CROISSANCE FŒTALE :

Définition de l'âge gestationnel :

L'âge gestationnel est calculé à partir du premier jour des dernières règles.

On distingue trois périodes:

- avant terme (prématuré): enfant né avant la fin de la 37e semaine.

- à terme: enfant né entre la 37e et la 41e semaines.

- après le terme (postmature): enfant né au-delà de la 41e semaine.

Évolution de la croissance fœtale :

* La croissance pondérale est lente jusqu'à la 23e semaine. à 6 mois le fœtus n'a acquis que 25% de son poids de naissance. Le poids triple pendant le 3e trimestre.

* Le pic de croissance staturale se produit vers la 21e semaine et à 6 mois le fœtus a acquis 70% de sa taille de naissance.

* Les facteurs de contrôle de la maturation osseuse sont mal connus.

- L'évaluation de la maturation osseuse se fait par la recherche des points d'ossification du genou et du pied.

- A la naissance, quand le poids est supérieur à 3000g chez un enfant à terme, l'épiphyse fémorale inférieure est présente dans 100% des cas et l'épiphyse tibiale dans 78% des cas.

* La surveillance de la croissance fœtale se fait par la mesure, à l'échographie, du diamètre bipariétal et abdominal transverse et de la longueur du fémur.

Méthodes d'évaluation :

En France, les courbes de Leroy-Lefort donnent les normes en percentiles du poids, de la taille et du périmètre crânien en fonction de l'âge gestationnel à partir du 6e mois de vie intra-utérine (voir schéma).

On parle de retard de croissance intra-utérin (RCIU) avec hypotrophie staturale et/ou pondérale quand la taille et/ou le poids sont inférieurs au 10e percentile pour l'âge gestationnel.

CROISSANCE POSTNATALE :

Méthodes d'évaluation :

On utilise des courbes de croissance (établies sur une population de référence) du poids, de la taille et du périmètre crânien établies en fonction de l'âge et du sexe.

* Le poids et la taille peuvent être exprimés en percentiles (limite au-dessous de laquelle se trouve le pourcentage correspondant de la population) ou en déviation standard (DS) si l'on considère que la distribution de la population suit une loi normale (c'est le cas entre 2 et 11 ans).

* Les valeurs<3e percentile correspondent à<-2,5 DS en dessous de la moyenne.

* En France les courbes utilisées sont établies en DS (Sempé, Pédron et Roy-Centre international de l'enfance).

* On peut utiliser également les courbes de vitesse de croissance établies en fonction de l'âge et du sexe (voir schéma).

L'évolution du poids par rapport à la taille, en fonction de l'âge et du sexe, permet d'apprécier la corpulence: courbes d'évolution de l'indice de Quetelet, P(kg)/T2(m2), exprimées en percentiles (courbes de M.-F. Rolland-Cachera, voir schéma).

Toutes ces courbes sont présentes dans les carnets de santé des enfants.

Définitions :

L'étude dynamique de la croissance est fondamentale. On considère que la croissance d'un enfant est normale si la taille évolue de manière parallèle aux courbes de référence et dans les limites de deux écarts types autour de la moyenne.

Sont considérés comme pathologiques une taille<-2DS au-dessous de la moyenne et/ou un ralentissement de la vitesse de croissance (qui se traduit par une cassure de la courbe de croissance).

Évolution de la croissance postnatale :

La croissance est un phénomène continu jusqu'à l'âge adulte mais s'effectue à des vitesses variables selon le temps.

On distingue trois phases principales.

Croissance du nourrisson

La vitesse de croissance est très élevée après la naissance puis décroît fortement.

La taille à la naissance est fortement influencée par les conditions de vie intra-utérines et la taille du nourrisson (jusqu'à l'âge de 2 à 3 ans) est faiblement corrélée à la taille des parents.

Au cours de cette période, l'enfant rejoint progressivement la position staturale conforme à son potentiel génétique, ce qui se traduit éventuellement par une décélération (ou accélération) de croissance.

Croissance prépubertaire

Il s'agit d'une période de croissance lente et régulière. La vitesse de croissance diminue très progressivement et peut devenir très faible en cas de puberté retardée.

