Introduction :

Les amyloses se définissent par le dépôt extracellulaire de protéines fibrillaires, agencé en feuillet plissé selon la configuration spatiale bêta dans différents tissus et organes, et qui tend à les envahir et à les détruire.

Elles peuvent être localisées ou généralisées, ce qui explique la multiplicité des manifestations cliniques observées.

Ces dépôts extracellulaires de protéines particulières sont caractéristiques par leur affinité tinctoriale au rouge Congo et un aspect fibrillaire en microscopie électronique.

Des progrès ont été réalisés dans la connaissance des caractéristiques cliniques, biochimiques et génétiques des amyloses.

Les amyloses, longtemps considérées comme de simples maladies de surcharge, sont actuellement reconnues comme des maladies des protéines mal repliées.

Les mécanismes intimes de la formation fibrillaire demeurent toutefois mal connus.

Ils concernent, d’une part, les changements de la conformation des protéines et, d’autre part, des interactions capitales in vivo entre la protéine amyloïde et la matrice extracellulaire.

On distingue les différents types cliniques d’amylose selon la nature de la protéine fibrillaire amyloïde et le mécanisme pathogénique responsables des dépôts qui permettent de distinguer des formes systémiques et localisées.

La peau constitue un organe cible au cours des amyloses, favorisant un diagnostic précoce devant la reconnaissance des manifestations cutanées.

Par ailleurs, devant la suspicion d’amyloses systémiques, la biopsie cutanée systématique en peau saine peut permettre le diagnostic en mettant en évidence les dépôts amyloïdes tout en évitant des gestes agressifs.

Les progrès dans le diagnostic de variété et dans les mécanismes de la maladie ont récemment permis l’émergence de traitements plus adaptés et plus efficaces.

Historique :

L’amylose est décrite pour la première fois en 1842 par Rokitansky, qui rapporte la présence d’un matériel amorphe et lardacé dans le foie et dans la rate des patients cachectiques.

Virchow, en 1855, nomme cette substance « amylose » car, comme l’amidon, elle se colore en bleu-violet après traitement par acide sulfurique et iode.

Bien que sa nature protéique ait été reconnue par la suite, elle a conservé ce nom.

L’amylose fut étudiée au cours des autopsies jusque dans les années 1920, puis, grâce à son identification par le rouge Congo (coloration introduite par Benhold en 1922), sur des biopsies.

Au début de sa description, l’amylose fut considérée comme une affection rare, puis l’association avec de nombreuses maladies, essentiellement des infections, fut mise en évidence.

Puis l’on découvrit les relations étroites qu’une variété d’amylose entretient avec les immunoglobulines et les maladies plasmocytaires.

Magnus-Levy, en 1931, révéla la fréquente association de l’amylose avec une protéine de Bence-Jones au cours du myélome.

Apitz, en 1941, rapportait la présence de plasmocytes anormaux dans la moelle des sujets atteints d’amylose, sans qu’il y ait d’infection associée.

Par la suite furent décrites les amyloses héréditaires et l’amylose sénile.

À cette dispersion clinique de l’amylose, la biophysique apporte un élément uniciste : toutes les amyloses ont en commun une structure fibrillaire en microscopie électronique et un aspect bêta plissé en diffraction aux rayons X.

Un tournant important dans l’étude de l’amylose s’amorce avec la mise au point de la technique d’extraction des protéines amyloïdes in vitro en 1968.

C’est alors que furent rapidement identifiées les protéines amyloïdes impliquées dans les deux principales variétés d’amyloses généralisées : les chaînes légères d’immunoglobulines et la protéine AA (amyloid associated).

Caractéristiques de la substance amyloïde :

A - ASPECT MACROSCOPIQUE :

Lorsque l’amylose est discrète, il n’y a pas d’anomalie visible des organes atteints.

Lorsque l’infiltration amyloïde est plus importante, les viscères sont plus fermes que normalement, roses ou gris, souvent hypertrophiés, en particulier le foie, la rate et le coeur.

Les reins peuvent, après une longue évolution, être petits et pâles.

Parfois existent des ulcérations gastroduodénales.

Les nerfs sont le plus souvent d’apparence normale, rarement épaissis et nodulaires.

B - MICROSCOPIE OPTIQUE :

En microscopie optique, l’amylose se présente comme une substance extracellulaire homogène et amorphe se colorant en rose par l’hématoxyline-éosine-safran.

Le siège des dépôts est variable dans l’organisme, mais ceux-ci sont souvent périvasculaires.

L’infiltration peut être minime, localisée ou diffuse à tout l’organe intéressé.

Son identification fait appel à des techniques spéciales, dont la plus spécifique est la coloration par le rouge Congo : en lumière polarisée, la protéine amyloïde colorée par le rouge Congo apparaît vert-jaune (dichroïsme).

La thioflavine T, en fluorescence, marque l’amylose avec une excellente sensibilité, mais manque de spécificité.

En effet, le pseudomilium colloïde donne également une fluorescence avec la thioflavine, mais il n’est pas marqué par le rouge Congo.

Les colorations métachromatiques au violet de méthyl et au cristal violet font apparaître les dépôts en rouge-violet sur fond bleuâtre, ces colorations sont moins fidèles, révélant les constituants glucidiques présents dans les dépôts.

Avec l’acide périodique Schiff (PAS), l’amylose se colore en violet.

C - MICROSCOPIE ÉLECTRONIQUE :

Cohen et Calkins ont montré, en 1959, que les dépôts se présentent, en microscopie électronique, comme de fines fibrilles linéaires, rigides, sans embranchements.

