Physiologie de la contraction utérine (Suite) Cours de
Gynécologie
Obstétrique
Régulation de l’activité utérine
:
A - INNERVATION DE L’UTÉRUS ET DU CERVIX :
1-
Système nerveux autonome sympathique
et parasympathique
:
On attribue généralement à l’innervation autonome de l’utérus un
rôle secondaire dans la fonction de l’organe.
Cette opinion est fondée
sur plusieurs constatations :
– l’utérus isolé de toute innervation est doué d’une activité
contractile spontanée ;
– les lésions médullaires ou des nerfs périphériques destinés à
l’utérus ne s’accompagnent d’aucune modification significative du
déroulement de la gestation ni de la parturition, dans de nombreuses
espèces incluant les primates et la femme.
Anatomiquement, l’innervation sympathique provient
principalement de neurones adrénergiques dits à axones courts, dont
le corps cellulaire est situé au niveau des ganglions paracervicaux.
Ces neurones reçoivent des fibres provenant de la chaîne
sympathique lombaire via le nerf hypogastrique.
Le nerf
hypogastrique est également la voie des fibres adrénergiques
longues des neurones dont le corps cellulaire est situé dans le
ganglion mésentérique inférieur.
Le contingent parasympathique est beaucoup moins développé.
Ses
fibres cheminent par le nerf pelvien et font relais dans les ganglions paracervicaux, puis se distribuent à l’utérus.
L’innervation de la région cervico-isthmique est beaucoup plus
dense que celle du corps utérin.
Le neurotransmetteur sympathique est la noradrénaline, contenue
dans les corps cellulaires des neurones adrénergiques à axones
courts.
Ces neurones sont très sensibles aux modifications
hormonales stéroïdiennes.
Chez la lapine, le contenu en
noradrénaline de l’utérus est augmenté par l’administration
d’oestradiol, et cet effet est aboli par l’administration simultanée de
progestérone.
Au cours de la gestation normale, l’innervation
adrénergique révélée par immunofluorescence disparaît totalement,
de même que la concentration utérine de noradrénaline est
significativement diminuée chez le cobaye, le lapin et le chien.
On observe des modifications similaires dans l’espèce humaine :
diminution de la densité nerveuse en microscopie à fluorescence,
augmentation de la sensibilité aux neurotransmetteurs, et
diminution de la réponse à la stimulation nerveuse électrique.
Aucune modification gestationnelle des fibres parasympathiques n’a
été mise en évidence.
2- Autres neuromédiateurs
:
Depuis quelques années, la dualité classique sympathique/
parasympathique de l’innervation utérine est bousculée par la mise
en évidence dans l’appareil génital de plusieurs peptides
neurotransmetteurs non adrénergiques non cholinergiques.
* VIP (vasoactive intestinal peptide)
:
Initialement isolé du tube digestif de porc où il exerce une puissante
action vasodilatatrice et myorelaxante, il a également été retrouvé
au niveau du système nerveux central et de l’appareil génital
féminin.
Sa structure, en une chaîne unique de 28 acides aminés, est
commune à plusieurs espèces : humaine, porcine et bovine.
La
concentration en VIP des différentes parties de l’appareil génital
féminin a été déterminée par méthode radio-immunologique.
Elle
est très importante au niveau du vagin et de la région cervicoisthmique
utérine, moindre au niveau de l’isthme tubaire, et faible
dans le corps utérin, les ovaires et les trompes.
Cette
distribution est comparable pour toutes les espèces étudiées.
* CGRP (calcitonin gene-related peptide)
:
C’est un peptide de 37 acides aminés dont les ARNm sont produits
par l’épissage alternatif du transcrit primaire du gène de la
calcitonine.
Le CGRP, qui a moins de 20 % d’homologie avec la
calcitonine, est un neuromédiateur du système nerveux périphérique
et central.
Au niveau du système nerveux périphérique, le CGRP est
détecté principalement dans les fibres nerveuses sensitives
afférentes.
