que la capacité de réponse à l’adrenocorticotrophic hormone (ACTH) soit réduite.
La conversion du cholestérol en hormones stéroïdes nécessite le transport du cholestérol du cytosol à la membrane interne de la mitochondrie et l’intervention de plusieurs enzymes, dont six appartiennent à la famille du cytochrome P450 oxydase, appelé ainsi pour ses propriétés physicochimiques (cyto pour cellule, chrome pour couleur, P pour pigment, 450 : pic d’absorption à 450 nm après réduction avec le monoxyde de carbone).
Selon les recommandations de la Nomenclature internationale, on utilise le terme CYP pour les gènes et P450 pour les produits. Dans le tissu stéroïdogène, les cytochromes P450 sont localisés dans la membrane interne des mitochondries (P450scc [side-chain cleavage], P45011B1, P45011B2) ou dans les microsomes (P450c17, P450c21, P450aro).
Dans tous les cas, le donneur d’électrons est le nicotinamideadénine- dinucléotide-phosphate (NADPH), mais les P450 mitochondriaux nécessitent deux transporteurs d’électrons, l’adrénodoxine réductase et l’adrénodoxine, alors que les P450 microsomiaux nécessitent uniquement l’adrénodoxine réductase.
A – CONVERSION DU CHOLESTÉROL EN PRÉGNÉNOLONE :
Cette première conversion est l’étape limitante de la biosynthèse de toutes les hormones stéroïdes.
Elle comporte trois réactions chimiques distinctes, double hydroxylation en C20 et C22 et coupure de la chaîne latérale du cholestérol entre C20 et C22. Une seule enzyme, codée par le gène CYP11A1, le cytochrome P450scc, aussi appelée desmolase 20-22, réalise les trois réactions enzymatiques.
Chez l’homme, il y a un seul gène pour le P450scc et l’adrénodoxine réductase, un gène et deux pseudogènes pour l’adrénodoxine.
L’effet majeur de toutes les hormones capables de stimuler de façon aiguë la production de stéroïdes dans les surrénales et les gonades est d’augmenter la conversion de cholestérol en prégnénolone.
Cette stimulation n’est pas due à une augmentation de l’activité enzymatique du complexe P450scc, mais à un transport accru du cholestérol de la membrane externe à la membrane interne de la mitochondrie.
Ce transfert est bloqué très rapidement par des inhibiteurs de la synthèse protéique, ce qui a fait postuler que les hormones agiraient en stimulant la synthèse d’une ou plusieurs protéines à demi-vie très courte, chargées du transfert du cholestérol depuis le cytosol jusqu’à la membrane mitochondriale interne.
Depuis une vingtaine d’années, de nombreuses protéines candidates ont été proposées, mais très peu ont résisté à une étude expérimentale rigoureuse.
Actuellement, deux types de facteurs pourraient être responsables de ce transfert accru de cholestérol entre la membrane externe et la membrane interne de la mitochondrie : le récepteur périphérique des benzodiazépines et son ligand endogène endozépine, et une protéine appelée StAR (steroidogenic acute regulatory protein).
Cette dernière protéine remplit plusieurs conditions qui font d’elle un bon candidat comme transporteur du cholestérol : elle est synthétisée très rapidement après stimulation hormonale et transloquée à la mitochondrie ; sa synthèse est bloquée par le cycloheximide et elle est capable d’activer la première étape de la stéroïdogenèse dans des systèmes hétérologues.
Le rôle crucial de cette protéine a été confirmé récemment, en montrant que l’hyperplasie congénitale lipoïde des surrénales, pour laquelle des travaux précédents n’avaient pas pu montrer d’anomalies génétiques du complexe P450scc, est due à des mutations du gène codant pour StAR.
Ce gène est localisé dans le chromosome 8 et contient huit exons et sept introns.
Cependant, cette protéine n’est pas exprimée dans d’autres tissus stéroïdogéniques comme le placenta et le système nerveux central, suggérant que d’autres mécanismes sont impliqués dans le transport du cholestérol vers la mitochondrie dans ces tissus.
La confirmation de cette hypothèse est donnée par le fait que la stéroïdogenèse placentaire chez des foetus avec hyperplasie lipoïde de la surrénale semble être normale.
B – CONVERSION DES STÉROÏDES 3B-HYDROXY-5-ÈNE EN STÉROÏDES 3-CÉTO-4-ÈNE :
Cette conversion est catalysée par la 3b-hydroxystéroïde déshydrogénase (3b-HSD) isomérase qui a une double activité, déshydrogénation du radical hydroxyle en position 3b et isomérisation de la double liaison en C5.
Des études récentes ont montré que, chez les mammifères, plusieurs gènes codent pour cette enzyme.
Dans l’espèce humaine, deux gènes, appelés types I et II, et trois pseudogènes ont été clonés.
Les deux gènes type I et II contiennent quatre exons et trois introns d’une longueur totale de 7,8 kb et localisés dans le chromosome 1p11-p13.
