माइकोबैक्टीरियल संक्रमण के लिए सिंड्रोम मेंडेलियाई संवेदनशीलता

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परिचय :

माइकोबैक्टीरियल संक्रमण के लिए सिंड्रोम मेंडेलियाई संवेदनशीलताऊपर 150 माइकोबैक्टीरियम की विभिन्न प्रजातियों की पहचान की गई. आम जनता माइक्रोबैक्टीरिया के संपर्क में है क्योंकि अधिकांश प्रजातियों पर्यावरण और विभिन्न बाहरी परिस्थितियों के लिए अनुकूल हैं. यह अनुमान है कि दुनिया की आबादी का एक तिहाई एम से संक्रमित है. यक्ष्मा. दुनिया में कई बच्चों को Bacillus Calmette-Guerin के साथ टीका कर रहे हैं (बीसीजी). कई तत्वों एक माइकोबैक्टीरियल रोग के रोगियों के लिए एक विशेष संवेदनशीलता के अस्तित्व का सुझाव : 1) यहां तक ​​कि विषमय प्रजातियों एम के साथ. यक्ष्मा, केवल 10 % संक्रमित व्यक्तियों की उनके जीवन के दौरान टीबी रोग का विकास होगा ; 2) गंभीर संक्रमण पर्यावरण प्रजातियों के साथ या तनु तनाव के साथ मनाया गया बीसीजी ; 3) पर्यावरण माइक्रोबैक्टीरिया को फेफड़ों में संक्रमण पहले से मौजूद फेफड़ों की बीमारी के अभाव जो bronchopulmonary रक्षा तंत्र को बदल दिया में सूचित किया गया है.

Réponse de l’hôte à l’infection mycobactérienne :

La réponse immune anti-mycobactérienne s’organise au sein d’un granulome. Les principales cellules impliquées sont les cellules phagocytaires mononucléées (monocyte-macrophage et/ou cellule dendritique) et les lymphocytes T. La phagocytose de la mycobactérie met en jeu différents récepteurs de la cellule phagocytaire (récepteurs au complément, récepteurs à la partie constante des immunoglobulines, récepteurs « éboueurs » ou scavenger, récepteurs au mannose, DC-SIGN sur les cellules dendritiques) après opsonisation ou par reconnaissance directe de composés glycolipidiques de la paroi (acides mycoliques, lipoarabidomannane).

La reconnaissance de structures mycobactériennes (lipoprotéines, glycolipides, protéines du choc thermique Hsp 65 और 70) par les récepteurs de la famille des Toll-like récepteurs (TLR2, TLR4) en association avec CD14 déclenche la sécrétion de TNF-alphaet d’IL-12. La présentation d’antigènes mycobactériens (protéiques ou glycolipidiques) sur des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I (classique et de type CD1) et de classe II, permet le recrutement et l’activation de lymphocytes T et NKT. De nombreuses cytokines pro inflammatoires sont alors mises en jeu dans cette coopération cellulaire : TNF-alpha, IL-1, IL-12, IL-18, IL-23, IL-27, GM-CSF libérées par la cellule phagocytaire d’une part ; IL-2, IFN-γ, TNF-alpha, GMCSF synthétisés par le lymphocyte T et/ou la cellule NK. La libération de ces médiateurs inflammatoires permet le recrutement de nouvelles cellules immunitaires et l’activation des mécanismes de bactéricidie de la cellule phagocytaire.

