La mucoviscidose, de transmission récessive autosomique, est la plus fréquente des maladies génétiques létales des sujets de race blanche. Son incidence en France est de 1 pour 2500 naissances. Il ne s'agit plus, aujourd'hui, d'une maladie exclusivement pédiatrique: un patient sur trois atteint l'âge adulte.

Cette amélioration du pronostic rend compte :

- d'une meilleure connaissance de la maladie aux niveaux tissulaire, cellulaire et même moléculaire.

- d'une prise en charge précoce, "agressive", dans des centres spécialisés multidisciplinaires.

- des progrès enregistrés en matière d'antibiothérapie, notamment antipyocyanique, d'assistance nutritionnelle, de diversification et de systématisation de la kinésithérapie respiratoire.

Génétique :

* Le gène de la mucoviscidose est situé sur le bras long du chromosome 7. Plus de 700 mutations ont à ce jour été identifiées. La plus fréquente d'entre elles, la delta F508, touche 70% des allèles.

* Ce gène code pour une protéine baptisée CFTR ("cystic fibrosis transmembrane conductance regulator").

- Elle est exprimée dans les cellules de revêtement des bronches, de l'intestin, des canaux pancréatiques et biliaires, des canaux sudoripares, du tractus génital (canaux déférents en particulier).

- Cette protéine est un canal chlore apical AMP-cyclique dépendant, qui joue par ailleurs un rôle de régulation d'autres canaux ioniques adjacents (canal sodium amiloride sensible, canal chlore calcium dépendant).

Physiopathologie :

* Le dysfonctionnement ou l'absence de la protéine CFTR se solde par des anomalies de transfert ionique dont le dénominateur commun est l'imperméabilité au chlore.

- La résultante est une déshydratation chronique du mucus, qui en limite considérablement sa fluidité.

- La maladie constitue donc une exocrinopathie généralisée.

* A cette composante rhéologique s'associe, au niveau broncho-pulmonaire, une augmentation de l'adhésion de certaines souches bactériennes à l'épithélium. L'inflammation bronchique, dont le mécanisme n'est pas élucidé et qui pourrait précéder l'infection, joue probablement un rôle important dans l'évolution de la maladie.

Manifestations cliniques :

Les manifestations cliniques sont diverses, témoignant de l'expression plus ou moins marquée, d'un malade à l'autre, des organes atteints.

- Les phénotypes sont peu corrélés aux génotypes, en dehors de l'insuffisance pancréatique exocrine, associée à la mutation delta F508.

- Certaines mutations, rares, sont associées à des situations cliniques caractérisées (suffisance pancréatique, agénésie isolée des canaux déférents...).

Dans sa forme classique, la maladie est dominée par l'insuffisance pancréatique exocrine et la bronchopathie chronique obstructive. Cette dernière détermine à la fois la qualité de vie par la contrainte des soins et le pronostic.

MANIFESTATIONS BRONCHO-PULMONAIRES :

Présentation clinique :

Les manifestations respiratoires sont présentes chez environ 75% des nourrissons et 95% des adultes.

* La symptomatologie n'est pas spécifique:

- toux prolongée, sèche, quinteuse, plus souvent productive.

- bronchites récidivantes avec ou sans sibilance.

- encombrement bronchique et expectoration mucopurulente persistant entre deux épisodes aigus.

* L'auscultation pulmonaire est souvent pauvre, contrastant avec la richesse des signes radiologiques.

Aspects radiologiques :

Radiographie standard :

Les aspects de la radiographie standard ne sont guère plus spécifiques.

* Les lésions sont diffuses, de distribution parfois asymétrique. Les images traduisent des lésions à point de départ bronchique.

* Les lésions les plus précoces associent:

- des opacités en rails traduisant l'épaississement péribronchique.

- et une distension pulmonaire prédominante aux deux bases.

- responsables d'une ptose diaphragmatique.

* Au fil de l'évolution apparaîtront:

- des opacités linéaires (atélectasies segmentaires ou sous-segmentaires), des impactions micronodulaires ou macronodulaires.