Croissance pubertaire

* Il y a une accélération de la vitesse de croissance jusqu'au pic de croissance pubertaire:

- chez la fille le pic de croissance pubertaire survient tôt dans son développement pubertaire, vers le stade 3 de Tanner du développement mammaire, atteint en moyenne vers l'âge de 12,2 ans.

- chez le garçon le pic de croissance est plus tardif, survenant vers le stade 4 de Tanner du développement génital, atteint en moyenne vers l'âge de 14 ans.

* La progression simultanée de la maturation osseuse amène à la fusion des épiphyses (fin de la croissance).

* La croissance du tronc se termine en dernier (fusion complète des noyaux de la crête iliaque évaluée par la cotation de Risser).

Le nombre total moyen de centimètres pris entre le démarrage clinique de la puberté et la taille finale est de 27,6±3,6cm chez le garçon et de 25,3±4,1cm chez la fille.

- Chez la fille le nombre moyen de centimètres pris après les premières règles est de 7cm.

- En moyenne, pour un âge osseux de 14 ans chez la fille et de 16 ans chez le garçon, 98% de la taille adulte sont atteints.

Age osseux :

La mesure de l'âge osseux permet d'évaluer le niveau de maturation squelettique d'un enfant. On utilise la radiographie de la main et du poignet gauche (méthode de Tanner-Whitehouse et méthode de Greulich et Pyle qui est la plus commode en routine clinique).

Il est possible d'effectuer une prédiction de taille: tables de Bailey-Pineau (voir schéma) qui expriment la potentialité restante de croissance staturale en fonction de la maturation osseuse.

Cette prédiction de taille peut être comparée à la notion de taille cible, déduite des tailles parentales: (taille père + taille mère)/2 + 6,5cm (garçon) ou - 6,5cm (filles).

FACTEURS DE CONTRÔLE  DE LA CROISSANCE :

La croissance staturale résulte de l'interaction de facteurs d'environnement et de facteurs génétiques.

La croissance est particulièrement liée à l'état nutritionnel et dépend de l'intégrité du système endocrinien qui assure un rôle de contrôle essentiel.

Facteurs de contrôle non endocriniens :

Facteurs génétiques

Le contrôle génétique est multifactoriel.

L'influence de ce contrôle est probable, la taille des enfants étant corrélée à celle des parents.

Facteurs nutritionnels

La malnutrition calorique et/ou protéique entraîne des retards de croissance staturo-pondéraux.

Les états de malnutrition sévères et chroniques entraînent une diminution de la taille adulte et des retards pubertaires.

Les états de malnutrition s'accompagnent de modifications hormonales: hypo-insulinémie, sécrétion de l'hormone de croissance (GH) normale ou élevée, rarement abaissée et diminution de l'IGF-I circulant.

La renutrition protéique permet un rattrapage statural.

Environnement affectif

L'environnement affectif est un facteur important de régulation de la croissance.

Des ralentissements majeurs de la croissance sont associés aux carences affectives sévères (nanisme psychosocial ou carence psychoaffective).

Facteur de contrôle endocrinien :

Hormone de croissance

Sécrétée par l'antéhypophyse, l'hormone de croissance est constituée d'une chaîne de 191 acides aminés et son poids moléculaire est de 22kD.

* Deux peptides hypothalamiques contrôlent la sécrétion de GH, la GHRH ("growth hormone releasing hormone") qui a une action stimulatrice et la somatostatine (SRIF, "somatotropin release inhibiting factor") qui a une action inhibitrice.

* La sécrétion de GH est pulsatile, la majorité des pics de sécrétion surviennent la nuit. dans l'intervalle des pics, les taux de GH circulants peuvent être indétectables.

* Un certain nombre de facteurs modulent la sécrétion de GH.

- L'exercice, la perfusion d'acides aminés, l'ingestion d'un repas riche en protides, le jeûne, et l'hypoglycémie stimulent la sécrétion de GH.

- Le stress et une hyperglycémie inhibent la sécrétion de GH.

* Les taux circulants de GH sont élevés en période néonatale, diminuent ensuite et remontent au cours de la puberté sous l'action des hormones sexuelles, testostérone et estradiol.