Les fibrilles mesurent environ 10 nm de diamètre, leur longueur est variable.

À distance des cellules, elles sont en général disposées au hasard ; au contact des cellules, elles sont parallèles ou perpendiculaires à la membrane plasmique.

On a pu mettre en évidence la présence de fibrilles dans les macrophages et les monocytes.

L’étude des fibrilles isolées en microscopie électronique a suggéré une structure hiérarchisée.

Chaque fibrille est constituée de deux à cinq protofibrilles de 2,5 à 3,5 nm d’épaisseur, agencées parallèlement à l’axe de la fibrille comme un ruban torsadé.

Les protofibrilles sont elles-mêmes formées de subprotofibrilles de 1,5 nm de large.

La disposition des protéines amyloïdes au sein de ces différents filaments isolés in vitro n’est pas connue avec précision.

Des travaux récents portant sur l’amylose expérimentale AA ont examiné à nouveau l’organisation fine des dépôts amyloïdes.

Ils suggèrent que, in vivo, la fibrille amyloïde de 10 nm est centrée sur le composant amyloïde P, lui-même entouré des glycosaminoglycanes.

La protéine amyloïde, ici la protéine AA, formerait un fin réseau à la face externe de la fibrille.

D - ÉTUDE BIOPHYSIQUE :

La diffraction aux rayons X a montré que les fibrilles sont formées de chaînes polypeptidiques antiparallèles, disposées selon une conformation en feuillets bêta plissés perpendiculaires au grand axe de la fibrille (« structure cross-b » des auteurs anglais).

Cet aspect a été considéré comme spécifique de l’amylose et Glenner a proposé à un moment l’utilisation du terme b-fibrillose.

Cette structure tridimensionnelle des fibrilles amyloïdes rend compte de certaines propriétés optiques et tinctoriales de l’amylose.

En effet, la biréfringence caractéristique obtenue avec la coloration par le rouge Congo est liée à la fixation des molécules du colorant sur les feuillets bêta plissés.

Cette conformation est probablement en partie responsable de la résistance au processus de dégradation protéique expliquant la persistance des dépôts amyloïdes dans les tissus.

Les fibrilles bêta plissées ont par ailleurs la faculté de fixer par absorption des molécules variées.

De récents travaux contestent ce modèle universel de la structure de la substance amyloïde.

Des études faites sur des préparations pures de fibrilles amyloïdes (AA) montrent que, outre la structure bêta plissée, existent des portions d’hélices alpha.

L’application de nouvelles techniques, notamment la résonance magnétique nucléaire en phase solide, à l’étude de la structure spatiale fine des protéines amyloïdes naturelles et des peptides synthétiques suggère que la structure bêta plissée n’est pas la seule à pouvoir expliquer les images obtenues par diffraction aux rayons X.

Il est aussi probable que les structures spatiales des protéines amyloïdes connues soient différentes.

E - STRUCTURE BIOCHIMIQUE :

La découverte de la solubilité de la substance amyloïde dans l’eau distillée a permis son analyse chimique.

La substance amyloïde est toujours constituée de deux groupes de molécule :

– des composants communs, principalement le composant amyloïde P, les glycosaminoglycanes, l’apolipoprotéine E (Apo E), et plus accessoirement des inhibiteurs de protéase et d’autres molécules de la matrice extracellulaire qui représentent 15 à 20 % de la substance ;

– une protéine spécifique d’un type d’amylose à la base de l’élaboration d’une classification biochimique de la maladie.

1- Composants communs :

* Composant amyloïde P :

Le composant P est trouvé dans tous les types d’amylose.

Il s’agit d’une glycoprotéine, synthétisée dans les hépatocytes.

Le composant P des dépôts d’amylose provient du sérum où il circule à l’état normal et porte le nom de serum amyloid P component (SAP).

Il existe aussi dans les membranes basales glomérulaires où il se fixe sur le collagène et dans les microfibrilles des fibres élastiques de la peau et des vaisseaux.

La dégradation du composant P est purement hépatique.

La fixation sur la fibrille amyloïde est calciumdépendante.

Le composant P est intimement lié à la fibrille amyloïde.

Il peut toujours se fixer in vitro grâce à une liaison calcium-dépendante, à une variété de ligands incluant la fibronectine, la C4-binding protein, les filaments de kératine agrégés, des glycosaminoglycanes, l’acide désoxyribonucléique (ADN) et la chromatine.

Le composant P a été cristallisé, sa structure spatiale précisée ; les deux sites de fixation au calcium ont été localisés.

Le composant P, comme la protéine C réactive (CRP), appartient à une famille de protéines pentamériques (les pentraxines) qui sont conservées au cours de l’évolution.

Le composant P et la CRP ont 51 % d’acides aminés identiques.

Le gène codant le composant P a été localisé sur le bras long du chromosome 1 proche du gène codant la CRP.

* Glycosaminoglycanes :

Les glycosaminoglycanes (GAG) représentent, avec le composant P, la partie glucidique de la substance amyloïde.

Le GAG proprement dit est un polysaccharide linéaire de masse moléculaire de 60 à 70 kDa formé d’une répétition d’un disaccharide caractéristique d’une molécule donnée.

Les disaccharides sont en partie sulfoconjugués.

Ce polysaccharide est relié par un tétrasaccharide fixe à un noyau protéique par une sérine.

L’ensemble est appelé protéoglycane.

* Apolipoprotéine E :

C’est une protéine de 299 acides aminés, dont il existe trois isoformes majeures.

L’Apo E est synthétisée essentiellement dans le foie et le cerveau.

Elle joue un rôle important dans le métabolisme des lipoprotéines et du cholestérol dans le sang, et particulièrement dans le système nerveux central.

