Introduction :

En dermatologie, comme dans toute discipline médicale, la connaissance des notions de base en épidémiologie est nécessaire pour comprendre et critiquer la littérature médicale.

Jusqu’aux années 1950, l’épidémiologie essentiellement centrée sur les maladies infectieuses s’intéressait aux phénomènes morbides se traduisant par une augmentation rapide et localisée du nombre de cas d’une pathologie.

Les liens de causalité entre un facteur et une maladie étaient établis à partir des principes suivants : présence de l’agent infectieux dans l’organisme et existence d’une source de contamination et d’une voie de pénétration.

Avec l’étude des cancers, puis des pathologies cardiovasculaires, l’épidémiologie a abordé des phénomènes morbides plus complexes, plus dispersés dans l’espace et le temps et avec des liens de causalité plus difficiles à établir.

Ainsi, l’épidémiologie n’est plus réduite à l’étude des maladies transmissibles, il s’agit de l’étude des états de santé des populations, ainsi que des influences qui déterminent cette distribution.

Un certain nombre de principes et méthodes ont été formalisés, permettant à l’épidémiologie de jouer un grand rôle dans le domaine de la recherche étiologique des pathologies multifactorielles.

Schématiquement, l’épidémiologie a trois types d’objectifs :

– la description qui étudie la distribution et l’ampleur des phénomènes morbides à l’aide d’indicateurs précis et décrit les populations atteintes ;

– la recherche étiologique (épidémiologie analytique) qui teste des hypothèses sur le rôle de certains facteurs dans l’apparition des maladies ;

– et l’évaluation qui mesure l’impact d’une intervention sanitaire, ou d’une thérapeutique.

Cet impact est mesuré en taux de survie, morbidité ou encore qualité de vie.

Ce chapitre sera consacré à l’épidémiologie descriptive et analytique.

Épidémiologie descriptive :

L’épidémiologie descriptive étudie la fréquence et la répartition des paramètres de santé ou des facteurs de risque dans les populations.

Elle fournit ainsi des éléments indispensables à la connaissance de l’importance relative des problèmes de santé pour la prise de décisions et à l’orientation de la recherche étiologique.

Par exemple, la relation inverse entre les taux d’incidence des cancers cutanés et la latitude parmi les populations caucasiennes a fait suspecter le rôle du soleil dans la genèse de ces cancers.

Les informations utilisées pour les études descriptives sont recueillies de façon systématique ou par des enquêtes spécifiques ponctuelles.

Différents indicateurs sont utilisés pour décrire l’état de santé d’une population, les plus simples étant la « fréquence » des pathologies (morbidité) et leur mortalité.

A - PRINCIPAUX INDICATEURS DE SANTÉ :

1- Indices de morbidité :

Pour mesurer l’importance d’une maladie dans la population, on s’intéresse rarement au nombre absolu de cas.

En effet, ce dernier est utile pour évaluer les moyens de prise en charge médicale à mobiliser, mais ne permet pas de faire des comparaisons temporelles ou entre les populations.

On préfère systématiquement des mesures relatives rapportant le nombre de malades, ou de décès, à une population de référence.

Les indicateurs de morbidité (prévalence et incidence) permettent de mesurer le risque de maladie dans la population.

* Prévalence :

La prévalence est le nombre total de malades présents dans une population à un moment donné, rapporté à l’effectif de cette population au même instant.

La prévalence est une mesure importante en santé publique car elle permet d’évaluer les besoins de prise en charge médicale.

Sa valeur intègre à la fois la durée de la maladie et sa « vitesse d’apparition ».

Plus la maladie est longue, plus la prévalence est élevée.

Ainsi, une augmentation de la mortalité peut diminuer la prévalence d’une maladie, et l’introduction de thérapeutiques prolongeant la survie l’augmenter.

* Incidence :

Le taux d’incidence quantifie la « production » de nouveaux cas de maladie dans la population.

Le taux d’incidence est le nombre de cas nouveaux apparus dans une population par unité de temps, rapporté à l’effectif de cette même population.

Le taux d’incidence est souvent exprimé en « personnes-temps », généralement « personnes-années ».

Si 150 cas sont apparus dans une population de 1 500 000 personnes sur une période de 1 an, l’incidence annuelle sera de 150/1 500 000 = 10 pour 100 000 personnes-années, si ces 150 cas sont apparus dans cette population sur une période de 2 ans, l’incidence annuelle sera de 150/(1 500 000 x 2) = 5 pour 100 000 personnes-années.

En aucun cas les indices de morbidité ne peuvent être exprimés en nombre de cas, celui-ci doit toujours être rapporté à l’effectif de la population durant la période de référence.

Il faut être vigilant vis-à-vis des estimations faites à partir des cas observés dans un service hospitalier car celles-ci risquent d’être entachées de deux biais :

– le recrutement dans la population de malades n’est pas toujours exhaustif et la marge d’erreur est inconnue ;

– la population de drainage d’un service est rarement bien connue.

