LES MECANISMES D'ACTION :

* Les progestatifs de synthèse administrés per os se retrouvent dans la circulation générale après un passage hépatique et seront reconnus par les récepteurs hormonaux spécifiques, comme s'il s'agissait d'une hormone naturelle. Les progestatifs exercent leur effet antigonadotrope en utilisant le phénomène de rétrocontrôle négatif de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien, qui se trouve ainsi mis au repos, sans ovulation possible.

* L'estrogène de synthèse associé renforce dans une certaine mesure les effets antigonadotropes du progestatif, mais surtout essaie d'assurer une trophicité convenable de l'endomètre.

* Ainsi, pour la plupart des contraceptions hormonales, qu'elles soient progestatives ou estroprogestatives, plusieurs verrous de sécurité existent :

- au niveau hypothalamique : absence de pulses de gonadolibérine (LH-RH) .

- au niveau hypophysaire : freinage des sécrétions FSH et LH .

- au niveau ovarien : suppression de la maturation folliculaire et de l'ovulation .

- endomètre impropre à une nidation .

- glaire cervicale rendue hostile aux spermatozoïdes, du fait de modifications physico-chimiques.

* Il est également possible d'utiliser des progestatifs faiblement dosés seuls (micropilules), avec principalement une action sur la glaire cervicale.

* Enfin, des estrogènes seuls peuvent être administrés à forte dose, bloquant l'ovulation, suivis de quelques jours de progestatifs associés : c'est la méthode séquentielle vraie avec sécrétion de FSH respectée, glaire cervicale intacte et endomètre peu modifié.

LES METHODES D'ADMINISTRATION :

Différentes méthodes d'administration des stéroïdes sont possibles :

- les progestatifs seuls, fortement dosés. Ils tendent rapidement à créer une atrophie de l'endomètre, et ne sont généralement utilisés qu'à titre thérapeutique .

- les estrogènes seuls risquent, au contraire, de favoriser une hypertrophie de l'endomètre. On doit donc ajouter en fin de traitement un progestatif pour corriger cet effet. Cette méthode est la méthode séquentielle .

- l'association estroprogestative : ces pilules combinées sont les plus souvent prescrites. L'association estroprogestative permet de diminuer les doses de chacun des composants pour les mêmes effets contraceptifs (effet de synergie) .

- les progestatifs faiblement dosés (micropilules) : cette méthode est originale par son mode d'administration (continu et non plus cyclique) et son mode d'action (modifications physico-chimiques de la glaire cervicale pouvant ne constituer que le seul verrou de sécurité).

LES DIFFÉRENTES PILULES :

La première association estroprogestative a été proposée en 1956 à la suite des travaux cliniques dirigés par G. Pincus. Elle comprenait 0,150mg d'estrogène et 10mg de progestatif (Enovid*).

Ultérieurement, les doses d'estrogènes devaient progressivement être réduites à 0,05mg puis 0,02mg, avec des doses de progestatifs se réduisant aussi jusqu'à 0,15mg.

Il existe de très nombreuses possibilités dans les associations estroprogestatives caractérisées par :

* la variété des stéroïdes :

- l'estrogène : c'est l'éthinylestradiol (EE) qui est préféré en France. Le mestranol (3-méthyl-EE) est souvent utilisé à l'étranger .

- le progestatif : une dizaine de molécules progestatives différentes peuvent être utilisées, soit des dérivés de la série nortestostérone, en raison des puissantes propriétés antigonadotropes de ce groupe, soit des dérivés de la norprogestérone, soit de la 17-OH-progestérone .

* les doses des composants : c'est la dose d'EE qui permet de distinguer :

- les pilules classiques contenant 0,05mg d'EE .

- les minipilules contenant moins de 0,05mg d'EE .

* le mode d'administration des estroprogestatifs combinés :

- les pilules biphasiques contiennent des doses différentes en deux phases successives .

- les pilules triphasiques présentent trois phases successives.