2- Différentes protéines amyloïdes :

Nous nous intéresserons aux protéines amyloïdes qui interviennent préférentiellement dans les amyloses cutanées.

* Protéine « amyloid light chain » :

L’origine immunoglobulinique de la substance amyloïde était suggérée par l’association fréquente de l’amylose avec le myélome et la gammapathie monoclonale sanguine ou urinaire.

Glenner, en 1971, a montré que la séquence des acides aminés d’une fibrille amyloïde était analogue à la région variable d’une chaîne légère d’immunoglobulines de type kappa.

On appelle ainsi cette variété : amylose AL pour amyloid light chain.

Les deux types de chaînes légères kappa et lambda sont constituées de deux segments ; un segment variable VL de 108 acides aminés et un segment constant CL de 106 acides aminés.

Dans les dépôts d’amylose, on trouve les chaînes légères dans leur intégralité ou sous une forme tronquée, formée au minimum d’une partie du segment VL.

La masse moléculaire de la protéine déposée varie ainsi entre 4 et 23 kDa.

* Protéine « amyloid heavy chain » :

Eulitz et al ont isolé deux dépôts d’amylose des fragments de chaînes lourdes gamma G1 d’où le nom d’amylose AH pour amyloid heavy chain.

* Protéine « amyloid transthyretin » :

La protéine décrite en 1972 est appelée protéine AA (amyloïd associated).

Elle est en cause dans l’amylose de l’inflammation ou amylose AA (infections et maladies inflammatoires chroniques, tumeurs), dans certaines amyloses héréditaires (fièvre méditerranéenne familiale, syndrome de Muckle et Wells) et dans l’amylose expérimentale.

La protéine AA a un poids moléculaire d’environ 8 000 Da, elle est constituée de 76 acides aminés.

Elle dérive d’une protéine plasmatique, la protéine SAA (serum amyloid associated) encore appelée apolipoprotéine SAA (Apo-SAA) car elle circule liée à des lipoprotéines de haute densité.

L’organisation génomique des gènes SAA est imparfaitement élucidée.

Les protéines SAA appartiennent au groupe des acute phase protéin (APP) de type 1 dont la synthèse est sous la dépendance des cytokines pro-inflammatoires interleukine 1 et tumour necrosis factor (TNF) agissant seules ou en association avec l’interleukine 6.

Lors d’une inflammation aiguë, la cinétique de la protéine SAA est proche de celle de la CRP, sa concentration sérique peut augmenter de plusieurs centaines de fois en 24 à 48 heures.

La concentration sérique de la SAA est élevée de façon permanente dans les infections chroniques (ostéomyélite, tuberculose), les maladies inflammatoires (polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique) et dans certains cancers pulmonaires et coliques.

Son évolution est souvent parallèle à celle de la CRP.

Les propriétés fonctionnelles de la protéine SAA sont mal connues.

Plusieurs rôles ont été proposés au cours de l’inflammation : stimulation de chimiotactisme des macrophages, des polynucléaires, fixation spécifique par l’intermédiaire d’un site RGD à la matrice extracellulaire et induction de l’adhérence des lymphocytes CD4 à cette matrice.

* Protéine A bêta 2 microglobuline :

Dans cette forme originale d’amylose rencontrée chez les insuffisants rénaux traités par hémodialyse chronique, les fibrilles amyloïdes sont formées de la bêta 2 microglobuline dans son intégralité.

La bêta 2 microglobuline appartient à la superfamille des immunoglobulines.

Elle est relarguée des membranes cellulaires de façon permanente et catabolisée par le rein après filtration glomérulaire.

* Protéine ATTR :

Les amyloses dont la protéine amyloïde est formée de transthyrétine (TTR) incluent l’amylose sénile généralisée (ASG) et le principal groupe d’amyloses héréditaires autosomiques dominantes.

La transthyrétine appelée naguère préalbumine est une protéine plasmatique homotétramérique.

Elle est une des protéines porteuses de la thyroxine et transporte également le retinol binding protein qui transporte la vitamine A.

La synthèse de la transthyrétine est essentiellement hépatique.

* Protéine Apo A1 :

L’apolipoprotéine A1 (Apo A1), protéine majeure des lipoprotéines de haute densité, est impliquée dans différentes formes cliniques d’amyloses héréditaires avec manifestations cutanées. Des fragments d’Apo A1 de taille variable ont été purifiés des dépôts d’amylose dans ces familles.

Pathogénie :

La compréhension des mécanismes de l’amylose a fait un bond en avant depuis ces dix dernières années, grâce à l’utilisation de nouvelles techniques d’étude in vitro.

Il n’y a pas de théorie unifiée de l’amylogenèse (pourquoi se forment, à partir de protéines, des dépôts d’amylose ?).

Il est probable qu’il y a des mécanismes communs aux différentes variétés d’amylose, mais également des spécificités pour chacune d’entre elles.

A - ANOMALIES DES PROTÉINES AMYLOÏDES :

Les protéines amyloïdes proviennent d’un précurseur circulant dans le plasma dans les formes généralisées d’amylose, faisant l’objet d’altération pathologique, héréditaire ou acquise dans un contexte clinique spécifique.

1- Modification quantitative :

Il existe le plus souvent une augmentation de la disponibilité du précurseur de la protéine amyloïde.

Cela est particulièrement démonstratif pour la bêta 2 microglobuline qui est normalement éliminée par le rein.

En situation d’insuffisance rénale chronique terminale, la concentration sérique de la bêta 2 microglobuline est multipliée par 40 environ.