La sécrétion d’IL-12, déclenchée précocement lors de la phagocytose de la mycobactérie par la cellule phagocytaire est particulièrement importante parce qu’elle déclenche la production d’IFN-γ par la cellule Natural Killer (NK) puis le lymphocyte T. Son récepteur est exprimé sur toutes les cellules nucléées. Au niveau de la cellule phagocytaire mononucléée, l’IFN-γ, par l’intermédiaire du facteur de transcription STAT-1, को नियंत्रित करता है कई जीनों के प्रतिलेखन विरोधी माइकोबैक्टीरियल प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के सभी चरणों में शामिल. यह ऑक्सीजन डेरिवेटिव के पथ पर अभिनय द्वारा बृहतभक्षककोशिका जीवाणुनाशक क्षमताओं के लिए प्रेरित करने में मदद करता है, inducible नहीं सिंथेज़, पीएच लाइसोसोमल को कम. साथ उत्तेजना वर्ग द्वितीय MHC अणुओं की अभिव्यक्ति IFN-γaugmente, और प्राकृतिक प्रतिरोध जुड़े प्रोटीन बृहतभक्षककोशिका (Nramp) और यह भी आईएल 12 के संश्लेषण में वृद्धि जिससे एक सक्रियण पाश कि प्रतिक्रिया के प्रवर्धन की अनुमति देता है को बंद करने का कारण बनता है. आईएल 23, अभी हाल ही में वर्णित, आईएल 12 की तुलना में किया जा सकता है. वह आईएल 12 के साथ P40 सबयूनिट के शेयरों, सक्रिय वृक्ष के समान कोशिकाओं द्वारा निर्मित है. अपने रिसीवर, एन के कोशिकाओं और स्मृति टी सेल phenotype पर व्यक्त, एक ही श्रृंखला E1 के होते हैं कि आईएल 12 के लिए रिसेप्टर.

माइकोबैक्टीरियल संक्रमण के लिए सिंड्रोम मेंडेलियाई संवेदनशीलता :

विरोधी माइकोबैक्टीरियल उन्मुक्ति के परिवर्तन एक डिफ़ॉल्ट टी लसीका में परिणाम या phagocytic सेल के दोष कर सकते हैं, जीवाणुनाशक के सेलुलर प्रभावोत्पादक या उनके सक्रियण रास्ते में फेरबदल. केवल कुछ ही प्राथमिक immunodeficiencies माइकोबैक्टीरियल संक्रमण की संभावना अधिक होती. Chez un certain nombre de malades présentant une infection sévère liée à une mycobactérie peu virulente, il n’est retrouvé aucun de ces facteurs prédisposants. Les explorations immunologiques classiques sont normales, l’intra-dermo réaction à la tuberculine est positive.

À l’opposé des déficits immunitaires classiques, il n’est usuellement pas observé d’infections sévères à d’autres pathogènes à l’exception des infections à salmonelles qui sont retrouvées avec une fréquence élevée. Certains arguments suggèrent une origine génétique à cette susceptibilité : l’existence de cas familiaux d’infection mycobactérienne ou d’une consanguinité parentale. Ces manifestations constituent un nouveau type de déficit immunitaire qui a été décrit sous le nom de syndrome de susceptibilité mendélienne aux infections mycobactériennes (SSMIM) (online mendelian inheritance in man [OMIM] numéro 209950).

Bases moléculaires du SSMIM :

Les défauts moléculaires identifiés affectent la boucle d’activation existant entre l’IL-12 et l’IFN-γ. Des mutations ont été identifiées dans 5 जेनोआ : dans la voie de réponse à l’IFN-γ: IFNGR1 et IFNGR2 codant respectivement les deux chaînes IFN-γR1 et IFN-γR2, STAT1 codant STAT-1, आईएल 12 और आईएल -23 और IL12RB1 एन्कोडिंग श्रृंखला आईएल 12 / आईएल 23R के P40 सबयूनिट एन्कोडिंग आईएल 12 IL12B के रास्ते में 1 रिसेप्टर आईएल 12 और आईएल -23.

विषम SSMIM : चिकित्सकीय, histologically और आनुवंशिक रूप से. रोग के नैदानिक ​​अभिव्यक्तियाँ गंभीरता में व्यापक रूप से भिन्न, छोटे बच्चों की घातक फैलाया संक्रमण से महान बच्चे या वयस्क संक्रमण के अनुकूल विकास के लिए. Histologiquement, उपस्थिति के घावों खराब विभेदित कणिकागुल्मों साथ किया जा सकता है "lépromatoïde", वायरलेस सेल प्रतिक्रिया, विशाल कोशिकाओं या multinucleate और मल्टीबैसीलरी बिना. इसके विपरीत, les granulomes peuvent être bien différenciés, « tuberculoïdes » comprenant des cellules géantes et des cellules épithélioïdes, paucibacillaires. Sur le plan génétique, la ségrégation de la maladie dans les familles suggère le plus souvent une transmission autosomique récessive, mais aussi une transmission autosomique dominante ou récessive liée au chromosome X (Casanova, données personnelles).