Plusieurs études ont montré chez la rate que le CGRP inhibe les
contractions utérines induites par une stimulation de champ
électrique ou par la substance P.
Des résultats plus limités ont étendu
ce résultat à l’utérus humain. Le mode d’action du CGRP au niveau
de ses différentes cibles, tissu nerveux, muscle lisse, épithélium,
semble pouvoir relever d’une grande diversité de mécanismes.
Selon
les tissus, on a proposé un effet ouvreur des canaux potassiques, un
effet activateur des nerfs nitrergiques, une induction de
monoxyde d’azote (NO) synthase via un mécanisme AMPcdépendant.
On sait, chez la rate gravide, que l’inhibition de la
synthèse du NO induit une symptomatologie proche de celle de la prééclampsie, effet qui est reversé en présence d’un traitement
concomitant par le CGRP.
Ces données évoquent la possibilité
d’un lien entre l’altération de la dominance CGRPergique de l’utérus
et les pathologies éclamptiques.
On a pu établir, à partir de lambeaux isolés de myomètre, que le
CGRP exogène provoque une inhibition dose-dépendante de
l’activité spontanée dans les lambeaux de rate et de femme.
Aux
concentrations micromolaires, cet effet est de longue durée (plus de
1 heure), durée inhabituelle parmi les agents tocolytiques connus,
mais intéressante dans l’optique d’une ouverture thérapeutique
future.
Les effets utérins paraissent similaires chez la rate et la
femme.
Pour étudier l’effet du CGRP endogène sur la motricité
utérine et son interaction avec les autres neuromédiateurs, on
exploite la technique des stimulations électriques transmurales qui
induisent une libération des neuromédiateurs contenus dans les
terminaisons nerveuses.
La sensibilité à la tétrodotoxine des
réponses musculaires évoquées, et leurs variations en fonction de la
fréquence des stimulations, sont les critères à définir pour dissocier
les effets purement musculaires du CGRP des effets s’exerçant au
niveau présynaptique.
On a pu aussi établir qu’au moment de la parturition il existe des
régulations spécifiques du muscle lisse myométrial, qu’on ne
retrouve pas dans le muscle lisse vasculaire.
On observe une perte
de la réponse fonctionnelle aux récepteurs du CGRP.
Les questions
soulevées par ces observations sont de deux ordres.
Soit, les
systèmes récepteurs mis en cause sont différents dans les deux types
de muscle lisse.
Soit, les facteurs qui contrôlent l’expression de ces
récepteurs diffèrent.
Les arguments dont on dispose actuellement
(données non publiées) sont en faveur de l’hypothèse de la présence
de sous-types de récepteurs différents dans le muscle lisse aortique
et dans le muscle lisse myométrial.
Cependant, la question de l’identification moléculaire définitive des
récepteurs aux CGRP est difficile à résoudre.
Dans la famille des
récepteurs au CGRP, qui du point de vue pharmacologique incluent
les récepteurs au CGRP, à l’amyline, et à l’adrénomédulline, seuls
certains représentants de cette famille ont été actuellement clonés.
Une séquence codante, rapportée par Aiyar et al, pourrait
représenter le récepteur CGRP de type 1.
De même, la séquence
publiée par Kapas et al pourrait représenter celle d’un récepteur
adrénomédulline.
En revanche, le clonage des récepteurs à
l’amyline, de même que celui du second sous-type de récepteur au
CGRP est manquant.
Chez l’homme, une étude récente pourrait
avoir identifié les séquences codantes des deux sous-types de
récepteurs CGRP 1 et CGRP 2, mais la question demeure en suspens
parce que la séquence proposée pour un des sous-types ne
correspond pas à un récepteur capable de lier l’amyline.
* NPY (neuropeptide Y)
:
C’est un peptide de 36 acides aminés, initialement extrait du
cerveau.