Chaque estimation de taux de morbidité devrait être présentée avec son intervalle de confiance et l’effectif de la population étudiée.

Cet effectif permet d’évaluer l’ampleur de l’étude ; l’intervalle de confiance est l’intervalle dans lequel la vraie valeur du taux a 95 % de chance de se trouver.

Dans le Connecticut, le taux observé est de 4,2 cas/M/an, mais ce taux est en fait compris entre 2 et 7, limites de l’intervalle de confiance à 95 %.

Plus la taille de l’échantillon est importante, plus l’intervalle de confiance sera petit, c’est-à-dire l’estimation précise.

L’analyse des intervalles de confiance permet en outre de savoir rapidement si les taux de deux pays sont significativement différents ; en effet, si la différence est significative, les intervalles de confiance ne se chevauchent pas.

En revanche, le taux d’incidence observé dans la population juive est significativement supérieur à celui de la population non juive, de même le taux observé en Tunisie est significativement supérieur au taux observé en Île-de-France.

2- Taux de mortalité :

Le taux brut de mortalité sur une année donnée est le nombre de décès enregistrés dans une population rapporté à l’effectif moyen de cette population.

Les effectifs sont calculés à partir des données du recensement le plus proche.

En France, en 1993, le taux brut de mortalité était de 9,0 pour 1 000 habitants sur l’ensemble de la population, de 12,4 pour 1 000 chez l’homme et de 6,8 pour 1 000 chez la femme.

Ce taux peut aussi être calculé pour une pathologie particulière, ou pour une population définie sur des critères géographiques, d’âge, de sexe...

Si on s’intéresse à une pathologie particulière (on prendra pour exemple les cancers), on utilisera un taux spécifique, trois sont fréquemment utilisés : le taux de mortalité par cause, la part de mortalité et la létalité.

Le taux de mortalité par cancers est le nombre de décès attribués aux cancers pendant une année, rapporté à la population moyenne (et non aux décès) au cours de l’année considérée, ce taux était en 1993 de 3,77 pour 1 000 chez l’homme et de 1,67 chez la femme.

En revanche, la part de la mortalité due aux cancers est le nombre de décès attribués aux cancers pendant une année, rapporté au nombre total de décès dans la même population durant la même période (rapport du taux de mortalité pour une cause au taux global de mortalité) ; en 1993, ce taux était de 30,4 % chez l’homme et de 24,5 % chez la femme.

Ce taux est appelé PMR (proportionate mortality ratio) dans la littérature anglo-saxonne.

Le nombre de personnes décédées par cancer rapporté à la population atteinte de cancer est la létalité, mais ce taux est parfois appelé « mortalité par cancers » ce qui introduit quelque confusion.

Les taux de mortalité (de même que les taux d’incidence) tous âges confondus dépendent de la structure d’âge de la population.

Si on compare les taux bruts de mortalité (toutes causes confondues) entre le Limousin et le reste de la France, on observera une surmortalité dans le Limousin.

Cette surmortalité est simplement liée au fait que la mortalité augmente avec l’âge et que la population du Limousin est plus âgée.

Pour « éliminer l’effet de l’âge », on peut calculer des taux spécifiques de mortalité par tranche d’âge, en rapportant le nombre de décès enregistrés dans une tranche d’âge donnée à l’effectif moyen de cette tranche d’âge, tout ceci pendant une période de référence.

Le taux d’incidence de la pemphigoïde avait été estimé à sept nouveaux cas/M/an sur l’ensemble de la population.

Cependant, les cas étant survenus dans la population âgée, si on rapporte le nombre de cas à cette population, le taux est alors de 50 cas/M/an.

Plus souvent, pour n’étudier qu’un seul taux et pas une multitude de taux selon l’âge, on calcule des taux standardisés sur l’âge en utilisant une population de référence.

Trois populations standards ont été définies par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) : la population mondiale, européenne et africaine.

Les taux standardisés ainsi obtenus sont comparables, même si les structures d’âge des populations sont très différentes.

Le taux de mortalité infantile, défini par le nombre de décès survenus avant l’âge de 1 an au cours d’une année, rapporté au nombre de naissances vivantes de cette année, est très utilisé comme indicateur de développement sanitaire et économique d’un pays.

En France, ce taux était de 13,8 en 1975, 8,3 en 1985 et de 5,6 en 1994.

3- Espérance de vie :

L’espérance de vie à la naissance est le nombre moyen d’années restant à vivre à un nouveau-né. Cependant, ce nombre moyen peut être calculé à n’importe quel âge.

En France, entre 1975 et 1994, l’espérance de vie à la naissance a augmenté de 4 ans, passant chez l’homme de 69 à 73,3 ans et chez la femme de 76,9 à 81,5 ans.

En raison de la surmortalité masculine, les hommes meurent en moyenne 8 ans plus tôt que les femmes, la population âgée est essentiellement féminine et les projections réalisées par l’OMS montrent que l’espérance de vie chez la femme dans les pays à économie de marché sera proche de 90 ans en 2020, ce qui accentuera le déséquilibre du sex-ratio.