L’hétérogénéité phénotypique résulte en partie de la diversité des anomalies moléculaires responsables. Des mutations ont été identifiées dans 5 gènes autosomiques. Du fait de l’hétérogénéité allélique surajoutée, dix maladies génétiques différentes sont décrites. Dans la voie de réponse à l’IFN-γ, सितम्बर दोष individualized किया जा सकता है : सतह रिसेप्टर की अभिव्यक्ति के साथ पूरा IFN-पीछे हटने का γR1, सतह रिसेप्टर की अभिव्यक्ति के बिना IFN-पीछे हटने का γR1 पूरा, पूरा IFN-पीछे हटने का γR2, partiel प्रमुख डी IFN-γR1, आंशिक IFN-पीछे हटने का γR1 या IFN-γR2, का प्रमुख हिस्सा STAT -1. आईएल 12 के पाठ्यक्रम में, अशक्त म्यूटेशन दो जीन में वर्णित किया गया है : IL12B और IL12RB1. वे तीन दोषों के लिए जिम्मेदार हैं : आईएल 12R ई 1 से भरा पीछे हटने का अभिव्यक्ति, आईएल 12R की अभिव्यक्ति के साथ पूर्ण हटने ?1, पूर्ण पीछे हटने का आईएल 12p40.

हम समूहीकरण दोष जिसका नैदानिक ​​और जैविक समलक्षणियों समान हैं द्वारा की पहचान दस आनुवांशिक रोगों के नैदानिक ​​और सेलुलर समलक्षणियों का वर्णन होगा. पहले भाग में हम IFN-γ की संकेतन मार्ग में दोष अध्ययन करेगा, आईएल 12 / आईएल 23 का ट्रैक दोष के एक दूसरे हिस्से में. फिर हम प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की समझ इन प्रतिरक्षा की कमी की खोज से विरोधी माइकोबैक्टीरियल में इन रोगियों और अग्रिम की चिकित्सकीय प्रबंधन पर चर्चा.

IFN-γ की संकेतन मार्ग में दोष :

Techoù पूरा डु IFN-γ की रिसेप्टर(IFN-γR) :

Le défaut complet de la chaîne IFN-γR1 a été le premier décrit, में 1996. अब, un défaut complet d’IFN-γR1 ou d’IFN-γR2 a été identifié chez 25 malades dans 19 familles. Le phénotype clinique est homogène. Les manifestations infectieuses sont sévères, caractérisées par la survenue précoce, généralement avant l’âge de trois ans, d’infections disséminées à BCG ou à mycobactéries environnementales. Histologiquement les granulomes ont un aspect lépromatoïde. La pénétrance clinique des complications infectieuses mycobactériennes semble complète. Le pronostic de la maladie est sombre ; hematopoietic सेल प्रत्यारोपण के रोगियों के अभाव में माइकोबैक्टीरियल संक्रमण के तनाव मरने एंटीबायोटिक चिकित्सा के बावजूद.

पूर्ण दोष IFN-γR1 या IFN-γR2 IFNGR1 या IFNGR2 में अशक्त परिवर्तन के परिणाम. पूरा दोष के दो प्रकार के होते हैं IFN-γR1 : अभिव्यक्ति या सतह पर एक कार्यात्मक रिसेप्टर के गैर अभिव्यक्ति. विरासत की उनकी मोड autosomal पीछे हटने का है.

सेल phenotype IFN-γqui के जवाब का पूर्ण अभाव कोशिकाओं बी EBV पर IFN-γ की उच्च खुराक के साथ उत्तेजना के जवाब में STAT -1 परमाणु अनुवादन की अनुपस्थिति से प्रदर्शन किया जा सकता है. Ce défaut de réponse peut être détecté sur sang total : il existe un défaut de production d’IL-12 en réponse à la stimulation par l’IFN-γ. Le taux d’IFN-γ sérique est anormalement élevé chez ces malades, mesuré autour de 250 pg/ml, alors qu’il est inférieur à 80 pg/ml chez les malades présentant le SSMIM n’ayant pas un défaut complet d’IFN-γR, vraisemblablement par augmentation de synthèse et absence de recyclage, ce qui constitue un précieux moyen de dépistage.