Le type II s’exprime presque exclusivement dans la surrénale, l’ovaire et le testicule, alors que le type I s’exprime dans le placenta, la peau, le foie et la glande mammaire.
Les deux enzymes possèdent l’activité 3b-HSD et D5-D4-isomérase, mais l’affinité (Km) de l’enzyme de type I est supérieure à celle du type II pour tous les substrats.
Ainsi, l’activité enzymatique relative (Vmax/km) du type I est 5,9, 4,5 et 2,8 fois plus élevée que celle du type II lorsqu’on utilise respectivement comme substrat la prégnénolone, le déhydroépiandrostérone (DHEA) et la dihydrotestostérone (DHT).
La faible affinité de l’enzyme de type II, exprimée principalement dans les tissus stéroïdogènes (surrénale et gonades), pourrait être en relation avec la concentration élevée de tous les substrats endogènes dans ces tissus.
L’expression tissu-spécifique de type II a été confirmée par des études récentes montrant que l’hyperplasie congénitale avec déficit en 3b-HSD est due exclusivement à des anomalies du gène de type II.
Au contraire, la forte affinité de l’enzyme de type I devrait faciliter la formation de stéroïdes D4-3 céto dans les tissus périphériques, malgré la concentration faible en substrats.
Chez les rongeurs, rat et souris, quatre acides désoxyribonucléiques complémentaires (ADNc) codant pour la 3b-HSD ont été clonés.
Chez la souris, le type I s’exprime dans la surrénale, l’ovaire et le testicule, alors que les types II et III s’expriment dans le foie et le rein.
Chez le rat, les types I et II s’expriment préférentiellement dans le tissu stéroïdogène, le type III dans le foie et le type IV dans le placenta et la peau.
C – CONVERSION DES STÉROÏDES C21 EN STÉROÏDES C19 :
Le cytochrome P450 17alpha-hydroxylase (P450c17) catalyse l’hydroxylation en C17 de la prégnénolone et de la progestérone (activité 17alpha-hydroxylase) et la coupure de la chaîne latérale C17- C20 (activité 17,20-lyase).
Chez tous les mammifères étudiés, un seul gène (CYP17) code pour le P450c17.
Chez l’homme, le gène contient huit exons et sept introns et est localisé dans le chromosome 10q24.3. Le fait que le cytochrome P450c17 ait les deux activités, 17alpha-hydroxylase et C17-20-lyase, implique que l’enzyme joue un rôle clé dans l’orientation de la stéroïdogenèse vers la biosynthèse des glucocorticoïdes (activité 17alpha-hydroxylase sans activité lyase) ou des stéroïdes sexuels (présence des deux activités).
Ces différences d’activité de la même enzyme semblent être dues au microenvironnement dans les microsomes, car les enzymes purifiées à partir de la surrénale et du testicule ont la même activité, tandis que l’activité lyase des microsomes surrénaliens est faible par rapport à celle des microsomes testiculaires.
Deux facteurs peuvent expliquer ces différences, la flavoprotéine P450-réductase microsomiale (qui est différente du P450-adrénodoxine réductase mitochondrial) et le cytochrome b5.
In vitro, ces deux protéines augmentent l’activité lyase et leur taux dans les microsomes testiculaires est supérieur à celui des microsomes surrénaliens.
De plus, il a été montré que la phosphorylation du P450c17 par la protéine kinase dépendante de l’adénosine monophosphorique cyclique (AMPc)-dépendante, augmente son activité lyase.
Il faut signaler que le P450c17 ne s’exprime pas dans le placenta, ce qui explique que ce tissu soit capable de transformer le cholestérol en progestérone, mais pas en androgènes ou oestrogènes. Les bases moléculaires du déficit en P450c17 ont été analysées.
La plupart des malades étudiés avaient un déficit complet combiné en 17alpha-hydroxylase et 17,20-lyase, un faible nombre avaient un déficit partiel des deux activités et un seul avait cliniquement un déficit isolé en 17,20-lyase ; dans ce cas, une simple mutation, Phe417 –> Cys417, produisait une enzyme dont l’activité 17alpha-hydroxylase était normale mais qui n’avait pas d’activité lyase.
D – HYDROXYLATION DES STÉROÏDES EN C21 :
La conversion de la 17alpha-hydroxyprogestérone en 11-déoxycortisol et de la progestérone en 11-déoxycorticostérone (DOC) est catalysée par la même enzyme, le cytochrome P45021 qui est codé par le gène CYP21 et qui s’exprime uniquement dans les surrénales.
Cette enzyme utilise comme transporteur d’électrons la même flavoprotéine P450-réductase que le P450c17.
Des études immunohistochimiques ont montré que l’enzyme est présente dans les trois zones du cortex surrénalien, avec une intensité plus marquée dans les zones glomérulée et réticulée.