- des foyers alvéolaires mal systématisés.

- des bronchectasies prenant parfois un aspect kystique, débutant le plus souvent aux sommets.

Tomodensitométrie :

La TDM précise l'étendue des lésions, repère des bulles juxtapleurales, note l'existence d'adénomégalies médiastinales méconnues par la radiographie standard.

Aspects fonctionnels :

* Les épreuves fonctionnelles respiratoires sont perturbées précocement.

- Les résistances pulmonaires sont augmentées chez les nourrissons.

- L'obstruction bronchique débute au niveau des petites bronches.

- Distension thoracique et obstruction bronchiolaire peuvent être en partie réversibles sous bronchodilatateurs (bêta-2-mimétiques et/ou atropiniques de synthèse). Cette réponse est inconstante et variable dans le temps.

- Secondairement, le syndrome obstructif est global et s'associe ensuite à un syndrome restrictif.

* L'étude des saturations en oxygène à l'effort et au cours du sommeil permet de mieux apprécier le retentissement de la maladie.

Aspects microbiologiques :

L'examen cytobactériologique de l'expectoration profonde, recueillie au cours d'une séance de kinésithérapie respiratoire selon un protocole rigoureux, permet, par l'analyse qualitative et quantitative de la flore, de connaître la colonisation bactérienne de l'arbre bronchique et d'en suivre l'évolution dans le temps.

* Les trois germes les plus souvent isolés sont:

- Staphylococcus aureus, retrouvé dès les premières années de vie.

- Haemophilus influenzae, responsable de colonisations transitoires au cours de la première enfance.

- Pseudomonas aeruginosa. Ce dernier développe progressivement un caractère mucoïde très spécifique à l'affection. Le passage de la colonisation simple à l'infection chronique à bacille pyocyanique marque un tournant évolutif péjoratif de la maladie.

* D'autres bactéries multirésistantes peuvent être en cause: Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxydans, et surtout Burkholderia cepacia. Ce dernier, dont la transmission est essentiellement interhumaine, est parfois responsable, surtout lors d'épidémies, de déclin rapide de la fonction respiratoire aboutissant au décès en quelques semaines ou mois. Plus souvent, il s'agit d'une colonisation simple, avec parfois éradication spontanée de la bactérie (2 à 3% des patients français sont aujourd'hui infectés). Le rôle des mycobactéries atypiques est encore mal précisé.

* Aspergillus fumigatus est la levure la plus fréquemment rencontrée dans l'expectoration. Il s'agit le plus souvent d'un simple portage, volontiers au décours d'une antibiothérapie à large spectre. La fréquence de l'aspergillose broncho-pulmonaire allergique est diversement appréciée..

* Tous les virus à tropisme respiratoire peuvent jouer un rôle aggravant.

Evolution :

L'évolution est insidieuse, lentement progressive, émaillée de poussées au cours desquelles l'infection domine le plus souvent. Ces exacerbations peuvent se manifester par une aggravation de la toux, de l'encombrement bronchique, une purulence de l'expectoration, une asthénie, une anorexie, un amaigrissement, une fièvre parfois, rarement élevée.

Le décès survient en règle au décours d'une exacerbation des signes respiratoires d'allure infectieuse. Le tableau d'insuffisance respiratoire terminal s'accompagne d'une intoxication progressive par le gaz carbonique, accompagnée de signes d'insuffisance cardiaque droite ou globale dans environ 25% des cas.

MANIFESTATIONS ORL :

La sinusite maxillaire est pratiquement constante.

Une polypose nasale récidivante, parfois invalidante, est retrouvée chez environ 20% des patients.

MANIFESTATIONS DIGESTIVES :

Les manifestations digestives expriment d'une part, l'atteinte pancréatique et, d'autre part, les propriétés physiques des selles.

Atteinte pancréatique :

* Les lésions du pancréas exocrine sont constantes, mais ne s'expriment par une stéatorrhée pathologique que lorsque le niveau d'activité lipase résiduelle est inférieur à 5%.