Défaut partiel dominant d’IFN-γR1 :

Le défaut partiel dominant d’IFN-γR1 a été rapporté chez 48 malades issus de 30 familles. नैदानिक ​​लक्षण प्रारूप माइकोबैक्टीरियल संक्रामक जटिलताओं अंतर्वेधन उच्च के साथ संगत है, लगभग होने का अनुमान 90 %. यह IFN-γR का पूर्ण अभाव से कम गंभीर होता. माइकोबैक्टीरियल संक्रमण के साथ स्थानीय किया जा सकता है, अज्ञात कारणों के लिए, अस्थि रोग के प्रसार. पहले नैदानिक ​​अभिव्यक्तियाँ IFN-γR की एक पूर्ण अभाव के साथ रोगियों में से बाद में कर रहे हैं. बीसीजी संक्रमण से पहले होने 15 साल लेकिन nontuberculous माइकोबैक्टीरियल संक्रमण के बाद हो 20 पर साल 25 % बीमार. संक्रमित ऊतक के histological विश्लेषण कणिकागुल्मों परिपक्व प्रकार tuberculoïde का पता चलता है. विकास आम तौर पर अनुकूल रोगियों एंटीबायोटिक चिकित्सा उचित प्राप्त करता है, तो है. मगर, माइकोबैक्टीरियल संक्रमण का बार-बार एपिसोड जीवन में मनाया जा सकता है.

आंशिक दोष प्रमुख IFN-γR1 खंड transmembrane डोमेन एन्कोडिंग के बाद एक विषमयुग्मजी विलोपन से जुड़ा हुआ है. उत्परिवर्तित श्रृंखला intracellular डोमेन जो इसे अपनी संचय की सतह के लिए गैर कार्यात्मक और सीसा बनाता में छोटा किया गया है, फ्लो द्वारा निर्धारणीय. उत्परिवर्तित चैनलों में बाधा उत्पन्न की यह अतिरिक्त सामान्य रिसेप्टर्स के समारोह. कोशिका फ़ीनोटाइप γ-IFN के लिए एक आंशिक जवाब है. Sur cellules B-EBV, la translocation nucléaire de STAT1 en réponse à de fortes doses d’IFN-γ est inférieur à 20 % de la réponse des cellules contrôles. Ce défaut de réponse peut être détecté sur sang total : il existe un défaut de production d’IL-12 en réponse à la stimulation par l’IFN-γ.

Défaut partiel récessif d’IFN-γR :

Les défauts partiels récessifs d’IFN-γR1 et IFN-γR2 sont rares, décrits chez 3 बीमार : infection disséminée à BCG chez 2 बीमार, tuberculose pulmonaire et infection ganglionnaire et des parties molles à M. abscessus chacune chez un malade. संक्रमित ऊतक के histological विश्लेषण कणिकागुल्मों परिपक्व प्रकार tuberculoïde का पता चलता है.

Les défauts partiels récessifs d’IFN-γR1 et IFN-γR2 résultent de mutations faux-sens homozygotes codant pour une chaîne mutée moins fonctionnelle. कोशिका फ़ीनोटाइप γ-IFN के लिए एक आंशिक जवाब है, évalué à 25-50 % de la réponse des cellules contrôles en réponse à la stimulation par de fortes doses d’IFN-γpar gel retard sur BEBV. Ce défaut de réponse peut être détecté sur sang total : il entraîne un défaut de production d’IL-12 en réponse à la stimulation par l’IFN-γ.

Défaut partiel dominant de STAT-1 :

Un défaut partiel dominant de STAT-1 a été identifié chez trois sujets dans deux familles. La première malade a présenté une infection disséminée à BCG dans l’enfance dans les suites de la vaccination, elle est actuellement âgée de 36 ans et n’a pas développé de nouvelle maladie mycobactérienne. परिवार सर्वेक्षण उनकी बेटी में दोष जो बीसीजी टीके नहीं किया गया है और पुराने तारीख करने के लिए है पता चला है 4 साल और स्पर्शोन्मुख. तीसरे रोगी एम के साथ फैलाया संक्रमण विकसित. साल की उम्र में अवियम 6 वर्ष.