L’augmentation de l’espérance de vie associée à la baisse de la natalité est responsable du vieillissement démographique.

B - SOURCES DE DONNÉES. RECUEIL DE L’INFORMATION :

Les informations descriptives sont recueillies par des enregistrements systématiques ou par des enquêtes spécifiques.

1- Statistiques sanitaires et enregistrements systématiques :

Les statistiques de mortalité sont disponibles dans la plupart des pays et permettent d’analyser les grandes tendances de la mortalité et donc les principaux problèmes de santé.

En France, l’enregistrement des décès se fait dans le cadre des statistiques d’état civil à partir des bulletins de décès.

Les renseignements d’ordre démographique sont exploités par l’Institut National de la Statistique et des Etudes Economiques (INSEE) ; les causes médicales de décès sont centralisées et analysées par l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM).

Au niveau international, les causes de décès sont publiées par l’OMS et les Nations Unies.

Récemment, l’OMS a publié des statistiques de mortalité pour la majorité des pays.

Les statistiques de morbidité sont recueillies de manière moins systématique.

Le service médical de la Caisse Nationale d’Assurance Maladie (CNAM) recueille des informations sur les maladies de longue durée donnant droit à la prise en charge à 100 %, ainsi que sur les accidents du travail et les maladies professionnelles.

La Direction générale de la santé (DGS) dispose des informations sur les maladies à déclaration obligatoire et sur les causes d’hospitalisation en court séjour.

Le Bulletin épidémiologique hebdomadaire (BEH) publie chaque semaine les cas déclarés pour certaines maladies transmissibles ainsi que la situation épidémiologique pour certaines pathologies.

Les données de morbidité par cancer sont colligées dans quelques registres départementaux.

Un registre est une structure capable d’établir un recensement exhaustif des malades atteints d’une pathologie donnée dans une population définie sur une base géographique déterminée.

Dans le domaine de la dermatologie, les données concernant les cancers cutanés sont disponibles à partir de certains registres (Haut- Rhin, Bas-Rhin, Doubs...).

Les statistiques d’incidence des cancers sont régulièrement publiées par le Centre international de recherches sur le cancer à partir des données des registres des cancers existant dans le monde.

Parmi les enregistrements systématiques, on peut citer à titre d’exemple le programme de médicalisation du système d’information (PMSI) et la pharmacovigilance.

Le PMSI recueille, lors de chaque séjour hospitalier, les caractéristiques sociodémographiques des patients, la durée d’hospitalisation, le mode d’entrée et de sortie, les pathologies traitées et les actes pratiqués.

La pharmacovigilance concerne l’enregistrement des accidents médicamenteux.

Tout médecin qui constate un effet inattendu susceptible d’être dû à un médicament doit en faire la déclaration au centre régional de pharmacovigilance, ce point est important pour les dermatologues fréquemment confrontés aux toxidermies.

2- Enquêtes spécifiques :

Ces enquêtes sont réalisées pour répondre à une question précise.

Schématiquement, on différencie les enquêtes selon la nature de la population étudiée, la chronologie et l’objectif descriptif ou analytique.

Les enquêtes peuvent être réalisées sur l’ensemble de la population étudiée ou sur un échantillon représentatif.

Une enquête réalisée sur la totalité de la population cible, population à laquelle doivent s’appliquer les résultats de l’enquête, est une enquête exhaustive.

Ces enquêtes de logistique lourde sont très onéreuses ; elles ne sont réalisées que pour des pathologies relativement rares, et lorsqu’il existe un moyen pas trop compliqué d’atteindre l’ensemble de la population.

Dans l’enquête d’incidence sur le pemphigus tunisien, le drainage quasi systématique des patients vers l’un des cinq centres hospitalo-universitaires a permis de réaliser une enquête proche de l’exhaustivité sur l’ensemble de la Tunisie à partir du seul recrutement hospitalier.

La diffusion de l’immunofluorescence en pratique de ville ne permet plus de réaliser une telle étude.

Les enquêtes par échantillonnage sont réalisées sur des sujets extraits de la population cible par sondage.

Ces enquêtes sont plus simples, mais la constitution de l’échantillon demande une grande rigueur afin qu’il ne soit pas biaisé et réellement représentatif de la population cible.

Selon la chronologie, on individualise les enquêtes : transversales, rétrospectives et prospectives.

Une enquête transversale permet une vision instantanée d’une situation épidémiologique.

Selon l’objectif de l’étude, elle permet d’estimer la prévalence d’une pathologie et/ou la fréquence d’exposition.

Si on s’intéresse à la prévalence des toxidermies en milieu hospitalier, on peut réaliser une enquête « un jour donné » auprès de tous les patients hospitalisés et enregistrer le nombre d’accidents cutanés médicamenteux.

Le principe d’une enquête prospective est de surveiller une cohorte pendant une période définie.