- C'est le cas chez 90% des patients qui présentent alors des selles abondantes, nauséabondes et graisseuses, des douleurs abdominales, parfois une hypotrophie pondérale contrastant, chez le jeune enfant, avec un appétit longtemps conservé, voire exacerbé.

- L'étude du débit fécal des graisses et le coefficient d'absorption digestive lipidique, sur les selles recueillies 3 jours de suite, chiffrent l'importance de la maldigestion lipidique.

- Les patients "suffisants pancréatiques" représentent 10% de la population (30% au cours de la première année de vie). Leur fonction pancréatique doit être régulièrement évaluée.

- A l'inverse, les adolescents et les adultes voient fréquemment leurs symptômes s'amender, alors que leur stéatorrhée se majore.

- Cette maldigestion s'accompagne de carences secondaires : vitamines liposolubles, oligo-éléments, acides gras essentiels.

* Au fil du temps, la fibrose pancréatique peut s'étendre aux îlots de Langherhans. Il apparaît alors un diabète sucré insulinodépendant, plus fréquent chez l'adolescent et l'adulte.

* Rarement, des poussées de pancréatite se révèlent par d'intenses douleurs abdominales.

* Récemment, des épisodes de subocclusion sont venus révéler des sténoses coliques avec importante fibrose sous-muqueuse. Elles ont pu être rapportées à des surdosages en enzymes pancréatiques gastroprotégées hautement concentrés.

* Une dénutrition importante reflète habituellement la sévérité de l'atteinte respiratoire, déséquilibrant la balance énergétique, parfois associée à un mauvais équilibre de l'insuffisance pancréatique.

Atteinte intestinale :

* Au cours de la vie fœtale, l'iléus méconial est fréquent: il concernerait 70 à 80% des fœtus entre la 18e et la 20e semaine de gestation. L'évolution est le plus souvent spontanément résolutive, puisque l'iléus méconial néonatal révèle la maladie chez 10% des nouveau-nés malades.

- Dans la moitié des cas environ, cette occlusion est simple et peut être levée par des lavements évocateurs hyperosmolaires.

- Ailleurs, l'association à une atrésie iléale, un volvulus du grêle ou à une péritonite méconiale par perforation imposent le recours à la chirurgie (résection plus ou moins étendue du grêle avec anastomose termino-terminale en un ou deux temps).

* Chez l'enfant, l'adolescent ou l'adulte, une occlusion de même nature peut survenir, réalisant un iléus stercoral pouvant se compliquer d'invagination.

* Chez le nourrisson, un prolapsus rectal peut compliquer des exonérations difficiles.

Reflux gastro-œsophagien :

Le reflux gastro-œsophagien est d'autant plus fréquent que la broncho-pneumopathie chronique est évoluée.

Il est, en règle, acquis, lié à la distension pulmonaire et aux modifications du gradient de pression abdomino-thoracique (quintes de toux).

Sa responsabilité dans l'aggravation des troubles respiratoires est difficile à démontrer.

Atteinte hépato-biliaire :

L'atteinte hépato-biliaire est fréquente mais ne conduit à la cirrhose que dans 10 à 15% des cas. Un ictère rétentionnel par sludge biliaire peut être révélateur en période néonatale.

* La cirrhose de type biliaire est précédée par des élévations transitoires et inconstantes des transaminases, plus fréquentes des gamma-glutamyl-transpeptidases. Cette cirrhose est d'évolution le plus souvent lente, mais peut se compliquer d'hypertension portale avec son risque hémorragique, d'insuffisance hépato-cellulaire, et de décompensations œdémato-ascitiques.

* La vésicule biliaire est fréquemment atrophique.

* Les lithiases sont de plus en plus souvent observées avec l'allongement de la durée de vie. Elles sont le plus souvent asymptomatiques.

MANIFESTATIONS GENITALES :

* La puberté est retardée dans les deux sexes.