Sa présence au sein de l’appareil génital féminin a été
prouvée par immunohistochimie au niveau des fibres nerveuses,
particulièrement denses dans le col utérin, et à un moindre degré
dans le corps utérin et les trompes.
Les corps cellulaires des
neurones à NPY sont également situés dans les ganglions locaux
paracervicaux.
Les fibres nerveuses se distribuent aux cellules
musculaires lisses, aux artères et plus rarement aux cellules
endothéliales.
Le NPY présente un grand choix d’effets physiologiques sur les
cibles périphériques et centrales, par action directe du peptide ou en
interactions modulantes avec d’autres neurotransmetteurs.
Le NPY
est colocalisé dans certaines terminaisons nerveuses adrénergiques
et cholinergiques de l’utérus.
On sait que la noradrénaline
peut stimuler ou inhiber la motricité utérine via des récepteurs
membranaires alpha et bêta, respectivement, et que l’acétylcholine
peut aussi stimuler la motricité utérine.
Une étude récente a
montré que les portions antérieure et postérieure de l’utérus de rate
sont innervées par des fibres NPY provenant de nerfs qui sont de
natures et d’origines distinctes.
La partie postérieure de l’utérus est
innervée par les fibres cholinergiques/NPY qui proviennent du
plexus pelvien, le ganglion placé près de la jonction utérovaginale.
La partie antérieure de l’utérus est innervée par des fibres
noradrénergiques/NPY issues du ganglion suprarénal, un ganglion
adjacent à la glande surrénale.
Dans une étude récente, des animaux contrôles ou traités avec
une substance neurotoxique des terminaisons noradrénergiques, la
6-hydroxydopamine, des lambaux de muscle utérin en contraction
spontanée ou évoquée électriquement, ont été exposés au NPY, aux
agonistes des récepteurs Y1 et Y2 et à un antagoniste des récepteurs
Y1.
Le NPY n’affecte pas les contractions spontanées. Cependant, il
augmente les contractions induites par le carbachol ou par la
phényléphrine. Ces effets sont supprimés par l’antagoniste Y1 BIBP
3226.
L’agoniste Y1, [Leu31, Pro34] NPY, mime les effets du NPY
tandis que l’agoniste Y2, NPY 13-36, n’a aucun effet. Les contractions
évoquées électriquement ne sont pas modifiées par NPY, ni par les
agonistes Y1 et Y2.
Chez les animaux traités par la
6-hydroxydopamine, le NPY n’a toujours aucun effet sur des
contractions cholinergiques-dépendantes et évoquées
électriquement, mais le [Leu31, Pro34] NPY potentialise, et le NPY
13-36 supprime ces contractions.
On montre ainsi que le NPY
augmente les contractions cholinergiques et adrénergiques par
l’activation postjonctionnelle de récepteurs Y1, et qu’il inhibe les
contractions évoquées électriquement en empêchant la libération
d’acétylcholine par effet préjonctionnel impliquant des récepteurs
Y2.
Le rôle physiologique de ces peptides, dont la liste s’allonge
régulièrement (PHI, PHM, gastrin releasing peptide, enképhalines,
calcitonin gene related peptide, neurophysine…), reste jusqu’à présent
mal élucidé.
Ils pourraient intervenir dans des régulations fines de
la fonction contractile de l’utérus.
B - RÉCEPTEURS DES HORMONES STÉROÏDES DANS
LE MYOMÈTRE :
La progestérone et les oestrogènes sont les principaux stéroïdes dont
la production est massivement augmentée pendant la grossesse.
Cette augmentation assure le contrôle de plusieurs processus dans
l’utérus, par exemple prolifération et différenciation cellulaires, effet
anti-inflammatoire et immunosuppresseur…, qui assurent un
environnement adapté à la croissance foetale. Parmi ces fonctions,
l’hypocontractilité relative de l’utérus, induite par la progestérone
jusqu’à terme, est un prérequis pour une gestation normale.