Une cohorte est constituée par un groupe de sujets ayant vécu le même événement pendant la même période de temps (en pratique, il s’agit d’individus dont les caractéristiques d’âge, de sexe, d’exposition à un facteur sont connues).

Par exemple, suivi d’une cohorte de patients sous PUVAthérapie et, ainsi, on rapporte le nombre de cancers cutanés au nombre d’exposés.

Cependant, ce type d’étude n’est possible que pour des événements relativement fréquents.

Par exemple en matière de toxidermies, si la prévalence de l’accident recherché est de l’ordre de 1 à 3% (fréquence des éruptions maculopapuleuses chez les patients traités par antiinflammatoires non stéroïdiens [AINS] ou par inhibiteurs de l’enzyme de conversion) il faudra suivre une cohorte de plus de 2 500 patients prenant le médicament considéré pour analyser une cinquantaine de cas.

Dans une enquête rétrospective, on étudie des événements (maladie, exposition) survenus dans le passé.

Les enquêtes sur le syndrome de Lyell réalisées en France et en Allemagne en sont des exemples.

Ces enquêtes, non comparatives, c’est-à-dire ne comprenant pas de groupe témoin, ne permettaient pas d’évaluer le rôle respectif des médicaments.

Les enquêtes réalisées pour estimer le taux d’incidence du pemphigus en Île-de-France et en Tunisie étaient rétrospectives car le recrutement ne concernait que les cas diagnostiqués antérieurement.

Les enquêtes d’incidence réalisées en France et en Allemagne sur les dermatoses bulleuses de la jonction étaient prospectives par leur recrutement.

L’étude de Roger et al sur les affections prurigineuses de la grossesse était prospective dans son recrutement des patients et longitudinale, car comprenant le suivi d’une cohorte.

Il en était de même pour l’étude publiée par Stern et al sur les cancers cutanés observés chez les patients traités par PUVA.

Une étude transversale est d’organisation aisée, de coût faible, mais l’information rapidement disponible est limitée en raison du caractère ponctuel de l’étude.

Une étude prospective est d’organisation difficile, onéreuse, l’information précise n’est disponible qu’au terme du suivi de la cohorte, mais surtout il est difficile de limiter le nombre de perdus de vue.

Ces enquêtes sont le plus souvent réalisées quand les populations étudiées sont captives, par exemple suivi obstétrical de femmes enceintes, suivi de patients sous PUVA, du personnel d’une entreprise...

Les enquêtes rétrospectives sont en pratique courante les plus fréquentes, car plus faciles, moins chères, et l’information est rapidement obtenue.

Cependant, le recueil rétrospectif des données ne permet pas toujours d’obtenir une information de qualité.

3- Études de variations :

La surveillance systématique des taux de morbidité ou de mortalité et de leurs variations permet de connaître les phénomènes de santé, mais aussi de suggérer des hypothèses sur les étiologies des maladies, hypothèses qui pourront être testées par des enquêtes analytiques.

Les variations étudiées sont temporelles (par exemple corrélations entre l’augmentation d’incidence des cancers cutanés et les modifications comportementales face au soleil) et/ou géographiques (taux d’incidence des cancers cutanés et latitude).

Épidémiologie analytique :

L’épidémiologie analytique permet de tester des hypothèses formulées à partir de l’expérimentation et/ou des enquêtes descriptives.

Dans les enquêtes étiologiques il s’agit de comparer des groupes de sujets pour mettre en évidence l’association entre une maladie et une exposition, ou pour connaître de façon plus précise les modalités de cette association.

Ainsi, ces enquêtes sont comparatives, ceci peut être illustré par l’exemple de la pemphigoïde.

Dans l’expérience des cliniciens, la consommation de médicaments cardiovasculaires semblait très importante parmi les patients hospitalisés pour pemphigoïde.

Cependant, cette population étant âgée (âge moyen de 74 et 82 ans dans les études d’incidence), la consommation de médicaments cardiovasculaires est a priori importante et doit être comparée à celle d’une population du même âge.

Les enquêtes d’observation sont les seules possibles en épidémiologie, car, pour des raisons éthiques, l’exposition des sujets ne peut être choisie par l’investigateur.

Par exemple, on peut comparer les populations qui ont eu des brûlures solaires et celles qui n’en ont pas eu, mais on ne peut décider d’exposer de manière délibérée des sujets au soleil et d’en protéger d’autres.

Les enquêtes d’observation ont l’avantage de refléter fidèlement la situation de la population étudiée, mais l’interprétation des résultats en termes de causalité est difficile.

Aux questions des cliniciens « des médicaments cardiovasculaires favorisent-ils la survenue de pemphigoïde ? », « le phénobarbital provoque-t-il des syndromes de Lyell ? », « l’exposition solaire dans l’enfance est-elle responsable de mélanome ? », l’épidémiologiste répondra « la pemphigoïde est-elle plus fréquente chez les patients qui prennent ces médicaments que chez ceux qui n’en prennent pas ? », « le syndrome de Lyell est-il plus fréquent chez les patients qui prennent du phénobarbital que chez ceux qui n’en consomment pas ? », « le mélanome est-il plus fréquent chez les patients qui ont eu des brûlures solaires dans l’enfance que chez ceux qui n’en ont pas eu ? ».