Cette élévation considérable par défaut d’élimination est le facteur essentiel de la formation de cette amylose.

Au cours des états inflammatoires chroniques, qui s’accompagnent de façon intermittente ou permanente d’une réaction inflammatoire, l’élévation de la concentration sérique de SAA est certainement un facteur qui favorise la survenue d’une amylose de type AA.

Mais cette élévation n’explique pas tout car tous les malades souffrant d’une maladie inflammatoire chronique ne développent pas une amylose.

En outre, il n’y a pas de parallélisme absolu entre la sévérité de l’inflammation et la survenue d’une amylose au cours des états inflammatoires chroniques.

Il existe quelques observations de malades atteints d’une amylose AA sans maladie inflammatoire sous-jacente.

Dans l’amylose AL, il existe, dans 90 % des cas, des chaînes légères d’immunoglobuline circulant dans le sang ou dans l’urine.

Cette détection nécessite parfois l’emploi de techniques plus sensibles que les techniques habituelles d’immunoélectrophorèse ou d’immunofixation.

2- Polymorphisme :

L’amylogénicité des chaînes légères est variable selon leur structure primaire.

Ainsi les chaînes lambda sont plus amylogènes que les chaînes kappa.

Cette proportion de certaines chaînes légères d’immunoglobuline a formé des fibrilles, a conduit à rechercher des variations originales de leur structure primaire qui pourraient s’y rattacher.

Cette recherche est rendue particulièrement compliquée par le caractère naturellement très variable des chaînes légères.

Ces recherches sont en cours de développement.

3- Mutation :

La mutation ponctuelle, associée aux différentes formes d’amylose héréditaire, constitue un excellent modèle pour étudier l’amylogénicité de ces protéines.

Dans la majorité des cas, la mutation porte sur la protéine amyloïde ou sur son précurseur et il est légitime de penser qu’elle est l’élément essentiel qui modifie la protéine et la rend amylogène.

B - FIBRILLOGENÈSE :

1- Rôle de la conformation spatiale :

L’absence de points communs entre les structures primaires et les fonctions des différentes protéines amyloïdes incite à préciser le rôle de la conformation spatiale dans la fibrillogenèse (formation des fibrilles à partir des protéines amyloïdes naturelles) et à comprendre comment des protéines, qui ont une conformation en partie naturellement bêta-plissée, adoptent cette conformation de manière extensive et répétée dans les fibrilles.

Il est possible de créer de l’amylose in vitro à partir de la TTR normale par simple dénaturation en milieu acide.

Le tétramère, qui est la forme physiologique, est dénaturé et des monomères intermédiaires sont ainsi produits.

Ces derniers seraient la forme directement amylogène.

L’effet des mutations de la TTR serait identique.

Les différentes substitutions observées dans les chaînes légères d’immunoglobuline amylogène créent des interactions supplémentaires de plusieurs types chimiques, ponts-hydrogènes, force de Van Der Waals entre deux chaînes légères.

Ce sont les dimères de chaînes légères qui seraient le motif répété comme pour la TTR.

2- Protéolyse :

La plupart des protéines amyloïdes sont des fragments de précurseur de taille parfois largement supérieure, c’est le cas notamment des protéines AA.

Enfin, pour d’autres protéines, le précurseur entier figure dans les dépôts au même titre que ces fragments.

La protéolyse apparaît donc inconstante.

À travers les diverses espèces étudiées, la protéine AA est toujours un fragment de son précurseur, la protéine SAA.

Le lieu exact de la dégradation de la SAA n’est pas connu avec certitude.

Il a été rapporté une diminution de la capacité à dégrader la protéine SAA en cas d’amylose AA.

Par ailleurs, diverses données histologiques ont apporté de sérieux arguments pour une formation intracytoplasmique et, plus encore, intralysosomale des fibrilles amyloïdes AA.

La capacité de diverses enzymes lysosomales à dégrader la fibrille AA a été testée in vitro.

Tous ces résultats suggèrent indirectement que la protéolyse de la SAA est nécessaire à la fibrillogenèse.

C - COMPOSANTS COMMUNS :

Les composants communs jouent probablement un rôle dans l’amylogenèse in vivo, mais les interactions avec les fibrilles amyloïdes elles-mêmes et entre les divers composants communs sont loin d’être complètement analysées.

In vitro, le composant P protège diverses fibrilles amyloïdes de la dégradation enzymatique.

Cette protection peut être prévenue par la liaison aux fibrilles d’une molécule dérivée du galactose.

Manifestations anatomocliniques des amyloses cutanées :

A - AMYLOSES SYSTÉMIQUES DIFFUSES ACQUISES :

1- Amyloses immunoglobuliniques :

Dans les amyloses immunoglobuliniques, on distingue les amyloses immunoglobuliniques isolées nommées également primitives, les amyloses immunoglobuliniques associées au myélome et les amyloses nodulaires.

Les dépôts amyloïdes dans la peau et les muqueuses sont constitués de fragments de chaînes légères le plus souvent de type lambda, définissant l’amylose AL.

* Amyloses immunoglobuliniques isolées ou associées au myélome :

– Les lésions cutanées et muqueuses sont observées dans 29 à 40 % des cas.

– Le signe cutané le plus fréquent est le purpura décrit chez 15 % des patients.

Il atteint en particulier les paupières après une expectoration forcée ou un effort de toux, mais également les aisselles, l’ombilic et les régions anogénitales spontanément ou après un traumatisme mineur.

Il peut se disposer en stries linéaires ou se révéler sous forme d’ecchymoses.

– Des papules, des nodules, des plaques d’aspect cireux parfois hémorragiques constituent d’autres signes fréquents d’amylose immunoglobulinique.