Si l'on ajoute à toutes ces pilules combinées estroprogestatives les pilules séquentielles, les pilules progestatives fortement dosées, les micropilules progestatives faiblement dosées, on dispose d'une importante gamme de prescription qui permet d'adapter les traitements à une grande variété de situations cliniques normales ou pathologiques.

INDICATIONS :

Contraception

La contraception orale permet de placer une femme en état d'infertilité provisoire et de réaliser :

- une limitation ou un espacement des naissances désirées .

- une protection de la santé lorsqu'une grossesse est médicalement non souhaitable .

- une prévention de l'avortement sous toutes ses formes (avortements thérapeutiques, clandestins ou médicalisés, IVG modernes).

Autres indications

La prescription de contraceptifs oraux est également indiquée dans diverses situations :

* à titre thérapeutique (en choisissant convenablement les stéroïdes et les doses à prescrire) :

- en pathologie fonctionnelle gynécologique : dysménorrhée, mastodynies, syndromes pré- et intermenstruels, préménopause .

- en pathologie organique : endométriose, dystrophies ovariennes et certains états mastosiques, fibromes .

- en dermatologie : acné, séborrhée, excès de pilosité grâce à des progestatifs anti-androgènes .

* à titre de sécurité :

- avant une vaccination antirubéolique .

- après une intervention pour séminome de l'ovaire .

- au cours de la surveillance d'une môle hydatiforme évacuée (la surveillance des taux de HCG pourra s'effectuer sans l'incidence d'une grossesse débutante) .

* à titre exceptionnel : pour différer la date des règles chez certaines femmes particulièrement handicapées à cette période par des migraines, une dysménorrhée intense ou des ménorragies fonctionnelles . alors qu'elles ont à subir un examen de fin d'année, des épreuves sportives ou à effectuer des voyages importants.

QUELLE PILULE CHOISIR ?

En fonction de l'âge :

* Adolescence (si possible 2 ans après la puberté) :

- bonne tolérance, absence de pathologie (en particulier métabolique) et souci d'efficacité poussent à l'utilisation d'une pilule combinée classique en minidosée .

- les microprogestatifs ne sont pas recommandés du fait de l'astreinte des horaires précis et des oublis fréquents .

- ne pas oublier l'utilisation de Diane 35* en cas d'acné.

* Après 40 ans :

- le risque cardio-vasculaire prédomine, plus accentué en cas d'obésité, de tabagisme ou d'antécédents familiaux faisant alors préférer d'autres méthodes (locales ou mécaniques) .

- l'idéal est, en l'absence de contre-indication, l'utilisation d'une pilule combinée minidosée à effet métabolique minimal, et cela sous stricte surveillance métabolique (bilan lipidique et glucidique annuel) .

- les microprogestatifs en continu sont souvent utiles (tolérance métabolique), mais grevés de tracas (tension mammaire, aménorrhée, spottings) et très contraignants (horaires fixes) .

- les progestatifs macrodosés en discontinu corrigent l'insuffisance lutéale, les hémorragies fonctionnelles ou tentent de minimiser l'évolution de fibrome, et ont un effet contraceptif selon ce schéma de prise (6e-25e j du cycle ou 20 j/28). Tous les progestatifs n'ont pas l'AMM en contraception.

Selon les circonstances :

* Après un curetage évacuateur (grossesse arrêtée) ou une IVG, un estroprogestatif séquentiel peut être prescrit pendant un ou deux cycles (pas plus car l'efficacité contraceptive est moins bonne que celle des estroprogestatifs combinés) : prévention possible mais non prouvée de synéchies. Le relais est pris par une pilule combinée classique ou minidosée (puisqu'il s'agit de femmes jeunes, bien portantes) ou toute autre méthode contraceptive.

* Dans le post-partum, sans allaitement maternel : pilule combinée minidosée à partir du 7e-14e jour après l'accouchement.

* Dans le post-partum, avec allaitement maternel : un microprogestatif en continu est préférable.