Chez l’homme, deux gènes ont été identifiés : le CYP21B qui code pour le cytochrome P450c21 et le CYP21A ou CYP21P qui est un pseudogène inactif par délétion de huit paires de bases dans le troisième exon, insertion d’une base T dans le septième exon et la transition C à T dans le huitième exon (CAG devient le codon stop TAG).
Les deux CYP21 sont en tandem avec les gènes C4A et C4B qui codent le quatrième composant du complément.
Ils sont localisés dans le bras court du chromosome 6 entre les gènes human leucocyte antigen (HLA)-B et HLA-DR.
La même organisation du gène existe chez la souris, mais, dans cette espèce, le gène actif est le A.
Une activité 21-hydroxylase a été trouvée dans plusieurs tissus humains adultes et foetaux (rein, parois vasculaires) mais il est probable que cette activité est due à d’autres enzymes ayant une activité 21-hydroxylase, car l’acide ribonucléique messager (ARNm) de P450c21 n’est pas exprimé dans ces tissus.
L’hyperplasie surrénale congénitale par déficit en 21-hydroxylase est toujours due à des anomalies du gène CYP21B. Les études de ces dernières années ont montré que ces altérations sont multiples : délétions, conversions géniques et mutations ponctuelles.
E – HYDROXYLATION DES STÉROÏDES EN C11B ET C18 :
Dans le cortex surrénalien humain, la dernière étape de la biosynthèse d’aldostérone dans la zone glomérulée et du cortisol dans la zone fasciculée est catalysée par deux enzymes codées par des gènes différents (CYP11B1 et CYP11B2), tous deux localisés dans le chromosome 8q22.
Chacun contient neuf exons et code pour deux protéines matures de 479 résidus avec 93 % d’homologie.
Dans la zone glomérulée, une seule enzyme, le cytochrome P45011B2 (aussi appelé P450aldo, P450CMO, P450C18 ou P450 aldostérone synthase), possède les trois activités requises pour transformer la 11-DOC en corticostérone (11b-hydroxylase) puis en 18-hydroxycorticostérone (18-hydroxylase ou corticostérone méthyloxydase I ou CMO-I) et finalement en aldostérone (18-oxydase ou corticostérone méthyl oxydase II ou CMO-II).
Les mutations du gène codant pour le P45011B2 entraînent un déficit en aldostérone décrit initialement sous le nom de déficit en CMO-II.
Les études de transfection ont montré que l’enzyme mutée avait une activité 11bhydroxylase normale, une activité 18-hydroxylase diminuée et pas d’activité 18-oxydase.
Ceci explique que le rapport 18- hydroxycorticostérone/aldostérone soit très élevé chez des malades ayant ce déficit enzymatique.
Dans la zone fasciculée, une autre enzyme, le cytochrome P45011B1, catalyse de façon très active la transformation du 11-déoxycortisol en cortisol.
L’activité 18-hydroxylase de cette enzyme est 10 fois plus faible que celle du P45011B2 et elle n’a pas d’activité 18-oxydase.
L’hyperplasie surrénale congénitale par déficit en 11b-hydroxylase est due à des mutations du P45011B1 et se traduit par une augmentation des niveaux plasmatiques du précurseur du cortisol (11-déoxycortisol) et de la corticostérone (11-DOC).
Comme ce dernier stéroïde a une activité minéralocorticoïde, les malades présentent dans la plupart des cas une hypertension, une hypokaliémie et un hypoaldostéronisme secondaire à la suppression du système rénine-angiotensine.
Une anomalie génétique responsable de l’hyperaldostéronisme sensible aux glucocorticoïdes a permis de préciser le rôle du promoteur dans la régulation de l’expression de chacun de ces gènes et de la partie codante du gène dans l’activité enzymatique.
L’anomalie dans cette maladie autosomique dominante est due à une recombinaison génétique par crossing-over entre les gènes codant pour le P45011B1 et le P45011B2.
Ce gène hybride contient le promoteur et les trois premiers exons du P45011B1 et les six derniers exons du P45011B2.
Ceci fait que l’expression de ce gène hybride, dans la zone fasciculée, est régulée par l’ACTH, comme le gène normal P45011B1, mais a une activité similaire à celle du P45011B2, avec une production accrue d’aldostérone mais aussi des dérivés 18- hydroxylés du cortisol.
La suppression de la sécrétion d’ACTH par les glucocorticoïdes exogènes entraîne une diminution de l’expression du gène hybride et la normalisation de la sécrétion d’aldostérone et de 18-hydroxycortisol.
Les effets des glucocorticoïdes dans les tissus-cibles sont régulés par les enzymes 11b-HSD qui catalysent l’interconversion entre cortisol et cortisone.
Deux types ont été clonés : le type 1 (11b-HSD1), en présence de NAPDH, transforme la cortisone en cortisol ; le type II (11b-HSD2), en présence de nicotinamide adénine dinucléotide (NAD), transforme le cortisol en cortisone.