यह एक missense विषमयुग्मजी STAT -1 के डीएनए के लिए बाध्य डोमेन पर स्थित उत्परिवर्तन से जुड़ा हुआ है. उत्परिवर्तित 1-STAT प्रोटीन गैर कार्यात्मक है. उत्परिवर्तन के प्रमुख प्रकृति STAT -1 सामान्य dimers के गठन की सबसे कम संभावना है कि भर्ती या एसोसिएट dimers STAT -1 कम से कम एक mutein शामिल साथ जुड़ा हुआ है. कोशिका फ़ीनोटाइप γ-IFN के लिए एक आंशिक जवाब है, évalué à 25 % de la réponse des cellules contrôles en réponse à la stimulation par de fortes doses d’IFN-γpar gel retard sur B-EBV. Il a été récemment décrit un défaut complet récessif de STAT-1 réalisant une susceptibilité à la fois aux infections mycobactériennes et aux infections virales par un défaut complet de réponse cellulaire à tous les interférons.

Défauts de la voie de l’IL-12 :

Défaut complet d’IL-12/IL-23R E1 :

Le défaut complet d’IL-12/IL-23R E1, chaîne commune aux récepteurs de l’IL-12 et de l’IL-23, est l’anomalie la plus fréquente du SSMIM, identifié chez 54 बीमार.

Les aspects cliniques de 41 sujets ont été rapportés récemment. Le phénotype clinique est hétérogène. Seule la moitié des porteurs du défaut complet d’IL-12/IL-23R (45,3 %) identifiés par l’enquête familiale ont développé une maladie. Les complications infectieuses sont survenues avant l’âge de 12 वर्ष. Le phénotype clinique diffère de celui des malades ayant un défaut de la voie de signalisation de l’IFN-γ par : 1) la non récidive des infections mycobactériennes ; 2) la fréquence élevée des salmonelloses compliquant l’évolution chez la moitié des malades, pouvant être leur seule complication infectieuse. Sur les autres points, le phénotype clinique des malades est proche de celui des défauts partiels d’IFN-γR : bon pronostic, granulomes de type tuberculoïdes.

Contrastant avec l’hétérogénéité clinique, le phénotype cellulaire de ces malades est homogène. Il est caractérisé par un défaut complet de réponse à l’IL-12 et à l’IL-23. Les mutations nulles d’IL12RB1 sont à l’origine d’un défaut d’expression d’IL-12/IL-23R E1 chez 53 की 54 बीमार. हाल ही में, un défaut complet avec expression d’IL-12/IL-23R a été identifié chez un malade. Ce défaut de réponse à l’IL-12/IL-23 entraîne un défaut sévère de production d’IFN-γen réponse à la stimulation par l’IL-12 par les lymphocytes T activés, évalué à 10 % de la production des sujets contrôles, détectable par activation sur sang total.

Default पूरा आईएल 12 / आईएल 23p40 :

IL12B में पीछे हटने का अशक्त म्यूटेशन आईएल 12 और आईएल -23 की P40 सबयूनिट एन्कोडिंग में पहचान की गई है 19 बीमार. यह केवल कमी साइटोकाइन SSMIM में वर्णित है. व्यापक श्रृंखला शामिल है 13 छह परिवारों में रोगियों. संक्रामक घटनाओं सब बचपन में लेकिन अलग गंभीरता का हुआ था : आठ रोगियों में संक्रमण फैलाया बीसीजी, तीन में क्षेत्रीय बीसीजी संक्रमण, फैलाया संक्रमण एम. chelonae और एक रोगी में प्रत्येक लिम्फ नोड तपेदिक, सलमोनेलोसिज़ पाँच, एक मामले में अलग-थलग. एक मरीज विकसित परिफुफ्फुसशोथ नोकार्डिया क्षुद्रग्रहों. जैविक फेनोटाइप पता लगाने योग्य आईएल 12 की अनुपस्थिति की विशेषता है / आईएल 23p40 पूरे रक्त या परिधीय mononuclear कोशिकाओं द्वारा बीसीजी द्वारा उत्तेजना के जवाब में. करने में विफलता के साथ आईएल 12 होने का अनुमान है उत्तेजना की इस कमी IFN-γsecondaire 10 % नियंत्रण से उत्पादन.