* La stérilité est la règle chez le garçon: atrésie des canaux déférents entraînant une azoospermie, lésions fréquentes de la prostate et des vésicules séminales.

- Les lésions des déférents ne sont pas absolument constantes et des cas prouvés de fertilité et de paternité ont été rapportés.

- Des cas d'agénésie des déférents isolée, sans maladie digestive ou pulmonaire, ont été rapportés, avec mutation sur le gène pouvant modifier l'épissage alternatif de la protéine CFTR. Le test de la sueur n'est alors pathologique que dans la moitié des cas environ.

* La fertilité féminine est diminuée en raison des modifications de la glaire cervicale.

- La grossesse est cependant possible. Elle aggrave plus ou moins transitoirement l'insuffisance respiratoire.

- Les contraceptifs oraux ne sont pas contre-indiqués.

AUTRES MANIFESTATIONS :

* Les manifestions allergiques sont fréquentes, posant des problèmes en cas d'allergie aux antibiotiques.

* Des myocardiopathies non obstructives peuvent révéler la maladie. Elles semblent d'origine métabolique. Plus fréquemment, une hypoxie chronique retentit sur le cœur droit par l'intermédiaire de l'hypertension artérielle pulmonaire.

* Manifestations rhumatismales: des arthralgies, voire des arthrites, traduisent tantôt une ostéo-arthropathie hypertrophiante pneumonique débutante, ou des phénomènes immuno-allergiques dans un contexte d'hyperstimulation antigénique.

* Autres atteintes:

- déshydratation aiguë compliquant un syndrome de perte de sel sudorale.

- forme œdémateuse du nourrisson avec hypoprotidémie et anémie.

Diagnostic :

Test de la sueur :

Le diagnostic repose sur le test de la sueur, qui mesure la concentration du chlore sur un échantillon d'au moins 100mg recueillis après stimulation par iontophorèse.

* Il est pathologique au-delà de 60mEq/l (70mEq/l chez l'adulte).

* Ce test doit être réalisé dans un laboratoire en ayant la pratique, par un personnel entraîné.

* Deux tests pathologiques sont nécessaires pour affirmer le diagnostic.

* Ce test est sensible, interprétable chez un enfant âgé de plus de 1 mois et pesant plus de 4kg.

* Les faux positifs du test de la sueur sont exceptionnels (fucosidose, certaines glycogénoses...). On en écarte toutes les instabilités hydroélectrolytiques qui faussent l'interprétation des résultats.

Analyse génétique :

L'analyse génétique est contributive lorsque le test de la sueur ne peut être effectué (en cas d'iléus méconial par exemple) ou lorsque la concentration de chlore sudoral est comprise entre 40 et 60mEq/l

* La caractéristique des deux mutations et un seul test de la sueur pathologique apportent un diagnostic de certitude.

* Par ailleurs, l'identification des deux mutations permet un diagnostic anténatal fiable et précoce à la 10e semaine d'aménorrhée, et le dépistage des hétérozygotes dans la famille.

* D'authentiques cas de mucoviscidose avec test de la sueur douteux ou négatif ont été décrits. Dans ce cas, seule l'identification des deux mutations sur le gène CFTR permet un diagnostic certain. Lorsqu'une seule de ces mutations est identifiée, la mesure de la différence de potentiel nasal transépithélial (DDP) peut amener un nouvel argument de présomption si elle est élevée.

Au-delà des aspects techniques, l'annonce du diagnostic, lourd d'implications dans sa forme, nécessite des conditions permettant aux parents d'entendre et d'être entendus.

Dépistage néonatal :

Un dépistage néonatal est possible par dosage de la trypsine immunoréactive sur éluat de sang séché.

Son manque de spécificité impose une procédure en deux temps, avec reconvocation à l'âge de 3 ou 4 semaines, et test de la sueur en cas d'hypertrypsinémie confirmée. Cette méthode est entâchée de 10 à 12% de faux négatifs.

La recherche directe des mutations les plus fréquentes ou le dosage de la PAP (protéine associée à la pancréatite aiguë) sont en cours d'évaluation.