* En fonction des autres prises médicamenteuses, principalement les inducteurs enzymatiques hépatiques :

- chez les femmes épileptiques traitées par anticonvulsivants tels les hydantoïnes ou les barbituriques. La Dépakine* n'a pas cet inconvénient, un estroprogestatif ne garantit pas une contraception sûre .

- lors d'un traitement de la tuberculose (rifampicine), trouver une autre méthode contraceptive.

* Après cancer gynécologique traité :

- pelvien (col, endomètre, ovaire) : la question ne se pose pas puisque le plus souvent le traitement radiochirurgical subi rend inutile toute contraception . après traitement des carcinomes in situ du col, les estroprogestatifs ne sont pas formellement exclus .

- une tumeur trophoblastique indique, au contraire, la prescription d'un estroprogestatif pendant les 2 années de surveillance .

- sein : contre-indique, en l'absence de certitude, la prise d'estrogènes donc d'estroprogestatif. Le DIU est préférable.

* La " pilule du lendemain " (contraception d'urgence, 15% d'échec) dans les 72 heures qui suivent le rapport :

- soit estroprogestative : Stédiril* ou Tétragynova*, 2cp renouvelés 12 heures plus tard .

- soit progestative (lévonorgestrel) : Microval*, 25cp, à renouveler 12 heures plus tard.

Risques des contraceptifs oraux :

RISQUES SUR L'ORGANISME FÉMININ :

* L'administration des stéroïdes impose un travail important à la cellule hépatique pour l'obtention de métabolites bioactifs et leur élimination. Les métabolites bioactifs stimulent leurs récepteurs spécifiques à tous les niveaux de l'organisme.

* De nombreux effets systémiques sont donc possibles, négligeables chez une femme en bonne santé, mais susceptibles d'aggraver un état pathologique préexistant.

Risque propre à chaque composant

On peut différencier les risques propres à chaque composant des estroprogestatifs.

* Les estrogènes synthétiques paraissent responsables d'importantes perturbations systémiques :

- incidence sur la tension artérielle : augmentation de la tension artérielle systolique, et rétention sodée responsable d'un œdème et d'une partie de la prise pondérale par augmentation du substrat-rénine .

- hypercoagulabilité (augmentation de l'agrégation plaquettaire) qui peut être responsable de phlébites, d'embolies pulmonaires, voire de thromboses cérébrales .

- cardio-vasculaires avec augmentation du risque d'infarctus du myocarde (surtout si la patiente est plus âgée et qu'elle est tabagique) .

- perturbations du métabolisme glucidique avec augmentation des triglycérides (VLDL), augmentation des HDL .

- perturbations du métabolisme des glucides avec altération de la tolérance au glucose chez environ un tiers des femmes .

- modifications hépato-biliaires avec un risque d'ictère et éventuellement de rares tumeurs hépatiques (adénomes) .

- irritabilité, anxiété, voire dépression .

- augmentation de l'incidence des mastopathies bénignes.

* Les progestatifs associés potentialisent plus souvent ces effets qu'ils ne sont capables de s'y opposer :

- effets sur le métabolisme des lipides pour la noréthistérone en particulier : diminution des triglycéridémies et diminution du HDL-cholestérol, et altération de la tolérance au glucose proportionnels à l'onchogénicité du progestatif .

- l'effet sur la tension artérielle existe pour les progestatifs, sauf pour les microprogestatifs .

- augmentation de l'appétit (contribue à la prise de poids) .

- parfois même le progestatif peut être directement iatrogène selon son origine chimique et les doses utilisées : par exemple les norstéroïdes ont un effet androgénique avec acné, séborrhée et hirsutisme.

Facteurs de risque

Les risques sont en rapport avec :

* la dose administrée, d'où l'intérêt des doses faibles .

* le non-respect des contre-indications classiques :

- le risque peut être vital dans les affections cardio-vasculaires (embolies pulmonaires ou cérébrales, infarctus divers) .

- ou très grave (hémiplégie, poussée d'HTA...) .

- ou encore déséquilibre métabolique avec retentissement ultérieur (diabète, dyslipidémies) .