* La moitié de la GH circulante est liée à une protéine spécifique de haute affinité, GH-BP, qui est la partie extracellulaire du récepteur à la GH.

* La GH stimule la croissance squelettique par l'intermédiaire d'un facteur de croissance appelé "insulin like growth factor" ou IGF-I qui stimule le cartilage de croissance.

- L'IGF-I est principalement sécrété au niveau du foie.

- Il s'agit d'un peptide dont la structure est proche de la pro-insuline.

- La GH contrôle l'expression du gène d'IGF-I, le jeûne et la malnutrition, en particulier protidique, diminuant très rapidement les taux d'IGF-I. L'IGF circule lié à des protéines porteuses ("binding protein" ou BP) dont la principale est l'IGF-BP3 qui dépend surtout de la GH.

- D'autres protéines liantes, la BP1 et la BP2, sont influencées par l'état nutritionnel et la sécrétion d'insuline.

Hormones thyroïdiennes

Il existe un effet additif des hormones thyroïdiennes et de la GH.

- Les hormones thyroïdiennes stimulent la sécrétion de GH et contrôlent les effets de la GH sur la production d'IGF-I.

- Les hormones thyroïdiennes ont également une action stimulante spécifique sur la maturation osseuse.

- L'hypothyroïdie entraîne un retard de croissance et un retard très important de la maturation osseuse.

Hormones sexuelles

* La testostérone accélère la vitesse de croissance et la maturation osseuse conduisant à la soudure des cartilages de croissance.

* L'estradiol a une action biphasique, stimulant la croissance à faibles doses et accélérant la maturation osseuse aux dépens de la croissance à fortes doses.

* C'est la mise en jeu de l'axe hypothalamo-hypophysaire stimulant la sécrétion des hormones sexuelles qui permet le déroulement normal de la puberté.

- Le début de la puberté correspond à une activation ou une désinhibition de la sécrétion pulsatile du "luteinizing hormone realising hormone" ou LH-RH hypothalamique. Cela conduit à l'augmentation de fréquence et d'amplitude des "pulses" de LH ("luteinizing hormone") et de FSH ou "folliculo stimulating hormone" hypophysaires.

- Cette augmentation induit le développement des testicules chez le garçon et des ovaires chez la fille et une augmentation des stéroïdes sexuels: l'estradiol augmente chez la fille dès le stade P2 de Tanner (>25pg/ml) et la testostérone augmente surtout à partir du stade 3 de Tanner (>0,5ng/ml).

- Au cours de la puberté, après administration de LH-RH (test à la LH-RH), on constate une modification de la réponse des gonadotrophines: apparition d'un pic de LH supérieur au pic de FSH.

Glucocorticoïdes

Un excès de sécrétion de glucocorticoïdes ou l'administration de corticoïdes entraînent un ralentissement de la vitesse de croissance par un effet direct sur le cartilage de croissance en diminuant son activité.

Des doses élevées de glucocorticoïdes peuvent inhiber la sécrétion de GH.

Vitamine D

Dans le rachitisme carentiel, il y a un ralentissement de la vitesse de croissance.

Démarche diagnostique :

Un ralentissement de croissance (quel que soit le niveau statural) et/ou une petite taille (niveau statural<-2DS pour l'âge et le sexe) peut être révélateur d'une maladie chronique ou d'une anomalie hormonale.

La démarche diagnostique doit tenir compte des éléments cités ci-après.

Age

Les étiologies diffèrent selon l'âge.

Antécédents familiaux et personnels

- Taille et âge de la puberté des parents.

- Durée de la gestation, pathologie de la grossesse, conditions de naissance, taille à la naissance.

- Conditions de vie, développement psychomoteur et intellectuel.

- Antécédents médicaux, comportement alimentaire.

Signes cliniques spécifiques

La démarche diagnostique doit tenir compte de signes cliniques spécifiques:

- dysmorphie, disproportion corporelle ou malformations.

- corpulence (évaluée en calculant l'indice de Quetelet).

- céphalées, vomissements, fièvre.

- diarrhée chronique, douleurs abdominales, syndrome polyuropolydipsique.

Examens complémentaires

* Les examens complémentaires seront orientés par l'interrogatoire et l'examen clinique.