Le type 1 s’exprime dans de nombreux tissus, en particulier dans le foie, mais très peu dans le rein.
Son rôle principal est de transformer le glucocorticoïde inactif, la cortisone, en cortisol.
Au contraire, le type 2, qui s’exprime principalement dans le rein et dans le placenta, oxyde le cortisol pour donner la cortisone.
Le rôle principal est d’inactiver le cortisol au niveau du rein et ainsi d’empêcher la liaison et l’activation du récepteur de minéralocorticoïdes par le cortisol.
Des mutations de ce gène provoquent le syndrome d’excès apparent de minéralocorticoïdes avec hypertension, hypoaldostéronisme, hyporéninémie et hypokaliémie.
D’un point de vue conceptuel, il est intéressant de souligner ici que la 11b-HSD2 illustre la richesse des mécanismes régulateurs en endocrinologie.
En effet, dans ce système, la régulation d’une fonction (contrôle de l’équilibre hydrominéral) par un messager spécialisé (aldostérone) résulte de l’expression par le tissu-cible non seulement d’un récepteur du messager, mais aussi d’une enzyme qui inactive les messagers non spécialisés dans la régulation de la fonction (cortisol) qui croiseraient avec le récepteur.
F – HYDROXYLATION DES STÉROÏDES EN C17B :
Les enzymes de cette famille sont responsables de l’interconversion androstènedione/testostérone, DHEA/5-androstène-3b,17b-diol et oestrone/oestradiol.
La famille est formée d’au moins huit gènes.
La 17b-HSD de type 1 a été purifiée à partir du cytosol du placenta humain, l’ADNc cloné et la structure du gène déterminée. Le gène est localisé dans le chromosome 17 et est formé de six exons et cinq introns.
L’enzyme recombinante catalyse l’interconversion oestrone et oestradiol et, à un moindre degré, celle de DHEA et androstènediol.
Le gène codant pour la 17b-HSD de type 2 est localisé dans le chromosome16q24.
Cet ADNc code pour une protéine partiellement associée au réticulum endoplasmique car elle contient une séquence hydrophobe dans sa partie carboxyterminale.
Cette enzyme catalyse l’interconversion androstènedione/ testostérone, oestrone/oestradiol et DHT/androstanedione.
De plus, l’enzyme a une activité 20alpha-HSD catalysant la conversion de la 20ahydroxyprogestérone en progestérone.
L’ARNm codant pour cette enzyme s’exprime en quantités importantes dans le placenta humain mais pas dans la prostate.
Plus récemment, l’ADNc et le gène codant pour le type 3 de la 17b-HSD ont été identifiés.
Le gène est localisé dans le chromosome 9q22 et contient 11 exons.
La comparaison avec les deux autres types de la 17b-HSD a montré une similarité faible, de l’ordre de 23 %.
L’enzyme catalyse la conversion d’androstènedione en testostérone et, avec une plus faible affinité, la DHEA en androstènediol et l’oestrone en oestradiol.
Elle s’exprime presque exclusivement dans le testicule.
Les pseudohermaphrodismes par déficit en 17b-HSD résultent toujours de mutations du gène de la 17b-HSD de type 3.
La 17b-HSD de type 4 catalyse l’oxydation du 17b-oestradiol, alors que la 17b-HSD de type 5 catalyse la réaction de réduction. Ces deux dernières enzymes s’expriment dans la plupart des tissus.
G – RÉDUCTION DES STÉROÏDES EN C5A :
La conversion des stéroïdes 4-ène-3-céto en 5alpha-dihydro-3-céto est catalysée par la 5alpha-réductase, une enzyme microsomiale NADPHdépendante.
Le rôle le mieux connu de cette enzyme est la transformation de la testostérone en DHT, androgène responsable de la différenciation des organes génitaux masculins et de la prostate.
Deux types de 5alpha-réductase ont été isolés à partir d’une banque d’ADNc humain de prostate humaine.
Les deux gènes contiennent cinq exons et quatre introns, mais sont localisés dans des chromosomes différents : le type 1 dans le chromosome 5p15 et le type 2 dans le chromosome 2p23.
En plus de certaines propriétés enzymatiques différentes, en particulier le pH optimal, acide pour le type 2 et neutre pour le type 1, chaque enzyme s’exprime de façon tissu-spécifique et même dans des cellules différentes à l’intérieur d’un tissu.
Chez l’homme, le type 2 s’exprime dans la prostate, l’épididyme et la peau génitale, alors que le type 1 s’exprime dans le foie et la peau non génitale.
Par ailleurs, les déficits en 5aréductase sont dus exclusivement à des anomalies du gène de type 2.
H – AROMATISATION :
L’étape finale de la biosynthèse des oestrogènes est la conversion des stéroïdes C19 (androstènedione, testostérone, 16- hydroxyandrostènedione) en stéroïdes C18 correspondants (oestrone, oestradiol et oestriol).