Ainsi, on recherchera un lien statistique entre le facteur de risque supposé (médicaments, soleil) et la maladie étudiée, et on estimera l’ampleur du risque.

Trois types d’enquêtes sont théoriquement possibles pour répondre aux questions posées.

A - DIFFÉRENTS TYPES D’ENQUÊTE :

1- Enquêtes exposés-non exposés :

On constitue deux groupes de sujets, l’un exposé (par exemple brûlures solaires), l’autre non exposé (absence de brûlure), on les surveille durant une période de temps au cours de laquelle on enregistre tous les cas de mélanome et on compare la proportion de mélanome dans les deux groupes.

Il est clair que ce type d’étude prospective est réservé aux maladies fréquentes pour lesquelles le délai entre l’exposition au facteur suspecté et la maladie est relativement court.

En ce qui concerne le mélanome, le faible taux d’incidence (environ 4 pour 100 000 en France) et le délai important entre l’exposition et le cancer rendent ce type d’enquête irréalisable.

En ce qui concerne le syndrome de Lyell, le délai entre la prise médicamenteuse et la maladie est court, mais le taux d’incidence proche de 0,1 cas pour 100 000 ne permet pas non plus ce type d’étude car un suivi de cohortes de plusieurs millions de personnes serait nécessaire.

Ce type d’enquête permet d’analyser plusieurs maladies à la fois, mais une seule exposition (recherche d’accidents médicamenteux quelle que soit leur nature dans une cohorte de patients traités par phénobarbital).

2- Enquêtes sur échantillon représentatif :

On constitue par tirage au sort un échantillon représentatif de la population étudiée et on recherche dans cette population les sujets exposés (brûlures solaires, consommateurs de phénobarbital, de médicaments cardiovasculaires...) et ceux qui ne le sont pas.

On surveille cette population et on enregistre au cours du temps la survenue de la maladie étudiée.

Ce type d’étude permet d’estimer à la fois la fréquence de la maladie et celle de l’exposition, mais ne peut être réalisé que si la maladie et l’exposition sont fréquentes.

Dans le domaine de la dermatologie, ce type d’enquête peut être réalisé pour étudier l’eczéma de contact dans une entreprise où une grande partie des employés seraient exposés à un facteur.

Ces deux types d’enquête (échantillon représentatif et exposé-non exposé) sont prospectifs (suivi de cohortes).

3- Enquêtes cas-témoins :

On constitue un groupe de patients ayant la maladie étudiée (pemphigoïde, Lyell, mélanome) (les cas), et un groupe de sujets indemnes de cette affection (les témoins).

On recherche si les cas et témoins ont été exposés au facteur étudié avant le début de la maladie (respectivement médicaments cardiovasculaires, phénobarbital ou brûlures solaires) et on compare la proportion de sujets exposés dans les deux groupes.

Ces enquêtes sont rétrospectives car elles recherchent une exposition dans le passé.

Cependant, l’inclusion des cas et témoins peut être prospective ou rétrospective.

Dans les enquêtes cas-témoins sur le pemphigus au Brésil, le syndrome de Lyell et la pemphigoïde, l’inclusion des cas et témoins était prospective.

L’enquête cas-témoins est la seule réalisable quand la maladie est rare.

Le choix du type d’enquête dépend de la fréquence de la maladie, de celle de l’exposition et des moyens disponibles (logistiques, temps et financiers).

Les enquêtes exposés-non exposés sont particulièrement intéressantes si l’exposition est rare.

Elles permettent un recueil précis de l’information sur l’exposition et une estimation peu biaisée du facteur de risque.

Cependant, elles sont longues et onéreuses et le suivi prolongé expose au risque majeur de perdre de vue des patients.

Les enquêtes sur échantillon représentatif apportent l’information la plus complète (estimation simultanée du taux d’incidence et/ou de la prévalence de la maladie, de la fréquence d’exposition et de son rôle) mais ne sont réalisables que si la maladie et l’exposition sont fréquentes.

Elles requièrent des effectifs importants et présentent les mêmes inconvénients que les précédentes.

Les enquêtes cas-témoins sont plus rapides et moins onéreuses, elles sont intéressantes si la maladie est rare (maladies bulleuses par exemple) et permettent l’étude simultanée de plusieurs facteurs de risque.

La détermination rétrospective de l’exposition est parfois difficile à établir, elle peut être source de biais majeur et le choix des témoins est difficile.

Chaque fois que possible, l’inclusion des cas et témoins doit être prospective.

B - MESURE DE L’ASSOCIATION ENTRE UNE MALADIE ET UNE EXPOSITION :

Un facteur est associé à une maladie s’il existe un lien statistique entre la maladie et l’exposition, cette association est recherchée par un test du Chi2.