* une pathologie méconnue révélée par la prise de pilule (ce qui impose une surveillance régulière des sujets) :

- examen général et gynécologique tous les ans .

- bilan biologique selon le rythme proposé par les RMO pour les femmes de moins de 35 ans en bonne santé, plus souvent au cas par cas .

* des associations défavorables :

- médicamenteuses : le T.A.O.* (tri-acétyl-oléandomycine) entraîne un ictère lorsqu'il y a association avec un estroprogestatif .

- le tabac augmente les risques cardio-vasculaires d'une façon significative après 35 ans .

- l'alcool : facteur de surmenage de l'hépatocyte .

* un mauvais équilibre des composants de la pilule. Les manifestations sont moins graves et se manifestent par :

- des troubles du cycle (aménorrhée, saignements et spotting) .

- des tensions mammaires ou pelviennes .

- divers troubles dits " de confort " (nausées, céphalées...) .

* par contre, il est bien établi qu'il n'y a pas de risques directs concernant :

- la fertilité ultérieure .

- une malformation fœtale en cas de prise en début de grossesse .

- l'apparition de cancers génitaux plus importante que dans une population sans contraception.

RISQUE D'ECHEC :

(Risque de grossesse intra- ou extra-utérine.)

Il paraît être en rapport avec :

* la méthode utilisée en fonction de son mécanisme d'action. Les échecs sont exprimés en pourcentage par année d'exposition (années-femmes (AF)) et chiffrés par l'indice de Pearl (IP) :

- les pilules classiques, les minipilules et les progestatifs fortement dosés sont les plus efficaces, avec un IP voisin de 0 .

- les pilules séquentielles sont moins sûres : IP  0,8% AF .

- les micropilules ont un IP compris entre 1 et 2% AF. Cet indice est à peu près le même que celui présenté par les stérilets .

* les oublis répétés de prises, par indiscipline du sujet .

* des interférences médicamenteuses. Divers médicaments inducteurs enzymatiques favorisent un métabolisme plus rapide des stéroïdes, d'où une insuffisance des taux bioactifs (rifampicine, phénobarbital (Gardénal*) et hydantoïnes (Di-Hydan*), parmi les principaux).

Contre-indications :

* L'estrogène paraît responsable d'importances perturbations systémiques.

* Le progestatif associé potentialise ces effets bien plus souvent qu'il n'est capable de s'y opposer.

* Le progestatif peut être lui-même, parfois, iatrogène.

* Des contre-indications sont donc à dépister avant toute prescription, par l'interrogatoire du sujet (antécédents personnels et familiaux), par l'examen clinique général et gynécologique, et par un bilan biologique.

* L'interrogatoire permet de rechercher :

- un tabagisme .

- des antécédents de thrombo-embolies d'origine veineuse (phlébites, embolies pulmonaires...) .

- des antécédents de thrombo-embolies d'origine artérielle (accidents vasculaires cérébraux et ophtalmiques, infarctus) .

- des antécédents hépatiques particuliers (hépatite récente, cholestase ou prurit récidivants de la grossesse, déficits enzymatiques congénitaux type Rotor ou Dubin-Johnson) .

- des antécédents de cancer du sein .

- des antécédents familiaux d'accidents cardio-vasculaires précoces ou de tumeurs estrogénodépendantes.

* L'examen général peut mettre en évidence :

- une obésité importante .

- des affections cardio-vasculaires (valvulopathies, coronarites, insuffisance cardiaque) .

- une hypertension artérielle .

- des varices importantes .

- des connectivites .

- des porphyries.

* L'examen gynécologique permet de noter :

- des hémorragies génitales non explorées .

- des myomes importants, responsables de ménorragies .

- un état mastosique .

- une tumeur de l'hypophyse (prolactinome, avec son syndrome aménorrhée-galactorrhée et taux de prolactine très élevé).

* Les examens biologiques vont confirmer ou faire découvrir :

- une intolérance au glucose ou un diabète non insulinodépendant (le diabète insulinodépendant n'est pas toujours une contre-indication) .