Pronostic :

Il existe une très grande variation d'évolutivité d'un patient à l'autre, et pour un même patient, au niveau des différents organes ou appareils concernés. En dehors de situations privilégiées (mutation delta F508 et insuffisance pancréatique par exemple), il n'existe pas de corrélation individuelle entre génotype et phénotype. Le clinicien ne dispose pas d'un marqueur fiable de l'évolutivité.

* Les éléments les plus informatifs sont:

- la cinétique annuelle du VEMS.

- le dosage pondéral des gammaglobulines sériques (sous-classes d'IgG notamment).

- l'évolutivité des précipitines sériques antipyocyaniques.

* Le score de Shwachman prend en compte des items fonctionnels, respiratoires, nutritionnels et radiologiques.

Principes du traitement :

MODALITES :

La prise en charge de ces patients relève de centres hospitaliers spécialisés.

* La collaboration entre gastro-entérologue, pneumologue, ORL, microbiologiste, kinésithérapeute, psychologue, diététicienne, infirmière coordinatrice connaît diverses déclinaisons.

* Les schémas thérapeutiques proposés doivent prendre en compte la chronicité de l'affection et être au mieux adaptés à la structure familiale, à la personnalité de l'enfant.

* Les réseaux ville-hôpital, qui facilitent l'organisation des soins et des hospitalisations à domicile, permettent une meilleure acceptation de soins contraignants, une meilleure observance, une limitation du risque nosocomial.

* Le suivi ambulatoire doit être régulier, effectué dans le cadre de la consultation, mensuel à trimestriel selon la gravité de la maladie et l'âge des patients. A chaque consultation est réalisé un examen cytobactériologique de l'expectoration profonde, et une spirométrie dès l'âge de 6 ans. Un bilan annuel est réalisé en hôpital de jour.

* L'insertion scolaire, socioprofessionnelle de ces patients est souvent bonne.

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE :

Kinésithérapie respiratoire :

Quotidienne ou biquotidienne, la kinésithérapie respiratoire doit être mise en place dès le diagnostic posé, même lorsque l'enfant est paucisymptomatique.

* La technique de référence est l'augmentation du flux expiratoire.

* La kinésithérapie de drainage doit être associée à une rééducation des muscles respiratoires, à une pédagogie du souffle et de la toux.

* Une activité sportive de complément est souhaitable.

Antibiothérapie :

Choix des antibiotiques :

* Le choix des antibiotiques se fonde sur l'analyse quantitative et qualitative de la flore d'expectoration, les phénotypes de résistance des germes en culture, la gravité de la maladie. La plupart des équipes s'accordent pour fixer à 10exp6 CFU/ml le seuil de virulence pour les bactéries pathogènes.

* On utilise des antibiotiques bactéricides par voie orale dans les infections à Staphylocoque aureus et à Haemophilus influenzae, par voie intraveineuse dans les infections à bacille pyocyanique.

- Celles-ci sont habituellement traitées par l'association d'une bêta-lactamine et d'un aminoside.

- Leurs posologies doivent être élevées, compte tenu d'un raccourcissement de la demi-vie d'élimination.

- Le choix de la bêta-lactamine est résumé sur le schéma.

Mode d'administration :

* La mise en place de cathéters centraux à chambre implantable, l'utilisation de diffuseurs portables améliorent le confort des patients.

* Ces cures antibiotiques sont réalisées soit de façon séquentielle, tous les 3 ou 4 mois, dès lors que l'infection à bacille pyocyanique est chronique, soit à l'occasion d'exacerbations cliniques.

- Ces cures, malgré le caractère transitoire de l'éradication bactérienne, améliorent l'état clinique, radiologique et fonctionnel respiratoire. Ces effets sont détectables 1 à 3 mois après la fin de la cure.

- Le bénéfice de la voie parentérale semble renforcé par une antibiothérapie administrée par voie d'aérosols (les plus utilisées sont les aminosides et la colimycine), ou par le recours aux fluoroquinolones orales.