Cependant, l’idée selon laquelle l’augmentation de l’activité utérine
résulterait de l’inhibition du bloc progestérone par une montée des
oestrogènes est mise en défaut chez les primates et la femme, parce
que les oestrogènes ne sont pas des inducteurs efficaces de la
parturition.
Les oestrogènes et la progestérone exercent leurs effets pléiotropes
en modulant la transcription des gènes-cibles en réponse à la liaison
de l’hormone homologue.
Cet effet implique un nombre très
restreint de récepteurs stéroïdes nucléaires : le récepteur oestrogène
(ER) et le récepteur progestérone (PR).
Or, les protéines dont la
transcription peut être régulée dans l’utérus par les stéroïdes, sont
potentiellement une multitude.
Il peut s’agir des protéines
contractiles des fibres lisses, des précurseurs ou des enzymes liés à
la production des agonistes qui agissent sur les récepteurs de
surface, des protéines constitutives des récepteurs de surface, ou
encore des protéines impliquées dans les voies de la signalisation
intracellulaire.
Dans la plupart des cas, la structure des gènes qui
codent pour ces protéines demeure inconnue.
De sorte qu’il est
souvent difficile de préciser actuellement si l’effet des stéroïdes sur
la contractilité du myomètre résulte d’une action directe via leur
voie de signalisation propre, ou si cet effet est la résultante d’une
interférence, avec les autres voies, de l’intégration des signaux
hormonaux à impact membranaire.
1- Régulation des récepteurs des hormones stéroïdes
:
De nombreuses études ont établi, dans l’utérus des rongeurs et des
primates, que la concentration des récepteurs nucléaires aux
oestrogènes évolue parallèlement à l’augmentation des oestrogènes
plasmatiques pendant la phase proliférative du cycle, et que cette
concentration diminue en période postovulatoire, lorsque le taux de
progestérone plasmatique augmente.
Les récepteurs de la
progestérone dans l’utérus sont sous un double contrôle.
Les
oestrogènes stimulent leur synthèse, tandis que la progestérone
inhibe la synthèse de son propre récepteur.
L’état gestationnel
représente de ce point de vue une situation très particulière, puisque
des taux élevés de progestérone sont maintenus de façon chronique,
en présence d’oestrogènes.
2- Spécificité tissulaire de l’expression des récepteurs
aux hormones stéroïdes
:
Peu d’études ont été effectuées sur la distribution des ER et PR dans
l’utérus gravide.
Chez le babouin, les deux types de récepteurs sont
présents dans le myomètre en début et en fin de gestation, ce qui
indique que les deux hormones stéroïdes conservent potentiellement
leur capacité de régulation dans ce tissu.
À l’inverse, dans à peu
près tous les tissus endométriaux, à l’exception de la zone basale
adjacente au myomètre, on observe une diminution de la
concentration des ER pendant la gestation, suggérant que dans ce
type de tissu la progestérone supprime l’expression des ER.
Toutefois, le maintien de l’expression des PR dans le stroma et
l’épithélium glandulaire en l’absence d’ER, suggère que les PR ne
sont pas maintenus par un processus dépendant des ER.
Ceci
conduit à l’hypothèse que dans certains tissus de l’utérus, la
régulation des PR pourrait être multihormonale, impliquant d’autres
voies de transduction dirigées par des facteurs paracrines d’origine
utérine ou foetale.
3- Interférence entre les voies de transduction des
récepteurs nucléaires et des récepteurs membranaires :
Dans des cultures cellulaires primaires d’utérus de rate, une
augmentation de la concentration cellulaire d’AMPc induite par les
agonistes bêta-adrénergiques multiplie d’un facteur 6 la
concentration des PR.
La cinétique et l’amplitude de l’augmentation
des PR sont comparables à celles observées en réponse à une
stimulation maximale par les oestrogènes.