- une dyslipidémie de type isolé portant sur le cholestérol, parfois sur les triglycérides, ou de type mixte .

- un bilan hépatique non normalisé après hépatite .

- un déficit en antithrombine III . protéine C, protéine S, RPCA .

- une hyperplaquettose.

* Toutes ces contre-indications sont formelles pour la prescription de pilules estroprogestatives classiques contenant 0,05mg d'EE ou de pilules séquentielles.

* Cependant, il est parfois possible d'utiliser d'autres pilules :

- les minipilules peuvent être prescrites sous surveillance, en cas de cardiopathies mineures ou de dyslipidémies mineures, non athérogènes .

- les progestatifs fortement dosés peuvent souvent traiter des états mastosiques, certains fibromes, l'endométriose .

- les micropilules progestatives ne présentent aucune contre-indication théorique, et elles peuvent être prescrites dans les affections cardio-vasculaires avec intérêt. Toutefois, des difficultés de tolérance en limitent l'emploi.

Problèmes pratiques :

Banals, ils peuvent parfois motiver l'arrêt de la contraception orale par lassitude de la femme.

SURVENUE DE SAIGNEMENTS ENTRE LES  HEMORRAGIES DE PRIVATION :

* Comme pour toute métrorragie, l'examen clinique est systématique, en particulier à la recherche d'une lésion cervicale : ectropion, cancer (voir question sur l'hémorragie génitale).

* Une cause organique éliminée, ces saignements peuvent être liés à des problèmes de dosage de la pilule utilisée :

- s'il s'agit d'un estroprogestatif combiné minidosé, le remplacer par un qui soit minidosé biphasique ou triphasique .

- si c'est un estroprogestatif minidosé bi- ou triphasique, le remplacer par une pilule combinée classique (à 50 gamma) .

- si c'est un estroprogestatif classique, pratiquer une échographie pelvienne avec examen par sonde vaginale, parfois complétée d'une hystéroscopie à la recherche d'une pathologie organique.

SURVENUE DE MASTODYNIE :

* Les mastodynies sont expliquées par un freinage hypophysaire insuffisant, induisant une hyperestrogénie endogène.

* Elles sont corrigées par l'utilisation de pilules plus frénatrices : estroprogestatifs classiques, par exemple.

EN CAS D'OUBLI :

* Tout oubli chez les utilisatrices de microprogestatifs peut supprimer l'efficacité contraceptive.

* Pour un oubli de 12 heures sous pilule minidosée, l'efficacité contraceptive persiste.

* Pour un oubli de 24 heures sous pilule classique, l'efficacité persiste.

* En cas d'oubli de plus de 24 heures, il est préférable de jeter la plaquette et d'attendre l'hémorragie de privation en utilisant une contraception locale.

SURVENUE D'UNE  AMÉNORRHÉE :

(Voir question sur l'aménorrhée secondaire.)

MODALITES DE SURVEILLANCE D'UNE CONTRACEPTION ORALE :

* Examen clinique annuel :

- prise de tension artérielle, poids .

- examen des seins .

- palpation du foie .

- examen au spéculum.

* Examens complémentaires :

- frottis cervical tous les 3 ans (si suivi régulier) .

- cholestérol (N  3,5 à 6mmol/l) (RMO) .

- triglycérides (N  0,6 à 1,3mmol/l) (RMO) .

- glycémie à jeun (N  3,5 à 5mmol/l) (RMO).

Conclusion :

* Les risques par l'utilisation de contraceptifs oraux peuvent être évités dans la grande majorité des cas, par :

- le respect des contre-indications à l'administration d'estrogènes .

- le choix d'une pilule adaptée à chaque situation .

- la surveillance régulière des sujets.

* Cette surveillance permet également le dépistage :

- des affections métaboliques, grâce aux contrôles biologiques .

- des cancers génitaux, par les frottis cervicaux réguliers (cancer du col) et la palpation des seins à chaque examen.

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