Elles traduisent une infiltration du derme papillaire.

La papule hémisphérique, jaunâtre ou couleur de la peau, de quelques millimètres de diamètre est non prurigineuse.

Elle présente parfois une composante ecchymotique.

Les papules peuvent se regrouper en placard inesthétique dont la topographie préférentielle se situe au niveau de la face (partie interne des paupières, zone périorificielle) donnant un aspect léonin.

Les autres parties du corps peuvent être atteintes, notamment la région anogénitale mimant des condylomes.

– Quelquefois, les lésions peuvent prendre un aspect jaunâtre faisant penser à des xanthomes.

Il faut noter qu’il a été rapporté la coexistence de xanthomes plans normolipidiques diffus et d’une amylose immunoglobulinique de type IgG lambda.

Au niveau des lésions cutanées coexistaient des aspects histologiques de xanthome normolipidique et d’amylose.

– Des aspects sclérodermiformes sont beaucoup plus rares.

Celles-ci sont d’étendue variable, de teinte porcelaine avec une consistance dure qui correspond à une infiltration plus diffuse et plus profonde du derme.

Elles peuvent présenter en surface un caractère papuleux et sont parfois purpuriques.

Elles se localisent le plus souvent au visage, au cou, aux doigts, conférant une perte d’expressivité et une limitation des mouvements.

– Des lésions bulleuses parfois hémorragiques, associées à une fragilité cutanée, ont été décrites.

– Une alopécie diffuse ou localisée liée à une infiltration du cuir chevelu peut être présente.

– Une fragilité unguéale ou une onycholyse totale est plus fréquente que la papillomatose sous-unguéale de Duperrat.

– Certaines formes d’amylose caractérisées par un tropisme pour le tissu élastique donnant un aspect de cutis-laxa ou de pseudoxanthome élastique, avec des cordons indurés sur les trajets vasculaires.

Ces formes soutiennent l’hypothèse que les composants P, associés aux fibres élastiques, formeraient le lit des dépôts amyloïdes.

– L’atteinte muqueuse intéresse la langue avec la macroglossie.

Elle se rencontre dans 20 % des cas.

Il s’agit de la manifestation clinique la plus évocatrice.

L’infiltration amyloïde peut débuter sous une forme diffuse, entraînant une augmentation de volume modérée et régulière de teinte jaune-orangé ou sous une forme localisée, avec la présence de papules ou de nodules déformant la surface linguale.

L’augmentation de volume se fait de façon progressive ou par poussées parfois douloureuses.

Les bords sont souvent marqués par l’empreinte des dents et peuvent surplomber le reste de l’organe.

La surface est parfois déformée par des nodules, des sillons ou des vésicobulles hémorragiques.

L’augmentation de volume est parfois telle qu’elle peut entraîner des problèmes alimentaires ou respiratoires à l’origine de dysphagie, de dyspnée et de dysarthrie.

Le plancher de la bouche peut être envahi par des infiltrations amyloïdes fixant la langue à sa base.

Elle est observée dans 19 % des amyloses immunoglobuliniques isolées et dans 32 % des amyloses immunoglobuliniques associées au myélome.

Une tumeur des gencives localisée et de consistance élastique est rare, alors que l’infiltration par les dépôts amyloïdes est massive à l’examen histologique.

Des xérostomies liées à l’infiltration des glandes salivaires par l’amylose ont été rapportées.

* Amylose cutanée nodulaire primitive :

L’amylose cutanée nodulaire primitive est la forme la plus rare d’amylose.

Il s’agit d’une amylose tumorale immunoglobulinique, le clone plasmocytaire n’étant retrouvé que dans la peau.

Elle doit donc être considérée comme un plasmocytome extramédullaire.

Les plasmocytes localisés à la peau fabriquent des chaînes légères d’immunoglobulines qui dégénèrent en substance amyloïde.

L’âge moyen de début de l’amylose nodulaire est de 65 ans.

La maladie est deux fois plus fréquente chez l’homme que chez la femme.

Les lésions sont plus souvent multiples qu’uniques et atteignent plus fréquemment les jambes que le reste du corps.

D’autres localisations ont été décrites telles que le visage et le tronc.

Les nodules, qui ressemblent à ceux observés dans l’amylose systémique primitive, se présentent comme des formations tumorales luisantes, de teinte ambrée et d’aspect cireux.

Ils sont parfois surmontés de télangiectasies.

Ils ont une consistance molle ou ferme.

Rarement, les lésions sont à l’origine d’une atrophie de l’épiderme, d’une anétodermie ou d’une bulle par destruction des fibres élastiques ou de collagène du derme.

L’amylose nodulaire, bien qu’initialement localisée à la peau, peut évoluer vers une maladie systémique.

Un clone plasmocytaire est parfois retrouvé, suggérant qu’il puisse exister un plasmocytome cutané de faible masse tumorale avec des dépôts importants de chaînes légères.

Des observations d’amyloses nodulaires rapportées au Japon ont mis en évidence le caractère monoclonal de l’infiltrat de plasmocytes par technique PCR.

Cela suggère qu’une expansion monoclonale de plasmocytes peut être responsable localement de l’amylose nodulaire.

Le risque exact d’atteinte systémique n’est pas connu, certains auteurs le situant à moins de 15 % alors que d’autres chiffres publiés atteignent 50 %.

Il est nécessaire de pratiquer un bilan approfondi pour éliminer une maladie systémique telle qu’un myélome et d’effectuer un suivi au long cours des patients atteints d’une amylose cutanée nodulaire primitive.