* On prévoit, en l'absence de toute orientation:

- numération formule sanguine.

- vitesse de sédimentation.

- ionogramme sanguin, urée et créatinine sanguines, calcémie.

- fer sérique, folates, anticorps antigliadines.

- caryotype chez la fille.

- bilan hormonal: T4 libre, TSH, GH (sous stimulation pharmacologique et éventuellement étude de la sécrétion spontanée pendant le sommeil), IGF-I.

- âge osseux, radiographie du crâne.

Principales étiologies :

RETARD DE CROISSANCE  INTRA-UTERIN :

Les causes d'un retard de croissance intra-utérin sont muliples.

En cas de RCIU, la croissance postnatale diffère d'un enfant à l'autre: à 2 ans environ, 10% des enfants ont une taille et un poids<-2DS. ils garderont ce retard à l'âge adulte.

Les enfants ayant une anomalie chromosomique ou un syndrome malformatif ne présentent pas de rattrapage statural le plus souvent.

Pour les enfants qui gardent une taille<-3DS après l'âge de 3 ans, il existe une possibilité de traitement par GH, selon des critères précis (usage hospitalier en suivant la règle des médicaments d'exception).

RETARD DE CROISSANCE CONSTITUTIONNEL ET/OU FAMILIAL :

Un retard de croissance constitutionnel est la situation la plus fréquente. c'est un diagnostic d'exclusion après avoir éliminé toute pathologie. Ce retard peut être familial.

* Fréquemment, un retard de maturation osseuse est constaté: un certain nombre de sujets termineront leur croissance avec un niveau statural, exprimé en DS, supérieur au niveau parcouru au cours de leur enfance.

* L'examen clinique et les examens complémentaires sont normaux.

* Certains enfants associent une petite taille et un ralentissement de croissance:

- dans cette situation, plus fréquente chez le garçon que chez la fille, le retard pubertaire est fréquent et majore le retard statural qui peut devenir très important et entraîner des difficultés psychologiques.

- chez les garçons, en cas de retard pubertaire important et de déficit statural majeurs entraînant une mauvaise tolérance psychologique, on peut proposer un traitement par testostérone (heptylate de testostérone) à petites doses pour une courte période (environ 1 an), ce qui permet le développement pubertaire et une accélération de la vitesse de croissance.

RETARD DE CROISSANCE LIE A UNE PATHOLOGIE NON ENDOCRINIENNE :

Malnutrition :

Toute insuffisance d'apport calorique et/ou protidique chronique entraîne un retard de croissance staturo-pondéral. En particulier:

* l'intolérance au gluten (maladie cœliaque) peut ne se révéler que par un retard de croissance. Un régime d'exclusion permet une reprise normale de la croissance.

* le retard de croissance est précoce dans la maladie de Crohn et peut précéder les manifestations cliniques permettant le diagnostic (douleurs abdominales, diarrhée, fièvre). L'accélération de la vitesse de croissance est dépendante du traitement et en particulier de l'institution d'une nutrition entérale continue.

Maladies chroniques

* Insuffisance rénale (IRC): malgré un traitement optimisé et une diététique adaptée un certain nombre d'enfants ayant une IRC sévère constituent des retards de croissance qui se majorent souvent au cours de la dialyse. La transplantation rénale ne permet pas toujours un rattrapage statural dont l'importance est liée à la dose de corticoïdes administrée et au fonctionnement du greffon. Le pic de croissance pubertaire des enfants en IRC est souvent réduit et finalement la taille adulte est souvent au-dessous des normes.

- Dans l'IRC, il existe un état de résistance périphérique à l'hormone de croissance dont l'une des causes est une diminution de la biodisponibilité de l'IGF-I au niveau tissulaire.

- Il existe la possibilité de traiter ces enfants par GH, ce qui permet, dans la plupart des cas, d'entraîner une accélération significative de la vitesse de croissance (AMM en cas de clairance de la créatinine inférieurs à 50ml/min/1,73m2, une taille ±-2DS, un âge osseux<11 ans chez la fille et<13 ans chez le garçon. Usage hospitalier en suivant la règle des médicaments d'exception).