Si la maladie est significativement plus fréquente chez les exposés que chez les nonexposés [P (M/E+) >> P (M/E-) ; p < 0,05] on parle d’association positive ; dans le cas inverse, maladie significativement moins fréquente chez les exposés que chez les non-exposés [P (M/E+) << P (M/E-) ; p < 0,05] on parle d’association négative.

Les termes de facteur étiologique, facteur de risque (association positive) et surtout de facteur protecteur (association négative) ne doivent être employés que s’il existe des arguments en faveur de la causalité.

L’importance du degré de signification (valeur du p obtenue par le Chi2) reflète la confiance que l’on peut accorder aux résultats, mais ne mesure en aucun cas l’intensité du risque.

Prenons pour exemple l’étude des facteurs de risque médicamenteux de la pemphigoïde, une association significative était observée pour les antialdostérones (p < 0,01) et les neuroleptiques (p < 0,03).

L’interprétation du degré de signification est la suivante : la première association a moins de 1 % de risque d’être observée par simple effet du hasard, la deuxième, moins de 3 %, mais ceci ne préjuge en rien de l’intensité des risques respectifs.

1- Principales mesures du risque : risque relatif et odds ratio :

Les patients traités par antialdostérones (AA) ont un risque d’avoir une pemphigoïde (PB).

Ce risque, appelé risque absolu, est la probabilité d’être malade si on est exposé au facteur étudié : P1 = [P (PB+/AA+)].

Cependant, tous les patients ayant une pemphigoïde n’ont pas forcément pris d’antialdostérones avant le début de leur maladie, il existe donc un risque de base.

Le risque de base est la probabilité d’être malade si on n’est pas exposé au facteur : P0 = [P (PB + /AA-)] (PB chez les patients n’ayant pas pris d’antialdostérones).

Il est clair qu’on ne peut mesurer le risque associé à une exposition sans tenir compte du risque de base.

Deux modèles ont été proposés : un modèle additif si le facteur ajoute un risque au risque de base et un modèle multiplicatif si le facteur multiplie le risque de base.

L’excès de risque ou risque en excès (RE).

Si on considère un modèle additif, le risque lié au facteur sera estimé par le risque en excès, qui est la différence entre le risque absolu et le risque de base.

RE = P1- P0 = P (PB+/AA+) - P (PB+/AA-).

Cette mesure du risque n’est pas fréquemment utilisée. L’absence de relation entre la maladie et le facteur correspond à un excès de risque peu différent de 0. Le risque relatif (RR).

Dans un modèle multiplicatif, le risque est estimé par le rapport entre la probabilité d’être malade si on est exposé et la probabilité d’être malade si on n’est pas exposé. RR = P1/P0 = P (PB+/AA+) / P (PB+/AA-).

L’absence de relation entre la maladie et le facteur correspond à un risque relatif peu différent de 1.

L’odds ratio (OR).

Dans le même modèle que précédemment, l’odds ratio ou risque relatif approché estime le risque relatif quand la maladie est rare (PB, syndrome de Lyell).

Il représente le rapport des « chances » (ou rapport de cotes des Canadiens) d’être ou non malade selon l’existence ou l’absence d’exposition.

Dans les enquêtes cas-témoins, le nombre de cas et témoins étant fixé par l’expérimentateur, seul l’odds ratio peut être estimé.

L’odds ratio se calcule de la façon suivante : OR = ad/bc.

Le risque dans la population est estimé par une enquête réalisée sur un échantillon donné ; si un autre échantillon similaire avait été sélectionné, l’estimation du risque serait un peu différente.

Ainsi, on calcule un intervalle de confiance à 95 % qui définit les limites entre lesquelles la vraie valeur du risque a 95 % de chance de se situer. En règle générale, quand un facteur est significatif (ie significativement différent de 1, p < 0,05) son intervalle de confiance à 95 % ne comporte pas la valeur 1.

Dans l’enquête sur la pemphigoïde, le risque pour les antialdostérones était de 3,1 avec un intervalle de confiance de 1,3 à 7,1, cela signifie que les patients qui prennent des antialdostérones ont en moyenne 3,1 fois plus de risque de faire une pemphigoïde que les autres, mais que la vraie valeur du risque se situe entre 1,3 et 7,1. Le risque pour les thiazidiques n’était pas significatif (OR = 1,7 ; IC 95 % de 0,9 à 3,2).

Donc, à la question de l’épidémiologiste « la pemphigoïde est-elle plus fréquente chez les patients qui prennent des antialdostérones que chez les autres ? », la réponse est positive car le test du Chi2 comparant P (PB+/AA+) et P (PB+/AA-) est significatif (p < 0,05) et le risque associé aux antialdostérones est estimé par l’odds ratio car il s’agit d’une enquête cas-témoins.

2- Mesures d’impact :

Le risque relatif et l’odds ratio mesurent l’intensité du lien entre le facteur de risque et la maladie, mais ne reflètent pas l’importance du risque dans la population.

En termes de santé publique, il est important d’estimer la proportion de cas imputée au facteur et donc le nombre de cas qui seraient évités si l’exposition était supprimée.