* Manifestations systémiques :

– L’atteinte cardiaque.

Elle est constatée cliniquement dans 26 à 30 % des cas. Elle se manifeste par une insuffisance cardiaque, gauche ou globale réfractaire et par des troubles du rythme.

– L’atteinte rénale (11 à 32 %) : la protéinurie, le syndrome néphrotique représentent les manifestations les plus caractéristiques.

– L’atteinte du système nerveux périphérique (5 à 17 %) se manifeste par une neuropathie à prédominance sensitive.

L’atteinte du système nerveux autonome peut se voir avec une hypotension orthostatique constatée dans 15 % des cas.

– L’atteinte du tube digestif est fréquente anatomiquement, elle se manifeste rarement sur le plan clinique.

– L’atteinte articulaire (16 %) réalise un tableau cliniquement proche de la polyarthrite rhumatoïde.

– L’infiltration hépatique est fréquente.

Une hépatomégalie est retrouvée dans 50 % des cas.

Les anomalies biologiques sont discrètes.

– L’atteinte splénique se manifeste par une splénomégalie avec risque de rupture spontanée.

* Histologie :

L’examen histologique est indispensable au diagnostic d’amylose AL.

En peau lésée, la substance amyloïde est retrouvée le plus souvent dans le derme papillaire autour des annexes, plus rarement dans le derme réticulaire et dans le tissu sous-cutané.

Dans le derme, les dépôts peuvent être observés autour ou dans la paroi des vaisseaux, autour des muscles arrecteurs, des follicules pileux et autour des adipocytes, réalisant des « anneaux amyloïdes ».

Le polymorphisme clinique est expliqué par la variabilité du siège des dépôts.

Les lésions purpuriques correspondent à la diapédèse d’érythrocytes, secondaire à la fragilité capillaire induite par les dépôts périvasculaires dans le derme superficiel.

Les papules et les nodules contiennent des dépôts amyloïdes massifs dans le derme réticulaire et le tissu sous-cutané.

L’amylose bulleuse est liée à un décollement sous-épidermique lié à la fragilisation de la lamina lucida par les dépôts amyloïdes.

L’alopécie est associée à l’infiltration profonde par la substance amyloïde des follicules pileux.

En peau saine, chez le malade ayant une amylose AL, la biopsie cutanée peut révéler des dépôts amyloïdes dans 55 % cas ; la biopsie de graisse abdominale est plus rentable et positive dans 95 % des cas, alors que la biopsie rectale l’est dans 75 % des cas si la sous-muqueuse est atteinte.

L’immunofluorescence cutanée directe avec des anticorps dirigés contre les chaînes légères des immunoglobulines peut être utile, montrant un dépôt chevelu dans le derme superficiel monotypique.

Dans les formes bulleuses, le dépôt est retrouvé à la jonction dermoépidermique dans un quart des cas.

La microscopie électronique est l’examen de référence, elle met en évidence des fibrilles de 10 nm de diamètre non ramifiées, réparties sans ordre dans tout le derme.

2- Amyloses cutanées réactionnelles :

Les amyloses secondaires ou réactionnelles sont consécutives au dépôt d’une substance amyloïde AA.

Cette dernière est présente à une concentration élevée dans le sérum dans de nombreuses circonstances où il existe un état inflammatoire prolongé tels les rhumatismes inflammatoires, les infections chroniques, les tumeurs malignes, la fièvre méditerranéenne familiale.

Les lésions cutanées de l’amylose AA sont exceptionnelles, et seules des lésions purpuriques ont été décrites.

Cependant, des dépôts de la protéine fibrillaire sont retrouvés dans 89 % des biopsies cutanées en peau saine, 58 % des ponctions de graisse abdominale et 70 % des biopsies rectales.

Les dépôts amyloïdes siègent dans le derme profond autour des cellules adipeuses.

Les biopsies sont plus rentables sur les fesses ou l’abdomen. Ainsi, la biopsie cutanée est un moyen de diagnostic simple en cas de suspicion d’amylose AA.

La coloration par le rouge Congo permet le diagnostic d’amylose secondaire AA avec la perte de cette affinité tinctoriale après traitement au permanganate de potassium, alors que les amyloses immunoglobuliniques y sont résistantes.

3- Amylose des hémodialysés :

Il s’agit de dépôts de bêta 2 microglobuline dans le derme observés chez les hémodialysés après plus de 10 ans de dialyse.

Ces dépôts sont exceptionnellement responsables de lésions cutanées.

Celles-ci consistent en des nodules sous-cutanés des fesses, des nappes hyperpigmentées, des lésions lichéniennes, des lésions digitales discrètement infiltrées.

L’examen histologique de la peau de la graisse abdominale retrouve des dépôts de la substance amyloïde dans 25 % des cas.

Sa caractérisation repose sur l’examen en immunofluorescence ou en immunoperoxydase par des anticorps antibêta 2 microglobuline.

Enfin, la microscopie électronique retrouve des fibrilles amyloïdes dans plus de la moitié des biopsies cutanées systématiques.

B - AMYLOSES CUTANÉES LOCALISÉES :

1- Amylose nodulaire :

Nous ne reviendrons pas sur la description de l’amylose nodulaire AL, considérée comme une forme tumorale d’amylose immunoglobulinique dont le clone plasmocytaire n’est retrouvé que dans la peau.

Cette forme d’amylose peut rester localisée ou évoluer vers une amylose systémique, nécessitant alors une surveillance rigoureuse.

2- Amyloses cutanées primitives :

Elles se différencient nettement de l’amylose systémique tant sur le plan clinique, ou l’atteinte cutanée est exclusive, qu’étiopathogénique où l’origine de la substance amyloïde semble être dermoépidermique, faisant intervenir des processus essentiellement locaux liés au prurit.