Un traitement avec
l’antioestrogène pur ICI 164 384 supprime l’augmentation des PR
induite par l’AMPc, indiquant que les ER sont impliqués de façon
directe ou indirecte dans le processus.
D’autres types d’expériences ont montré que les oestrogènes
pouvaient augmenter l’expression des proto-oncogènes c-fos et c-jun
dans l’utérus de rate.
Les produits de transcription de ces oncogènes
pourraient jouer un rôle d’amplification des réponses aux
oestrogènes en activant secondairement, sur le site de transcription
AP-1, des gènes qui ne contiennent pas les séquences consensus
propres aux fonctions enhancers des hormones stéroïdes.
Des gènes
qui peuvent être régulés dans l’utérus, à la fois par des stimuli
oestrogéniques et non oestrogéniques représentent donc des sites de
dialogue possible entre les oestrogènes et d’autres molécules
régulatrices, qui impliquent des voies de transduction liées à
l’activation de la protéine kinase C.
4- Effets de l’antiprogestérone mifépristone :
La découverte de puissants antagonistes de la progestérone agissant
au niveau de son récepteur a contribué à faire mieux comprendre
l’importance du rôle de la progestérone dans l’inhibition de l’activité
utérine.
En début de gestation, la mifépristone (RU 486) provoque, à des
doses inférieures à 10 mg/kg, l’avortement dans 80 à 100 % des cas,
chez des espèces aussi distantes que les rongeurs et les primates,
espèce humaine incluse.
En fin de gestation, les résultats sont
beaucoup plus contrastés.
Chez les rongeurs et les ruminants, la
molécule induit une parturition comparable au processus normal.
En revanche, chez les primates et la femme, l’effet inducteur du
composé s’avère extrêmement faible, inférieur ou égal à 25 %.
Ces
discordances interespèces ne sont pas bien comprises actuellement.
Chez les rongeurs, il est clair qu’en antagonisant la progestérone, la
mifépristone augmente le nombre des gap junctions myométriales,
et le nombre des récepteurs à l’ocytocine dans le myomètre
circulaire.
Chez les primates non humains et la femme, la mifépristone stimule l’activité utérine globale, mais paraît incapable
de reproduire une dynamique utérine équivalente à celle de
l’accouchement spontané.
Chez le macaque, la mifépristone induit
une augmentation des récepteurs oestrogènes du myomètre,
événement qui n’est pas observé au cours du travail spontané.
Curieusement aussi, l’augmentation des prostaglandines dans le
liquide amniotique, qui normalement précède la parturition chez les
primates et la femme, se produit de façon retardée après traitement
par la mifépristone en fin de gestation.
Outre les spécificités
tissulaires d’expression des récepteurs aux stéroïdes évoquées plus
haut, il pourrait donc exister des spécificités d’espèce liées à l’état
physiologique, qui expliqueraient l’inconstance des résultats obtenus
actuellement avec les antiprogestérones chez les primates hominiens
et non hominiens en fin de gestation.
En clinique humaine, la seule antiprogestérone actuellement utilisé
couramment est la mifépristone (Mifégynet).
Sa principale
utilisation est l’interruption de grossesse, soit dans le cadre de
l’interruption volontaire de grossesse au premier trimestre, soit dans
le cadre d’interruptions de grossesses pour motif médical à des
termes plus avancés.
Les indications de déclenchement du travail à
terme avec enfant vivant, sont actuellement pratiquement
abandonnées par faute d’efficacité et de reproductibilité.
L’utilisation de la mifépristone dans le cadre de l’interruption de
grossesse, se fait toujours en association avec les prostaglandines de
synthèse (géméprost, sulprostone ou misoprostol) administrées 36 à
48 heures après la prise de mifépristone.
Quel que soit le terme, les
taux de succès de cette méthode atteignent plus de 95 % dans les 24
heures qui suivent la prise de prostaglandines.
En cas de mort foetale in utero, des taux de succès de plus de 60 %
ont été rapportés dans les 72 heures suivant la prise de mifépristone
seule.
C - RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES :
1- Systèmes de signalisation intracellulaire :
* Phospholipase C et rôle des phospho-inositides :
De nombreux agents (ocytocine, vasopressine, agonistes a1-
adrénergiques, acétylcholine) activent dans l’utérus le système de
transduction phospho-inositides-phospholipase C, et donc la
production d’inositols-phosphates (IP).
Il existe une bonne
corrélation entre la génération des IP et la libération de Ca2+ à partir
des sites intracellulaires de stockage.
Cycle des phospho-inositols : secondairement à la fixation d’un
agoniste contractant à son récepteur, la phospholipase C (PLC) est
activée.
La PLC, en présence de Ca2+, hydrolyse le phosphatidyl
inositol diphosphate (PIP2) présent dans la membrane plasmique
en diacylglycérol (DAG) d’une part et en inositol 1,4,5 triphosphate
(IP3) d’autre part.
Ce dernier produit se diffuse dans le cytoplasme,
où il est transformé successivement en inositol diphosphate (IP2),
puis en inositol monophosphate (IP), et en inositol.
L’IP3, principal
second messager de ce système, est responsable de l’élévation du
[Ca2+]i et de la contraction.
* Protéines G et système adénylyl cyclase-AMPc :
La communication entre le récepteur et les enzymes effectrices
responsables de la production des seconds messagers
intracellulaires, est réalisée par l’intermédiaire de protéines fixant
les guanyl nucléotides ou protéines G.
Ces protéines sont constituées
de trois sous-unités distinctes alpha, bêta, et gamma.
C’est la sousunité
alpha qui confère la spécificité d’action de la protéine.
Pour le
système adénylate-cyclase-AMPc, plusieurs protéines G ou
isoformes de la même protéine G ont été identifiées dans différents
tissus dont l’utérus.
Gs et Gi sont respectivement les protéines
G qui activent ou inhibent l’adénylyl cyclase.
L’existence de
protéines G activatrices et inhibitrices est à la base des idées récentes
sur la notion de dialogue hormonal, composante de l’intégration des
signaux intracellulaires.
L’AMPc est le principal second messager capable d’induire la
relaxation de la cellule musculaire lisse.
La liaison d’un agoniste
relaxant (bêta-2-adrénergique, prostacycline) à son récepteur active,
via une protéine Gs, l’adénylyl cyclase qui génère l’AMPc.
L’action
de l’AMPc sur la relaxation met en jeu un système de
phosphorylations.
L’AMPc active une protéine kinase de type A
(PKA) dont l’effet sur la relaxation s’exerce à plusieurs niveaux :
– elle induit la phosphorylation de la MLCK, rendant cette dernière
inapte à phosphoryler la chaîne légère de la myosine et inhibant
donc la contraction ;
– elle favorise l’efflux du Ca2+ de la cellule ;
– elle diminue également le [Ca2+]i par augmentation de la
séquestration de Ca2+ au niveau du réticulum sarcoplasmique.
Les taux d’AMPc intracellulaire dépendent non seulement de la
régulation de l’activité cyclasique, mais également de l’activité des
phosphodiestérases (PDE).
Ces dernières enzymes sont les seules
connues qui dégradent les nucléotides cycliques.
De nombreuses isoformes ont été mises en évidence dans différents tissus, dont
certaines peuvent être régulées par des hormones ou des agents
pharmacologiques.
La ROI-PDE, spécifique de l’hydrolyse de
l’AMPc mais peu spécifique du GMPc, est inhibée par le rolipram.
Cette isoforme est fortement représentée dans le myomètre pendant
la seconde partie de la gestation.
Le rolipram, inhibiteur sélectif
de l’isoforme, induit également la relaxation utérine, ce qui ouvre
des perspectives dans l’éventail des molécules à activité
tocolytique.