Cette conversion est catalysée par le complexe enzymatique impliquant une flavoprotéine P450-réductase et le P450aro codé par le gène CYP19.
L’aromatisation utilise trois molécules d’oxygène et trois électrons et implique trois hydroxylations successives au niveau du groupement méthyl en C19.
La dernière hydroxylation entraîne la perte de ce méthyl sous forme d’acide formique.
En même temps s’effectue l’aromatisation du noyau A.
La structure du gène humain codant pour le P450aro a été déterminée.
Il est localisé dans le chromosome 15 et comporte neuf exons qui codent pour une protéine de 419 acides aminés.
La particularité de ce gène est qu’il utilise différents promoteurs selon le tissu.
Récemment, plusieurs mutations du CYP19 ont été décrites.
Chez les filles, ces mutations donnent un pseudohermaphrodisme féminin à la naissance, absence de puberté et des ovaires polykystiques, alors que, chez les garçons, les symptômes les plus marquants sont la grande taille, le retard de l’âge osseux et les taux élevés de luteinizing hormone (LH), de follicle stimulating hormone (FSH) et de testostérone.
I – STÉROÏDES SULFOTRANSFÉRASE ET SULFATASE :
Les sulfates des stéroïdes peuvent être synthétisés directement à partir du sulfate de cholestérol ou par sulfatation de stéroïdes libres.
Cette dernière réaction est catalysée par les sulfotransférases, dont les principales sont l’oestrogène sulfotransférase (EST), spécifique des oestrogènes et impliqué surtout dans leur métabolisme, et l’hydroxystéroïde sulfotransférase (HST) qui sulfate les groupes hydroxylés en position 3a, 3b et 17b des androgènes.
Cette enzyme est importante dans la surrénale pour la synthèse de sulfate de DHEA à partir de la DHEA.
L’hydrolyse des sulfates des stéroïdes est catalysée par une sulfatase spécifique, dont le gène est localisé dans le chromosome Xp22.
Les délétions ou les mutations de ce gène donnent l’ichthyose liée à X.
Ontogenèse du cortex surrénal :
Chez les mammifères, le cortex surrénalien dérive des cellules de l’épithélium coelomique.
Des études récentes chez la souris ont montré l’existence des cellules primordiales « adrénogénitales » à partir desquelles se forment le cortex surrénalien et les gonades.
Ces cellules sont localisées initialement entre la partie frontolatérale de l’aorte dorsale et la partie dorsale de l’épithélium coelomique.
Ces cellules sont immunoréactives pour SF-1.
Entre 11,5 et 12,5 jours postconception (jpc), ces cellules se multiplient activement et finissent pour se séparer en deux groupes : l’un, du côté de l’aorte dorsale, va donner le cortex surrénalien primordial ; l’autre, du côté de la cavité coelomique, va être envahi par les cellules germinales pour donner la gonade primordiale, pas encore différenciée.
La surrénale primordiale sera envahie beaucoup plus tard par les cellules chromaffines provenant de la crête neurale, pour donner la médullosurrénale.
Du point de vue morphologique et fonctionnel, le développement du cortex surrénal foetal est très différent entre les primates et les autres mammifères.
Nous limitons notre analyse aux primates.
Chez ces derniers, homme compris, la caractéristique morphologique majeure du cortex surrénalien foetal est l’existence de deux zones distinctes : l’externe, zone définitive, aussi appelée néocortex ou zone permanente, formée seulement par quelques couches de cellules, et l’interne, zone foetale qui représente 80 à 90 % de la glande.
Des études morphologiques approfondies ont permis de préciser plusieurs étapes importantes dans le développement du cortex surrénalien humain :
– prolifération et migration des cellules dérivées de l’épithélium coelomique ou du primordium adrénogénital (4 à 6 semaines) ;
– différenciation morphologique du cortex en deux zones (8 à 10 semaines) ;
– croissance très rapide due presque exclusivement à l’élargissement de la zone foetale (15 semaines-naissance) ;
– apparition d’une zone de transition entre la zone définitive et la zone foetale (20 semaines-naissance) ;
– régression et disparition de la zone foetale (6 premiers mois de la vie) ;
– structuration du cortex en trois zones typiques de l’adulte : glomérulée, fasciculée et réticulée (2-15 ans).
A – RÉGULATION DE LA CROISSANCE DE LA SURRÉNALE FOETALE :
Chez tous les primates étudiés (homme, rhésus et babouin), la croissance de la surrénale foetale est rapide et très importante. Dans l’espèce humaine, son poids double entre 20 et 30 semaines et à nouveau entre 30 et 40 semaines ; à la naissance, son poids de 3-4 g est similaire à celui d’une surrénale adulte, alors que son poids relatif, surrénale/poids corporel, est 15 à 20 fois supérieur.