Autres traitements à visée respiratoire :

* La DNase recombinante, utilisée après l'âge de 5 ans en nébulisation quotidienne, diminue la viscosité des sécrétions en hydrolysant l'ADN extra-cellulaire, libérée par les fortes concentrations de globules blancs dans la lumière bronchique; elle diminuerait le nombre d'infections respiratoires.

* Une hyperréactivité bronchique est retrouvée dans environ 30% des cas aux épreuves fonctionnelles respiratoires.

- Bronchodilatateurs et corticoïdes inhalés peuvent alors être indiqués.

- La précocité et l'intensité de l'inflammation endobronchique ont conduit à démontrer l'efficacité des corticoïdes par voie générale, qui réduisent le déclin de la fonction respiratoire, en même temps que leur mauvaise tolérance. L'ibuprofène (anti-inflammatoire non stéroïdien) semble bien supporté et également efficace.

* Les hémoptysies massives sont traitées par embolisation artérielle bronchique; les pneumothorax par drainage et/ou pleurodèse en cas de récidive.

* L'insuffisance respiratoire chronique bénéficie de l'oxygénothérapie, voire de la ventilation assistée sur masque nasal, dans le cadre de la préparation à la transplantation.

Prise en charge digestive et nutritionnelle :

Traitement de fond :

Le traitement de fond repose sur:

* une opothérapie par extraits pancréatiques gastroprotégés au début de chaque repas.

* un régime hypercalorique normolipidique.

* une supplémentation en vitamines liposolubles et en acides gras essentiels.

* une supplémentation en chlorure de sodium en cas de forte chaleur.

* une supplémentation en sélénium chez le nourrisson.

Traitement des complications :

* Une dénutrition débutante nécessite des suppléments hypercaloriques par voie orale. En cas d'échec, une nutrition entérale à débit constant nocturne prolongée, par sonde nasogastrique ou mieux, gastrostomie, améliore l'état général et stabilise la fonction respiratoire.

* L'acide urso-désoxycholique semble ralentir l'évolutivité d'une hépatopathie débutante.

* En cas d'hypertension portale, avec complications hémorragiques, peut se discuter une sclérose de varices œsophagiennes, un shunt intrahépatique, une splénectomie partielle.

* Une greffe hépatique isolée a déjà été tentée avec succès devant une cirrhose sévère compliquée en l'absence d'atteinte pulmonaire marquée.

* Des lavements à la gastrografine permettent de lever un iléus stercoral.

Transplantation pulmonaire :

La transplantation pulmonaire est proposée au stade d'insuffisance respiratoire chronique grave échappant à un traitement maximaliste. La transplantation peut être bipulmonaire ou cardio-pulmonaire selon les équipes.

* Les complications postopératoires sont fréquentes, et le taux de survie à 1 an se situe entre 60 et 80%. Il est d'environ 50% à 5 ans.

- La bronchiolite oblitérante, manifestation de rejet chronique, grève le pronostic.

- Contestée, la "retransplantation", est l'ultime recours.

* Il existe une inadéquation fondamentale entre le nombre de receveurs en attente et le nombre de greffons disponibles.

Perspectives :

Depuis le clonage du gène, en 1989, les travaux de recherche ont permis de remarquables avancées.

- Les essais de phase I de thérapie génique de l'épithélium bronchique in vivo ont débuté en 1993.

- Les essais en cours suggèrent la faisabilité d'une telle approche, mais indiquent les limites des vecteurs de première génération (Adénovirus, liposomes...).

L'approche pharmacologique tente de corriger les anomalies de transferts ioniques. L'amiloride et l'UTP semblent donner in vitro des résultats encourageants.

La surexpression des protéines ABC, famille à laquelle appartient la CFTR, par certaines drogues (colchicine) pourrait rétablir une fonction "CFTR like".

On peut raisonnablement espérer que la poursuite de ces travaux permettra une radicale transformation du pronostic dans un avenir proche.

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