* Cardiopathies sévères: les cardiopathies cyanogènes s'accompagnent de retard de croissance statural associé à un déficit pondéral souvent sévère. La correction chirurgicale de l'anomalie permet le rattrapage statural.

* Thalassémie majeure: la normalité de la croissance est liée à la rigueur de la correction de l'anémie et la qualité du traitement chélateur.

* Asthme: dans les formes sévères une corticothérapie orale fréquente peut entraîner des retards de croissance.

* Mucoviscidose: le retard de croissance est lié à l'insuffisance d'apport calorique et la gravité du problème pulmonaire (infections et hypoxie chronique).

* Maladies hépatiques: le retard de croissance est fréquemment retouvé dans le syndrome d'Alagille, l'atrésie des voies biliaires et les obstructions de la veine porte avec hypertension portale.

* En cas de séropositivité pour le VIH, le retard de croissance apparaît de façon constante dans la phase SIDA de la maladie.

Anomalies chromosomiques :

Dans le cas d'anomalies chromosomiques comme le syndrome de Turner le diagnostic doit être systématiquement évoqué chez une fille présentant un retard de croissance (AMM en cas de clairance de la créatinine inférieure à 50ml/min/1,73m2, une taille inférieur ou égal à-DS, un âge osseux<11 ans chez la fille et<13 ans chez le garçon. Usage hospitalier en suivant la règle des médicaments d'exception).

* Le caryotype est XO dans 50% des cas ou bien il existe des remaniements du nombre et/ou de la structure de l'X (25% de mosaïques 45XO/46XX, 25% de remaniements plus complexes dont 5% sont des mosaïques 45X/46XY).

* Le syndrome associe:

- un déficit statural (taille moyenne adulte 142cm) corrélé à la taille parentale et qui se constitue progressivement. La croissance de ces enfants doit être reportée sur des courbes spécifiques.

- une dysgénésie gonadique responsable d'un impubérisme complet dans 80% des cas avec aménorrhée primaire et stérilité.

- un syndrome polymalformatif plus ou moins important (qui peut être totalement absent).

Il existe un syndrome dysmorphique (dysmorphie faciale, implantation basse des cheveux, Pterigyium coli, paupières tombantes, obliquité antimongoloïde des yeux, cubitus valgus, thorax élargi).

Certaines anomalies sont fréquemment associées: cardiaques dans 15 à 20% des cas (coarctation de l'aorte, sténose de l'aorte, HTA, sténose pulmonaire, CIA ou CIV), rénales dans 40 à 50% des cas (reins fer à cheval), sensorielles avec hypoacousie dans 5 à 10% des cas.

* Le développement mental est normal.

* Un traitement par GH est proposé dans le syndrome de Turner avec un gain moyen de taille finale de 8 à 10cm. (usage hospitalier en suivant la règle des médicaments d'exception) En cas d'absence de puberté un traitement substitutif par estrogènes doit être proposé quand l'âge osseux est autour de 11 à 12 ans.

Maladies osseuses constitutionnelles :

Des formes mineures de maladies osseuses constitutionnelles peuvent se démasquer dans l'enfance uniquement par un retard de croissance.

RETARD DE CROISSANCE LIE  A UNE CAUSE ENDOCRINIENNE :

Déficit en hormone de croissance :

Symptôme principal

* Le symptôme principal de déficit en GH est le retard de croissance.

- seules les formes sévères à début précoce présentent l'aspect physique caractéristique (visage arrondi, petit menton, ensellure nasale marquée, front haut et bombé, peau et cheveux fins, extrémités petites, voix aiguë, petite surcharge pondérale avec adiposité abdominale).

- il faut rechercher un autre déficit hypophysaire (thyréotrope, corticotrope et gonadotrope).

- l'âge osseux est d'autant plus retardé qu'il existe un déficit thyréotrope associé. Même en l'absence de déficit gonadotrope le retard pubertaire est fréquent.

Diagnostic

* Le diagnostic est fait après étude du pic de sécrétion de GH sous stimulation pharmacologique: deux réponses basses (pic de GH<10ng/ml) à deux tests de stimulations différents permettent de poser le diagnostic de déficit en GH.