* Récepteurs à l’ocytocine :
De nombreuses études ont documenté la concentration des
récepteurs à l’ocytocine dans le myomètre et la décidue avant terme,
et leur augmentation notable qui survient juste avant (ou pendant)
le travail.
Les récepteurs pour l’ocytocine, l’acétylcholine, la
noradrénaline et les endothélines sont les membres de la famille
structurelle des récepteurs à sept domaines transmembranaires, qui
agissent via les protéines hétérotrimériques Gq pour activer la PLC
et amorcer le système de signalisation IP3-diacylglycérol.
Les
récepteurs des prostaglandines (PG) sont les membres d’une même
famille de récepteurs couplés aux protéines G.
Des études de
clonage moléculaire ont identifié quatre récepteurs distincts pour le
sous-type E des PG, et un récepteur pour chacun des sous-types F, I
(prostacycline) et D.
Les sous-types du groupe E résultent de
mécanisme d’épissage alternatif des ARNm, chacun étant couplé par
ailleurs à des effecteurs différents.
Une telle diversité dans la
signalisation explique les observations contradictoires de la réponse
pharmacologique aux prostanoïdes dans l’utérus.
La présence des
récepteurs à PGI dans l’utérus n’a pas encore été démontrée, bien
qu’il doive être noté que la prostacycline a la possibilité d’agir sur
les récepteurs de la sous-famille E.
Les protéines G sont aussi des cibles pour une régulation par les
oestrogènes et la progestérone, ainsi que par d’autres facteurs mal
identifiés mais associés à la grossesse (par exemple facteurs de
croissance, cytokines).
Les oestrogènes augmentent l’activité PLC en
réponse aux stimuli adrénergiques mais pas cholinergiques, et ils
diminuent l’expression de Gs dans l’utérus de lapine.
Avec
l’avancement de la gestation, les concentrations de Gs augmentent
dans l’utérus humain gravide, tandis que dans le myomètre de rate,
les concentrations de Gi diminuent et celles de Gq augmentent.
Ces variations indiquent que la grossesse s’accompagne de
changements du couplage des récepteurs avec leurs effecteurs,
changements orientés vers le maintien de l’hypocontractilité utérine
d’abord, puis de l’hyperexcitabilité utérine ensuite, à l’approche du
terme.
* Prostaglandines et autres eicosanoïdes :
Les événements responsables de la parturition sont très mal connus
dans la plupart des espèces, cependant, tous aboutissent à une
production accrue de prostaglandines, qui sont de plus en plus
considérées comme une voie finale commune du mécanisme du
travail.
En effet, plusieurs éléments attestent de leur rôle
fondamental dans ce phénomène : les prostaglandines E et F
augmentent dans le plasma maternel au moment du travail.
Les
anti-inflammatoires non stéroïdiens, qui inhibent la synthèse des
prostaglandines, ont une action tocolytique.
L’administration de
prostaglandines exogènes peut induire le travail quel que soit le
terme.
Les principales sources des prostaglandines (PG) au moment du
travail sont les membranes foetales, amnios et chorion, la décidue et
le myomètre.
Le chorion et l’amnios produisent essentiellement
PGE2 tandis que la décidue peut synthétiser PGE2 et PGF2-alpha
(PGF2a).
La prostacycline (PGI2) n’est produite qu’au niveau du
myomètre.
Le chorion possède une forte activité 15 PGDH qu’on
retrouve également, à un moindre degré, dans la décidue mais pas
dans l’amnios.
Malgré la forte capacité de dégradation des
prostaglandines au niveau du chorion, il semble qu’une partie de la
PGE2 produite en grande quantité par l’amnios puisse traverser
intacte le chorion et la décidue pour atteindre le myomètre.
Les oestrogènes stimulent, tandis que la progestérone inhibe la
production de PGF2a par des cellules endométriales en culture.