Cette mesure est appelée risque attribuable (RA), ou fraction de risque attribuable, ou fraction étiologique dans la population (FERpop) : RA = FERpop = F (RR-1)/(F (RR-1) + 1) où F est la fréquence de l’exposition. Dans une enquête cas-témoins, le risque relatif est estimé par l’odds ratio, et F est estimé par la prévalence de l’exposition chez les témoins.

Ce risque ne doit être calculé que si le risque relatif est élevé, et s’il existe des arguments pour une nature causale de la relation.

Pour illustrer l’importance du risque attribuable et sa différence avec le risque relatif, prenons deux études, l’une concernant le mélanome et l’autre le Lyell.

Les antécédents de brûlures solaires sévères entre 15 et 20 ans chez la femme étaient associés à un risque de mélanome de 1,9 avec un intervalle de confiance de 1,1 à 3,4 ; la prévalence des brûlures était de 19 %.

Le risque de Lyell associé à la prise d’oxicams était de 22 avec un intervalle de confiance de 6,2 à 74, donc significativement supérieur au précédent.

La prévalence de la prise d’oxicams était de 0,3 %.

On peut ainsi calculer, pour le mélanome et pour le syndrome de Lyell, le risque attribuable à l’exposition, respectivement : RA = 0,146 et 0,059.

Ainsi, 14,6 % des mélanomes chez la femme seraient attribués aux brûlures solaires et seulement 5,9 % des syndromes de Lyell seraient attribués aux oxicams.

Si on tient compte des taux d’incidence de chacune de ces deux maladies, la suppression de telles brûlures permettrait d’éviter environ 300 mélanomes chaque année chez la femme, alors que la suppression des oxicams ne permettrait d’éviter que 4,8 syndromes de Lyell sur l’ensemble de la population.

Ces calculs très approchés montrent cependant la différence entre les deux risques.

On peut aussi s’intéresser à la proportion de cas attribuables au facteur parmi les exposés, cette question est importante en pharmacovigilance : « Quelle proportion de syndromes de Lyell observés chez des patients prenant cet AINS (exposés) est effectivement attribuable à cet AINS ? »

La réponse sera la fraction étiologique (FE) ou fraction attribuable du risque chez les exposés :

FE = FAR = (RR - 1)/RR.

La fraction étiologique est la proportion de malades chez les exposés qui serait évitée si l’exposition était supprimée (proportion de cas effectivement attribuable à l’exposition parmi les exposés).

En fait, les terminologies utilisées sont très variables et ce qui est appelé risque attribuable par certains est appelé fraction étiologique pour d’autres et vice versa.

L’analyse de la population considérée (la population dans son ensemble ou seulement les exposés) permet cependant de se repérer.

C - BIAIS DANS LES ENQUÊTES ÉPIDÉMIOLOGIQUES :

Le biais est la « bête noire » de l’épidémiologiste, il désigne toute erreur systématique qui altère la représentativité des résultats, et est donc susceptible de masquer, renforcer, voire créer une liaison entre un facteur et une maladie.

La présence de biais majeurs peut invalider la totalité des résultats d’une étude.

Les sources de biais sont multiples, on les classe habituellement en trois groupes : biais de sélection, de classification et facteurs de confusion.

Seuls les principaux biais seront décrits ici, mais beaucoup d’autres ont été identifiés.

1- Biais de sélection :

On parle de biais de sélection quand le choix de la population d’étude est responsable d’une mauvaise estimation d’un des paramètres étudiés (facteur de risque ou maladie).

Dans les enquêtes cas-témoins, deux situations sources de tels biais sont fréquemment observées.

Les enquêtes portant sur les cas prévalents incluent les cas qui ont survécu et qui n’ont pas été perdus de vue au moment de l’enquête, si la survie et/ou le suivi médical ultérieur est lié au facteur étudié, le biais sera majeur.

Le recrutement hospitalier est source de biais, car l’admission résulte de facteurs liés au malade (gravité de la maladie, lieu de résidence, catégorie socioprofessionnelle...) et au service (renommée, spécialisation...) qui sont difficilement contrôlables.

Le choix des non exposés dans les études prospectives et celui des témoins dans les études rétrospectives est également source de biais.

Idéalement, les non exposés doivent être représentatifs des non exposés de la population source et les témoins représentatifs des non malades de la population source d’où sont issus les cas.

Le principe est que chaque groupe soit représentatif de la population à laquelle on veut extrapoler les résultats.

Obtenir un échantillon représentatif de la population source implique de réaliser un tirage au sort sur une liste exhaustive de cette population, mais une telle liste est rarement disponible et le recrutement aléatoire en population générale est excessivement difficile et engendre de nombreux refus.

Pour pallier ces biais, différentes techniques sont utilisées.

Par ailleurs, il est nécessaire que le groupe de référence (non exposés ou témoins) soit similaire au groupe étudié (exposés ou cas) pour un certain nombre de paramètres (au minimum l’âge et le sexe...), c’est ce que l’on appelle l’appariement.