Ces amyloses sont liées à des dépôts dermiques fibrillaires de certaines cytokératines.

Dans une étude histochimique, il s’agit de cytokératines spécifiques des kératinocytes suprabasaux ou de la gaine externe des follicules pilosébacés (kératine 1, 5, 14, 15, 16) alors que les cytokératines des kératinocytes basaux et glandulaires ne sont pas retrouvés.

Les amyloses cutanées primitives pourraient être liées à la mort des kératinocytes (apoptose qui se déposerait dans le derme sous la forme de corps colloïdes).

Les cytokératines des corps colloïdes sont modifiées secondairement pour aboutir à des microfibrilles caractéristiques de l’amylose cutanée primitive.

La mort des kératinocytes pourrait être secondaire au prurit et au grattage répété.

* Lichen amyloïde ou amylose papuleuse :

Le lichen amyloïde se présente sous l’aspect de lésions papuleuses, couleur chair ou brune d’aspect sale, lisse ou hyperkératosique extrêmement prurigineuse, siégeant électivement aux faces antérieures des jambes et pouvant s’étendre aux mollets et au dos des pieds de façon plus ou moins symétrique.

Les papules ont un volume modéré, formant une saillie de 1 à 3mm de hauteur.

Leurs sommets sont parfois kératosiques, voire verruqueux, souvent excoriés par l’intensité du grattage.

Des ulcérations sont décrites.

L’évolution est chronique, peu modifiée par la thérapeutique comme dans toutes les formes d’amylose cutanée primitive.

Le pronostic vital n’est pas mis en jeu.

Le lichen amyloïde survient plus fréquemment chez les Asiatiques.

* Amylose maculeuse :

Elle s’observe chez la femme (78 %) d’âge moyen (30-60 ans).

La plupart des observations proviennent d’Amérique centrale, d’Amérique du Sud, du bassin méditerranéen, d’Asie.

Elle se traduit par des plages prurigineuses, brunâtres sur le tronc ou les membres, avec une prédominance au niveau du dos. Le début est insidieux.

La lésion élémentaire est une macule hyperpigmentée de 2 à 3mm de diamètre de couleur brune ou gris-noir, un peu brillante.

Les éléments peuvent rester isolés ou conflués, formant un placard de plusieurs centimètres de diamètre entouré de quelques macules pouvant se disposer en stries rectilignes parallèles ou dessinant un réseau à mailles irrégulières.

Des micropapules peuvent se voir en superficie.

Les lésions adoptent généralement un caractère symétrique.

L’évolution est chronique, s’étendant sur plusieurs années.

Des papules de lichen amyloïde peuvent s’associer à ces macules, constituant la forme biphasique.

* Amylose anosacrée :

L’amylose anosacrée est une forme d’amylose cutanée primitive constituée de macules hyperkératosiques et de papules lichénoïdes atteignant la région périanale.

Elle est plus fréquente chez l’homme à la différence du lichen amyloïde et de l’amylose maculeuse et survient après 60 ans, suggérant un lien avec les modifications séniles de la peau.

* Amylose poïkilodermique :

L’amylose poïkilodermique est une forme rare d’amylose cutanée, caractérisée par une peau atrophique comprenant des zones hyperpigmentées, hypopigmentées et parcourues de télangiectasies.

Des lésions bulleuses, une photosensibilité, une petite taille, une kératodermie palmoplantaire sont parfois associées.

* Amylose vitiligoïde :

L’amylose vitiligoïde se traduit par des lésions dépigmentées, parfois avec une hyperpigmentation périphérique souvent sur le crâne d’homme chauve.

Elle est fréquente en Équateur, représentant 10 % des amyloses cutanées primitives.

* Histologie :

L’examen histologique permet de confirmer le diagnostic d’amylose cutanée primitive.

Il montre les dépôts de substance amyloïde dans le derme papillaire dans l’amylose maculeuse, dans les papilles dermiques essentiellement dans le lichen amyloïde.

Dans les formes anciennes de lichen amyloïde, les crêtes dermiques sont allongées et amincies et la papille refoulée.

Des anomalies de l’épiderme à type d’acanthose ou d’hyperkératose peuvent être observées dans l’amylose maculeuse et surtout dans le lichen amyloïde.

Plus rarement, une incontinence pigmentaire, une surcharge mélanique de l’épiderme, une vacuolisation kératinocytaire sont possibles. L’immunofluorescence cutanée directe avec des anticorps antichaînes légères des immunoglobulines est négative.

Quant à la microscopie électronique, elle est l’examen de référence, mais est rarement nécessaire au diagnostic.

Elle objective des masses filamenteuses dans le derme, souvent entourées d’expansion cytoplasmique provenant de fibroblastes.

Des vésicules d’endocytose dans le cytoplasme des fibroblastes sont observées au contact du dépôt amyloïde et des fibroblastes.

Une pycnose nucléaire, une dégénérescence du cytoplasme des polynucléaires sont possibles dans l’épiderme.

Toutes ces constatations sont en accord avec le mécanisme pathogénique de ces amyloses.

3- Amyloses au cours des dermatoses :

Des dépôts amyloïdes sont parfois retrouvés autour de tumeurs épithéliales comme le carcinome basocellulaire, la maladie de Bowen, les kératoses séborrhéiques, les kératoses actiniques, le pilomatricome ou les porokératoses.

Les dépôts amyloïdes semblent plus liés à une affection préexistante qu’à la tumeur épithéliale, l’association étant probablement fortuite.