IFN-γ कुंजी साइटोकाइन प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया विरोधी माइकोबैक्टीरियल :

पाया तारीख को प्रकाशित सभी मामलों का सारांश :

- तिरासी IFN-γ की संकेतन मार्ग में एक दोष के साथ रोगियों. जीनोटाइप के बीच संबंध, नैदानिक ​​लक्षण प्रारूप और कोशिका फ़ीनोटाइप (le niveau de réponse à l’IFN-γ) démontre que l’immunité médiée par l’IFN-γest un trait quantitatif explorable par l’appréciation de la réponse des cellules B-EBV après stimulation par IFN-γ. La diminution sévère de la réponse cellulaire à l’IFN-γempêche le développement d’une immunité secondaire efficace vis-à-vis des mycobactéries, les malades risquent de développer plusieurs infections mycobactériennes au cours de leur vie.

– Soixante et onze malades ayant un défaut de la voie de l’IL-12/IL-23. L’observation des faits cliniques suggère trois hypothèses : 1) असफलता का एक संभव समाशोधन कोशिका फ़ीनोटाइप और नैदानिक ​​लक्षण प्रारूप के बीच सख्त सहसंबंध की कमी के मूल में अन्य प्रक्रियाओं से IFN-γ उत्पादन करने के लिए. 2) अनावश्यक माइक्रोबैक्टीरिया करने के लिए प्रभावी माध्यमिक उन्मुक्ति के विकास में आईएल 12 और आईएल -23 की प्रकृति माइकोबैक्टीरियल संक्रमण की पुनरावृत्ति के अभाव समझा ; 3) तंत्र आईएल 12 / आईएल 23 के अस्तित्व निर्भर, प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया विरोधी साल्मोनेला में IFN-γ स्वतंत्र साल्मोनेला संक्रमण की अधिक पाई समझा.

- सभी में 150 पहचान रोगियों, la rareté des infections à d’autres pathogènes bactériens ou fungiques (listériose, histoplasmose, nocardiose, coccidioïdomycose chacune chez un malade) suggère que la boucle IL-12 – IFN-γait un rôle redondant dans le contrôle immunitaire de la plupart des microorganismes. Des infections sévères à herpès virus (cytomegalovirus, virus de la varicelle et du zona, herpès virus humain 8) et des pneumopathies virales sévères (virus parainfluenzae type 3 et virus respiratoire syncytial) peuvent néanmoins été observées (huit épisodes rapportés chez six malades), particulièrement lorsqu’il existe un défaut complet de réponse à l’IFN-γ.

Prise en charge thérapeutique :

Le diagnostic moléculaire de ces défauts a des conséquences importantes sur la prise en charge thérapeutique du malade et de sa famille. Il permet de connaître la sévérité du défaut moléculaire impliqué, guide le traitement et le conseil génétique.

एंटीबायोटिक दवाओं :

Le traitement anti-mycobactérien repose dans tous les cas sur une association d’au moins trois antibiotiques adaptés à la mycobactérie identifiée. Il ne permet pas de guérir l’infection mycobactérienne des malades ayant un défaut complet du récepteur de l’IFN-γ. Les rechutes sont précoces à l’arrêt du traitement, qui ne doit pas être interrompu si le déficit immunitaire n’est pas corrigé.

Le traitement peut habituellement être arrêté après 12 को 24 mois de traitement chez les malades ayant un défaut de la voie de l’IL-12/IL-23. La conduite à tenir est discutée pour les malades ayant un défaut partiel dominant d’IFN-γR1. En effet les épisodes d’infections mycobactériennes peuvent être multiples au cours de la vie, avec un intervalle libre de plusieurs années, faisant discuter une antibioprophylaxie secondaire (azithromycin).

साइटोकिन्स :

Le traitement par IFN-γ recombinant par voie souscutanée est inefficace chez les malades ayant un défaut complet du récepteur de l’IFN-γ puisque le défaut de réponse cellulaire à l’IFN-γ est complet.