Bien que l’ACTH soit synthétisée dans l’hypophyse foetale à partir de la sixième semaine et que les taux plasmatiques d’ACTH soient élevés à partir de la 12e semaine, la croissance de la surrénale foetale pendant le premier tiers de la vie foetale semble être indépendante de l’ACTH, car chez les foetus anencéphaliques la surrénale se développe normalement jusqu’à la 15e semaine.
En revanche, dans des conditions pathologiques, lorsqu’il y a une sécrétion accrue compensatrice d’ACTH par l’hypophyse foetale (c’est le cas dans certaines formes d’hyperplasie surrénale dues à des anomalies génétiques des enzymes de la stéroïdogenèse), l’hormone stimule la croissance.
Au-delà de cette date, l’ACTH est indispensable au développement morphologique et fonctionnel de la surrénale foetale.
Ainsi, dans l’espèce humaine et chez les singes, l’anencéphalie spontanée ou expérimentale, ainsi que le blocage de sécrétion de l’ACTH par l’hypophyse foetale par administration de glucocorticoïdes, produisent une atrophie de la zone foetale et un effondrement des oestrogènes plasmatiques maternels.
Au contraire, l’administration d’ACTH restaure la taille des surrénales de foetus anencéphaliques et l’augmentation de la sécrétion d’ACTH endogène par l’administration de métyrapone, un inhibiteur de la synthèse de cortisol, induit, chez le foetus rhésus, une augmentation du poids des surrénales et une accélération de leur maturation fonctionnelle.
Des études récentes ont précisé la contribution relative de chaque zone dans la croissance de la glande et les facteurs régulateurs impliqués.
Dans la surrénale foetale humaine, l’indice mitotique des zones définitive et foetale est similaire avant la 14e semaine mais, après cette date, celui de la zone définitive est deux fois supérieur.
En revanche, dans les surrénales provenant de foetus traités in utero avec des glucocorticoïdes, l’indice mitotique des deux zones est similaire et très diminué.
Chez le foetus rhésus, l’augmentation de la sécrétion d’ACTH endogène induite par l’administration de métyrapone pendant 3 jours en milieu de gestation augmente d’environ quatre fois l’épaisseur de la corticosurrénale probablement par prolifération de la zone de transition, et dix fois le nombre de cellules qui expriment la 3b-HSD à l’intérieur de cette zone.
De même, l’administration d’ACTH à des foetus de babouin au milieu de la gestation pendant 4 jours augmente d’environ dix fois l’épaisseur de la zone de transition, mais a très peu d’effets sur la zone définitive, alors que l’administration de glucocorticoïdes à la fin de la gestation pendant 4 jours fait disparaître la zone de transition, sans modifier la zone définitive.
Dans des conditions physiologiques, le nombre de cellules apoptotiques dans la surrénale foetale est très faible et celles-ci sont exclusivement localisées dans la partie profonde de la zone foetale, mais le blocage de la sécrétion endogène d’ACTH par les glucocorticoïdes entraîne une augmentation de cellules apoptotiques dans la zone foetale.
La régression de la zone foetale pendant le premier mois de la vie postnatale est associée à une augmentation du nombre de cellules apoptotiques et c’est probablement la cause de la régression.
Bien que l’ACTH soit le régulateur principal du développement du cortex surrénalien foetal, des observations multiples suggèrent que d’autres facteurs, en particulier plusieurs facteurs de croissance (insulin-like growth factor [IGF]-II, fibroblast growth factor [FGF] basique, epidermal growth factor [EGF], transforming growth factor [TGF] b, activine/inhibine), agissant de façon indépendante ou conjointement avec l’ACTH, peuvent également réguler le développement de la surrénale foetale.
L’ensemble des résultats montre que, chez les primates, le développement du cortex surrénalien implique un remodelage continu dû à des processus d’hyperplasie, d’hypertrophie, de migration et d’apoptose. Deux modèles ont été proposés pour expliquer la cytogenèse des zones du cortex surrénalien : le modèle zonal et le modèle de migration cellulaire.
Dans le premier, la prolifération a lieu à l’intérieur de chaque zone, laquelle croît et fonctionne indépendamment des autres.
Dans le modèle de migration, chaque zone dérive d’un groupe commun de cellules précurseurs localisées à la périphérie du cortex, lesquelles migrent de façon centripète.
Ce modèle implique que toutes les cellules du cortex aient une origine commune et que leur phénotype change en fonction de leur localisation dans le cortex.
En faveur de ce dernier modèle sont d’une part l’analyse ultrastucturale des surrénales foetales humaines et, d’autre part, le fait que la largeur de la zone définitive et de transition augmente très peu par rapport à la zone foetale, bien que la multiplication cellulaire ait lieu principalement dans la zone définitive.
B – RÉGULATION DE LA STÉROÏDOGENÈSE DE LA SURRÉNALE FOETALE :
Des études in vivo et in vitro ont montré que la surrénale est capable de synthétiser des stéroïdes très précocement, avant la 10e semaine.