Dans les enquêtes exposés-non exposés, le suivi des deux groupes doit être strictement identique.

Il y a biais quand la stratégie diagnostique varie avec l’exposition.

Certaines études concluant à une association significative entre pemphigoïde et cancer, association très controversée, comparaient la prévalence du cancer parmi les pemphigoïdes à celle attendue dans la population générale du même âge.

Cependant, les pemphigoïdes ayant subi des investigations (radiographies, scanner...) destinées à dépister le cancer, il était logique d’observer plus de cancer que dans la population témoin qui n’avait pas bénéficié de telles investigations.

2- Biais de classification :

Un tel biais est secondaire à une erreur systématique dans la mesure de l’exposition et/ou la détermination de la maladie.

Ce biais est majeur si la détermination de l’exposition est faite en fonction de la maladie ou si le diagnostic de maladie est réalisé en fonction de l’exposition.

Par exemple, dans l’étude cas-témoins sur le syndrome de Lyell, on recherchait la prise antérieure du médicament chez les cas et les témoins.

Il est clair que la prise de médicaments avait déjà été activement recherchée chez les cas avant l’arrivée des enquêteurs et qu’il n’en était pas de même pour les témoins (biais de rappel).

De même, si l’enquêteur connaît l’objectif de l’étude, il peut être tenté de faire un interrogatoire plus poussé chez les cas (biais d’interrogatoire) que chez les témoins.

Le protocole doit être construit de manière à réduire le plus possible ces biais (interrogatoire systématique avec une liste de médicaments, de symptômes, etc).

3- Facteur de confusion :

Un facteur de confusion est un facteur qui est lié à la fois à la maladie et à l’exposition étudiée.

Il y a confusion si la relation brute entre exposition et maladie n’est pas la même que celle obtenue dans les différentes classes du facteur de confusion.

Différentes procédures au moment de la réalisation du protocole (appariement) et dans l’analyse (ajustement) permettent de réduire les biais liés à la confusion.

Cependant, quand deux expositions sont étroitement intriquées l’interprétation devient difficile, c’est le cas du débat actuel en matière de mélanome, soleil et antisolaires.

Certaines études montrent une association entre l’utilisation d’antisolaires et la survenue de mélanomes, mais il est clair que cette utilisation dépend de l’exposition et du phototype, cette utilisation étant d’autant plus importante que l’exposition est intense et le sujet de phototype clair et donc à risque de mélanome.

D - INTERPRÉTATION DES ENQUÊTES ÉTIOLOGIQUES ET CAUSALITÉ :

Une relation de causalité n’est discutée que s’il existe une association significative entre la maladie et l’exposition.

Pour interpréter une enquête étiologique, il est nécessaire de répondre aux questions suivantes.

– La liaison entre l’exposition et la maladie est-elle significative ?

– L’étude présente-t-elle des biais susceptibles d’expliquer ou de masquer la relation ?

– A-t-on recherché et pris en compte les facteurs de confusion ?

– La relation est-elle de nature causale ?

Les enquêtes d’observation ne permettent pas d’affirmer la causalité, mais il existe un certain consensus sur des conditions de causalité.

La causalité est d’autant plus probable que plusieurs des propositions suivantes sont vérifiées :

– la cause présumée précède l’effet dans le temps (prise de phénobarbital antérieure au Lyell, infections à human papilloma virus [hPV] précédant les cancers cervicaux, mais ceci est parfois difficile à établir, par exemple l’alcool favorise-t-il la poussée de psoriasis ou bien cette dernière, par son caractère affichant et désespérant, induit-elle une augmentation de la consommation ?) ;

– relation forte avec un risque relatif élevé (OR = 45 pour la relation phénobarbital-Lyell) ;

– existence d’une relation dose-effet (PUVA et carcinomes cutanés) ;

– effet de la suppression ou diminution du facteur de risque ;

– variations cohérentes du facteur et de la maladie dans l’espace et le temps ;

– constance de l’association dans différentes populations (association retrouvée dans différents pays) ;

– cohérence avec les expérimentations animales ;

– concordance de plusieurs études.

Par exemple, on ne peut actuellement conclure au rôle des antialdostérones dans la survenue de pemphigoïde, car le risque n’est pas majeur et cette association n’avait pas été observée antérieurement.

En revanche, il existe de nombreux arguments pour la causalité en matière de soleil et cancers cutanés, surtout pour les carcinomes : précession de la cause, relation dose-effet pour les carcinomes, corrélations spatiales (latitude), constance de l’association dans différents pays, concordance de plusieurs études et cohérence avec l’expérimentation animale pour les carcinomes.

Conclusion :

Ainsi, la description de phénomènes (pathologies, populations atteintes, expositions) conduit à générer des hypothèses qui doivent être testées par des études analytiques appropriées.

L’interprétation d’une enquête épidémiologique et la recherche de causalité nécessitent une méthodologie rigoureuse et appropriée.

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