Courbe du déficit

* La cause du déficit doit toujours être recherchée:

- formes organiques: tumeurs (craniopharyngiome), lésions hypothalamo-hypophysaires, irradiation cérébrale.

- formes idiopathiques: isolées ou associées à des malformations cranio-faciales (ligne médiane). On observe souvent en IRM une image d'interruption de la tige pituitaire caractéristique.

- formes génétiques: très rares.

- formes associées à d'autres maladies: cytopathies mitochondriales, anémie de Fanconi, syndromes malformatifs.

Traitement substitutif

* le traitement substitutif est l'administration de GH, quotidienne, par voie sous-cutanée, jusqu'à la fin de la croissance (usage hospitalier en suivant la règle des médicaments d'exception).

Insuffisance thyroïdienne :

* L'hypothyroïdie primitive peut ne se révéler que par un ralentissement de croissance isolé ou associé à des signes discrets d'insuffisance thyroïdienne. Malgré la mise en place systématique du dépistage de l'hypothyroïdie congénitale en 1978, des ectopies thyroïdiennes ou des troubles de l'hormonosynthèse peuvent ne se révéler qu'ultérieurement et le dignostic d'hypothyroïdie doit être systématiquement évoqué devant tout retard de croissance.

* Une thyroïdite (dosage des anticorps antithyroïdiens) peut être également responsable de cette insuffisance.

* Le diagnostic est fait devant une TSH ultrasensible augmentée et des taux de T4 libres abaissés.

* Traitement: L-Thyroxine*(gouttes) ou Levo-thyrox*(comprimés).

Hypercorticisme :

l'hypercorticisme est thérapeutique, le plus souvent, ou lié à une hypersécrétion de cortisol (rare).

* Le ralentissement de croissance est constant et souvent très important. il peut précéder les autres manifestations d'hypercorticisme. il s'accompagne d'une surcharge pondérale.

* Dans les traitements par corticoïdes, un traitement administré un jour sur deux peut réduire le retard de croissance.

Retard pubertaire :

Le retard pubertaire se définit chez la fille par l'absence de développement mammaire après l'âge de 13 ans, et chez le garçon par l'absence d'augmentation testiculaire (T<25mm) après l'âge de 14 ans.

Le tableau est celui d'un retard de croissance qui se constitue à l'âge pubertaire compte tenu de l'absence de sécrétion d'hormones sexuelles.

Retard pubertaire simple

* Le retard pubertaire simple est plus fréquent chez le garçon et souvent familial. Il s'agit d'un diagnostic d'élimination. On s'appuie sur: les antécédants familiaux, l'âge osseux qui est retardé en rapport avec la taille de l'enfant, l'absence de maladie associée, l'absence d'anomalie des organes génitaux externes.

Insuffisance gonadique transitoire

* L'insuffisance gonadique transitoire est liée à:

- une maladie chronique (maladies digestives inflammatoires, IRC, hémochromatose).

- une insuffisance d'apport nutritionnel (malnutrition, malabsorption, anorexie, restrictions caloriques).

- un stress chronique (danseuses, sportives).

- un déficit hormonal: hypothyroïdie, déficit isolé en GH.

Insuffisance gonadique définitive

* L'insuffisance gonadique définitive:

- hypogonadismes hypergonadotrophiques caractérisés par un taux de LH et FSH très élevés quand l'âge osseux atteint l'âge pubertaire. Les diagnostics sont variables (syndrome de Turner, dysgénésies gonadiques, lésions ovariennes acquises, anomalies testiculaires).

- hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux: syndrome de Kallman (anosmie), syndrome de Willi-Prader, syndrome de Laurence-Moon. hypogonadisme acquis: tumeur, après irradiation cérébrale, postchirurgicale, hyperprolactinémie.

- les taux de LH et FSH ne s'élèvent pas sous stimulation par la LHRH alors que l'âge osseux a atteint le niveau pubertaire.

- le traitement substitutif entraîne une reprise de croissance normale et un développement pubertaire normal. On utilise de la testostérone retard (Heptylate de Testostérone*, 25mg en intramusculaire tous les 15 jours) chez le garçon et de l'estradiol à très faibles doses (Ethinylestradiol* 2µg/j) chez la fille.

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