Le taux plasmatique des oestrogènes, et en particulier celui de l’oestriol, est un bon indice de l’activité stéroïdogène des surrénales foetales.
Une augmentation des oestrogènes plasmatiques est détectable dès la huitième semaine et, à la 12e semaine, le taux est augmenté de plus de 100 fois.
Au contraire, les taux sont effondrés, voire indétectables, chez des femmes porteuses d’un foetus anencéphalique ou si le foetus est mort ou dans les rares cas de déficit génétique en sulfatase, qui empêche la formation de DHEA à partir du sulfate de DHEA (SDHEA).
Tous ces résultats indiquent que la surrénale foetale sécrète du SDHEA très précocement.
Cette conclusion a été confirmée par des études in vitro montrant une sécrétion de SDHEA par le tissu de surrénale foetale qui est stimulable par l’ACTH.
La sécrétion de SDHEA augmente de façon progressive et importante au cours des deuxième et troisième trimestres pour atteindre des valeurs très élevées, environ 200 mg/j, à la fin de la gestation.
La source principale, sinon exclusive, de la sécrétion de DHEA et de son sulfate est la zone foetale, car elle exprime toutes les enzymes de la stéroïdogenèse sauf la 3b-HSD.
Au contraire, la zone définitive exprime la 3b-HSD et les enzymes catalysant la synthèse d’aldostérone.
Mais elle n’exprime pas le P450c17 et ne synthétise donc pas de cortisol.
Enfin, la zone de transition qui, chez les primates, se développe pendant la deuxième moitié de la vie foetale, plus particulièrement au cours du troisième trimestre, exprime toutes les enzymes de la stéroïdogenèse et est donc capable de synthétiser du cortisol mais pas d’aldostérone car elle n’exprime pas le cytochrome P45011B2.
Ces données suggèrent que la sécrétion de cortisol par la surrénale foetale de primates est un événement relativement tardif.
Cependant, une sécrétion très précoce de cortisol est suggérée par l’observation de la masculinisation des organes génitaux externes des filles avec une hyperplasie congénitale des surrénales par déficit en P450c21.
Chez ces malades, l’absence de cortisol entraîne, par perte du mécanisme de rétrocontrôle, une sécrétion accrue d’ACTH par l’hypophyse foetale, qui provoque une hypersécrétion des androgènes surrénaliens responsables de la masculinisation des organes génitaux externes.
Étant donné que dans l’espèce humaine la différenciation des organes génitaux externes commence à la huitième semaine de gestation et est complète à la 12-14e semaine, la masculinisation induite par l’excès d’androgènes, en particulier la fusion labioscrotale, a lieu obligatoirement avant la 12e semaine.
Ces données indiquent clairement que, dans des conditions physiologiques, la surrénale foetale sécrète très précocement du cortisol, entre les 8e et 12e semaines, lequel exerce un rétrocontrôle négatif sur la sécrétion d’ACTH par l’hypophyse foetale.
Toutefois, le type de cellule du cortex surrénal foetal capable de synthétiser du cortisol pendant cette période n’a pas été identifié.
L’ensemble des données morphologiques et fonctionnelles indique que, chez les primates, le cortex surrénalien est formé de trois zones distinctes :
– la zone définitive, la plus externe, formée d’une bande étroite de petites cellules (10-20 µm) de type basophile ; ces cellules expriment toutes les enzymes de la stéroïdogenèse, sauf le P450c17, et sont donc capables de synthétiser l’aldostérone, en particulier à la fin de la gestation ; cette zone est équivalente de la zone glomérulée de la surrénale adulte ;
– la zone de transition identifiable morphologiquement dans la deuxième moitié de la gestation, ou avant lorsqu’il y a un excès d’ACTH ; les cellules de cette zone expriment toutes les enzymes de la stéroïdogenèse et sont donc capables de synthétiser du cortisol ; cette zone est équivalente de la zone fasciculée de la surrénale adulte ;
– la zone foetale, la plus importante, est formée de cellules de type éosinophile volumineuses (20-50 µm) qui présentent les caractéristiques des cellules sécrétrices de stéroïdes ; ces cellules expriment toutes les enzymes de la stéroïdogenèse, sauf la 3b-HSD, et sécrètent des stéroïdes D5 ; cette zone est l’équivalente de la zone réticulée qui se développe au moment de l’adrénarche.
Les facteurs impliqués dans la régulation du développement et de la fonction du cortex surrénalien foetal des primates décrits avant 1997 ont été analysés en détail.
Ces données peuvent être résumées ainsi.
– L’ACTH est le facteur essentiel dans ces régulations.
L’absence d’ACTH, l’anencéphalie spontanée ou expérimentale entraînent l’atrophie et l’hypofonction de la zone foetale.
Au contraire, l’excès d’ACTH, endogène ou exogène, induit une hyperplasie et une augmentation de la sécrétion des stéroïdes D5.