Des dépôts dermiques d’amylose ont également été rapportés au sein de lésions d’élastose solaire, de même que chez les patients traités par puvathérapie pour psoriasis.

C - AMYLOSES HÉRÉDITAIRES :

1- Amylose cutanée familiale isolée :

Ce sont des génodermatoses très rares, de transmission autosomique dominante à pénétrance et phénotype variables.

Elle concerne des familles d’origines ethniques très diverses.

Les lésions cutanées apparaissent le plus souvent au cours de l’adolescence, parfois plus tardivement au cours de la 3e décennie.

Dans un cas, les lésions étaient présentes à la naissance. Le prurit manque rarement.

Il est d’intensité variable, mais le plus souvent sévère et peut précéder de plusieurs années l’apparition des lésions cutanées.

Cliniquement, il s’agit d’amylose papuleuse typique constituée de placards de petites papules de quelques millimètres, fermes, translucides ou hyperpigmentées à la surface kératosique.

À ces lésions s’associent rarement des lésions d’amylose maculeuse.

Des lésions d’amylose bulleuse ont également été décrites dans une famille.

La topographie est évocatrice, les dépôts amyloïdes siégeant habituellement sur les jambes, notamment dans les régions prétibiales, sur les avant-bras ou dans le dos.

Dans ce dernier cas, ils se trouvent en regard des omoplates ou dans la région interscapulaire et prennent volontiers un aspect tourbillonnant.

2- Manifestations cutanées des amyloses systémiques familiales :

* Lésions cutanées d’amylose infiltrées et atrophiques :

Elles ont été rapportées dans une famille atteinte d’une neuropathie amyloïde familiale typique et de type lichénoïde dans une famille japonaise atteinte d’une neuropathie amyloïde originale par l’association à une maladie hépatique.

Moulin a décrit une famille avec une amylose systémique où les localisations cutanées et cardiaques sont prédominantes.

Dans cette forme, la protéine amyloïde est constituée de fragments N-terminaux d’une apolipoprotéine A1 anormale.

Celle-ci comporte une substitution de leucine pour la proline sur le 90e acide aminé.

Elle est due à une mutation ponctuelle non rapportée jusqu’ici sur le 4e exon du gène de l’apolipoprotéine A1.

* Syndrome de Muckle-Wells :

Le syndrome de Muckle-Wells a été décrit pour la 1re fois en 1962 dans une famille atteinte sur cinq générations.

Il s’agit d’une maladie autosomique dominante à expression variable.

Sur le plan clinique, les patients présentaient des malaises périodiques fébriles, des éruptions urticariennes, une surdité de perception progressive et des arthralgies.

Certains cas ont une néphropathie par amylose.

Classiquement, l’éruption cutanée est d’aspect urticarien non prurigineuse avec une histologie non spécifique.

Elle apparaît quelques années après la surdité et est déclenchée par le froid, la chaleur ou la fatigue.

Elle est associée à un malaise général avec des frissons, de la fièvre, des arthralgies et dure entre 1 et 3 jours à raison de plusieurs fois par semaine.

L’amylose est de type AA avec une atteinte surrénale, hépatique, testiculaire, pulmonaire, sudoripare et surtout rénale, atteinte qui conditionne la survie des malades.

Les symptômes sont résistants au traitement par la colchicine mais répondent très bien à de petites doses de corticostéroïdes.

Épidémiologie :

L’épidémiologie des différentes variétés d’amylose est mal connue.

L’étude de la région d’Olmstead où se trouve la Mayo Clinic a trouvé, pour la période 1950-1989, une incidence annuelle de 8,9 cas par million d’habitants, ce qui permet d’estimer à 2 225 nouveaux cas par an l’incidence de l’amylose AL aux États-Unis.

Il n’existe pas d’étude équivalente pour l’amylose AA.

Traitement :

A - AMYLOSES IMMUNOGLOBULINIQUES :

Nous n’aborderons pas le traitement de ces amyloses qui commence habituellement au traitement de la prolifération plasmocytaire.

Cependant, l’exérèse des lésions cutanées est possible par dermabrasion, au laser à colorant pulsé et laser CO2.

Le traitement est indiqué dans les amyloses cutanées nodulaires primitives.

B - AMYLOSES CUTANÉES PRIMITIVES :

Elles sont favorisées ou entretenues par le prurit et, par conséquent, il paraît indispensable de prévenir le frottement et le grattage.

Des dermocorticoïdes de classe 1 sous pansement occlusif constituent le traitement de première intention, mais il existe souvent une rechute à leur arrêt.

Les antihistaminiques sont souvent associés, afin de diminuer l’intensité du prurit.

L’association du diméthyl sulfoxide (DMSO) aux dermocorticoïdes sous occlusion peut potentialiser l’action de ces derniers.

Des thérapeutiques ont été proposées comme les solutions pures de DMSO où les solutions à 0,05 % d’acide rétinoïque avec, là encore, des rechutes à l’arrêt, mais des applications intermittentes de DMSO pures ou à 50 % pourraient diminuer le risque de rechute avec une bonne tolérance.

L’acide trichloroacétique à 33 %, en une application quotidienne, permet une régression de la symptomatologie. Les ultraviolets B (UVB) constitueraient une alternative, mais leur efficacité a été rapportée de manière anecdotique, de même que le calcipotriol et la dermabrasion qui retire mécaniquement l’épiderme et le derme superficiel avec cependant des troubles pigmentaires séquellaires.

L’efficacité de l’étrétinate, ou de l’acitrétine de la vaporisation par le laser CO2 et du DMSO per os reste à confirmer.

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