Il peut s’avérer utile chez les malades ayant un défaut en IL-12/IL-23p40, IL-12/IL-23R?1 ou un défaut partiel de signalisation de la voie IFN-γen cas de mauvaise réponse clinique à l’antibiothérapie seule. Il ne semble efficace qu’en association avec un traitement antibiotique adapté. La posologie habituelle est de 25 को 50 ?g/m2 deux à trois fois par semaine pour une durée prolongée (environ un an). Les malades ayant un défaut de la voie de signalisation de l’IFN-γpeuvent nécessiter une posologie plus forte que ceux ayant un défaut de la voie de l’IL-12/IL-23. Les malades ayant un défaut d’IL-12/IL-23 peuvent également bénéficier d’un traitement par IL-12, moins utilisé car de maniement plus délicat.

Le rationnel du traitement par cytokines repose dans ces cas sur la compensation du défaut moléculaire responsable, préalablement identifié. Ces traitements peuvent se discuter chez les malades ayant une infection mycobactérienne sévère réfractaire à l’antibiothérapie et un défaut de production d’IFN-γou d’IL-12 in vitro sans défaut moléculaire identifié. L’efficacité de l’IFN-γ recombinant inhalé a été récemment rapporté chez une malade ayant une infection pulmonaire à M. abscessus associé à un défaut de production d’IFN-γ en réponse aux antigènes malgré l’absence d’identification du défaut moléculaire responsable.

Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques :

Le seul traitement actuellement efficace chez les malades ayant un défaut complet du récepteur de l’IFN-γ est l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Le risque d’échec est élevé, contrastant avec les résultats habituellement satisfaisants observés pour les malades atteints d’autres déficits immunitaires. Récemment ont été rapportés les résultats de 11 allogreffes pour défaut complet d’IFN-γR1 chez huit malades. Quatre malades sont décédés, deux fois en raison du non contrôle de l’infection mycobactérienne. Cinq échecs de prise de greffe ont été observés. Parmi les quatre malades vivants, la prise de greffe est absente ou médiocre chez deux. Seuls deux malades sont en rémission de l’infection mycobactérienne 5 ans après l’allogreffe.

Prise en charge familiale :

Comme pour tout malade ayant un déficit immunitaire primitif, le SSMIM impose une enquête familiale précise : arbre généalogique avec recherche de consanguinité ; infections mycobactériennes pulmonaires et extra-pulmonaires ; complications vaccinales. Après identification d’un cas, l’exploration immunologique de la fratrie est nécessaire.

निष्कर्ष :

Le phénotype clinique du SSMIM s’élargit simultanément à sa meilleure compréhension immunologique. Après les infections disséminées initialement décrites chez des enfants, il paraît maintenant possible qu’un défaut mendélien puisse être responsable chez l’adulte de la survenue de tuberculoses disséminées ou récidivantes ou d’infections pulmonaires à mycobactérie non tuberculeuse localisée sans les facteurs favorisants usuels. Les éléments orientant le clinicien vers un SSMIM sont l’existence d’autres cas de maladies mycobactériennes dans la famille, la survenue d’une complication de la vaccination BCG, des infections invasives à salmonelles. Contrairement aux idées reçues, la positivité de l’intra-dermoréaction à la tuberculine et la normalité du taux de lymphocytes sanguins CD4 + ne doivent pas faire éliminer l’hypothèse d’un déficit immunitaire.

Seule la moitié environ des malades étudiés pour le SSMIM ont des anomalies moléculaires détectées, principalement des enfants. Dans notre série de malades adultes ayant une infection pulmonaire à MNT sans facteur prédisposant, aucun des 10 malades étudiés n’a eu d’anomalie détectée dans l’axe IL-12 – IFN-γ. Ceci suggère que d’autres mécanismes puissent être impliqués sur le plan immunologique impliquant d’autres cytokines ou d’autres voies d’activation. Un registre des cas d’infections pulmonaires à mycobactérie non tuberculeuse sans facteur favorisant connu permettrait de mieux corréler les données cliniques, आनुवंशिक, immunologiques et microbiologiques.

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