De même, le développement et la fonction de la zone de transition est ACTH dépendante. En revanche, le développement, mais pas la fonction, de la zone définitive semble être en partie ACTH-indépendant.
– Des facteurs de croissance (FGF basique, EGF/TGFa et IGF I/IGF II) stimulent la multiplication des cellules de surrénale foetale, plus particulièrement celle de la zone définitive. En outre, ces facteurs sont sécrétés localement et leur sécrétion est stimulée par l’ACTH, suggérant qu’ils peuvent agir comme facteurs autocrines.
De plus, IGF I/IGF II, en plus de leur action mitogène, potentialisent l’action de l’ACTH sur la production de stéroïdes et sur l’expression de plusieurs enzymes de la stéroïdogenèse (P450scc, P450c17 et 3b- HSD).
Au contraire, le TGFb inhibe la prolifération et la fonction des cellules de la zone définitive et de la zone foetale.
Un autre facteur qui joue probablement un rôle régulateur important sur la surrénale foetale des primates au cours de la deuxième moitié de la gestation, est le corticotropin-releasing hormone (CRH).
Ce peptide est synthétisé et sécrété par le placenta et sa sécrétion augmente de façon importante à la fin de la gestation.
Chez l’homme et chez le rhésus, la taille relative de la zone foetale suit le profil de sécrétion du CRH placentaire.
De même, l’involution postnatale de la surrénale est associée à un effondrement du taux plasmatique de CRH sans modifications significatives des taux d’ACTH.
Le CRH peut exercer ses effets sur la surrénale foetale par deux voies : indirectement en stimulant la sécrétion d’ACTH par l’hypophyse foetale ; directement, car la surrénale foetale exprime des récepteurs au CRH de type I ; le peptide stimule la sécrétion de stéroïdes, et en particulier du SDHEA, par les cellules de surrénale foetale humaine en culture, ainsi que l’expression des cytochromes P450scc et P450c17 par ces mêmes cellules.
Il est intéressant de noter deux particularités du système CRH foetoplacentaire.
La première concerne la régulation positive de sa sécrétion par les glucocorticoïdes, alors qu’au niveau hypothalamique ces stéroïdes exercent des effets opposés.
La deuxième concerne le système de couplage des récepteurs aux effecteurs.
Alors que, dans les cellules corticotropes, les récepteurs CRH de type I sont couplés positivement à l’adénylate cyclase, dans la surrénale foetale ils sont couplés à la phospholipase C et au métabolisme des phospho-inositides.
Les oestrogènes sont le deuxième groupe de facteurs qui jouent, directement et indirectement, un rôle important dans le développement de l’axe hypophysosurrénalien foetal chez les primates.
Le placenta exprime le cytochrome P450scc et la 3b- HSD, mais pas le cytochrome P450c17.
Par conséquent, il est capable de transformer le cholestérol en prégnénolone et progestérone, mais pas en androgènes.
En revanche, il exprime en quantité importante le cytochrome P450aro, ce qui lui permet de transformer les androgènes provenant de la surrénale foetale en oestrogènes.
À leur tour, les oestrogènes régulent l’activité de l’unité foetoplacentaire à plusieurs niveaux :
– ils augmentent le nombre de récepteurs de la LDL et l’expression du P450scc, et ainsi la capacité à produire de la progestérone ;
– ils inhibent la stéroïdogenèse de la surrénale foetale, bien que les mécanismes impliqués dans ces effets ne soient pas encore bien élucidés ;
– ils stimulent la formation des jonctions lacunaires (gap junctions) et l’expression de récepteurs à l’ocytocine dans le myomètre, ainsi que la production de prostaglandines par l’amnios et les cellules déciduales, processus qui favorisent la contraction utérine et la parturition ; cependant, le rôle des oestrogènes dans le déclenchement de la parturition chez les primates reste controversé ;
– ils stimulent l’expression de la 11b-HSD de type II, sans modifier l’expression du type I, ce qui a comme conséquence une diminution du cortisol plasmatique foetal et une augmentation de la sécrétion d’ACTH par l’hypophyse foetale ; ceci explique que chez le babouin, au milieu de la gestation, une partie importante du cortisol plasmatique foetal provienne du passage transplacentaire du cortisol maternel, alors qu’à la fin de la gestation, et du fait de l’activité accrue de la 11b-HSD de type II, la quasi-totalité du cortisol maternel qui arrive dans le placenta soit transformée en cortisone.
Malgré tous ces effets des oestrogènes, chez l’homme, les mutations inactivatrices du P450aro ne semblent pas être associées à des anomalies de la fonction des surrénales foetales, ni à une prolongation de la gestation.
Les seules anomalies constatées sont une masculinisation des organes génitaux externes des filles et une virilisation de la mère à la fin de la grossesse.
De même, les mutations inactivatrices du récepteur à des oestrogènes dans l’espèce humaine n’entraînent pas d’altérations de la fonction surrénalienne et de la durée de la gestation.