On
n’observe pas in vitro chez la rate d’augmentation des taux
plasmatiques de PGE2 après traitement par l’antiprogestérone RU
486 (mifépristone), bien que le diclofénac, inhibiteur de la synthèse
des prostaglandines, s’oppose à la parturition induite par le RU 486.
Chez la femme, il n’existe pas non plus d’augmentation
plasmatique des métabolites de PGE et PGF après traitement par la
mifépristone.
Les eicosanoïdes ont des actions diverses sur la contraction utérine.
PGE2 et PGF2a sont connues et couramment utilisées en pratique
clinique pour leur action ocytocique puissante, quel que soit le terme
de la grossesse.
Cependant, dans certaines conditions, on a pu
montrer un effet myorelaxant de PGE2 sur le myomètre en dehors
de la grossesse. PGI2 est essentiellement inhibitrice de la
contraction utérine.
Les actions des différentes prostaglandines ne sont donc pas
univoques, et peuvent varier suivant les espèces et les conditions
rencontrées.
La classification actuelle des récepteurs prostanoïdes
permet de mieux comprendre ces effets apparemment paradoxaux.
Les cinq principaux types de récepteurs sont DP (pour PGD2), EP
(PGE2), FP (PGF2a, IP (PGI2) et TP (TXA2).
Dans chaque cas, le prostanoïde utilisé pour nommer le récepteur est au moins dix fois
plus efficace (par exemple, les EC50 sont dans un rapport de 10) que
les autres prostanoïdes naturels.
Le récepteur EP est lui-même
subdivisé en trois sous-types : EP1, EP2 et EP3.
La classification a
été considérablement facilitée par le développement d’agonistes et
d’antagonistes synthétiques plus sélectifs pour un type précis de
récepteur.
Par exemple, la sulprostone est un agoniste des récepteurs
EP3, le fluprosténol est agoniste des récepteurs FP et le SC-19220
antagoniste des récepteurs EP1.
Il est important de
comprendre que dans de nombreux tissus, plusieurs types des
récepteurs prostanoïdes responsables d’une même réponse ou de
réponses opposées (contraction et relaxation) peuvent coexister, et
que les prostanoïdes naturels sont capables d’interagir avec
plusieurs des sous-types de récepteurs précédemment décrits.
Ceci
explique la confusion qui a pu régner dans l’interprétation d’études antérieures.
Des fragments de segment inférieur utérin, prélevés au
cours de césariennes, ont montré que les sept types de récepteurs
étaient présents dans le myomètre humain.
Ainsi la sulprostone, (agoniste EP1/EP3) produit une contraction, le
butaprost (agoniste EP2) est relaxant, et la PGE2 naturelle peut
produire soit une contraction, soit une relaxation via EP1/EP3 ou
EP2 respectivement.
Des investigations physiologiques
supplémentaires seront nécessaires pour déterminer quels récepteurs prostanoïdes sont préférentiellement exprimés au moment de la
parturition, et avec quels prostanoïdes ils interagissent.
2- Décidue et membranes foetales
:
Il est vraisemblable que le foetus joue un rôle dans le maintien de la
grossesse, puis dans le déclenchement spontané du travail.
La
communication entre les compartiments maternel et foetal peut se
faire par la voie des échanges transplacentaires, mais une autre
hypothèse postulant l’existence de signaux foetaux transitant par le
liquide amniotique, a été explorée ces dernières années.
Les
membranes foetales et la décidue sont les principaux sites de
sécrétion endogène de prostaglandines au moment du travail, et leur
situation, à l’interface entre le liquide amniotique et le myomètre, en
fait un site privilégié d’intégration de signaux de communication
foetomaternelle.
Plusieurs travaux ont décrit un effet inhibiteur du liquide
amniotique humain de première moitié de grossesse sur la synthèse
de prostaglandines par des cellules déciduales ou myométriales en
culture.
Wilson et al ont purifié dans le liquide amniotique
une protéine de 60 kD dénommée gravidine, qui inhibe la synthèse
des prostaglandines, et dont l’activité biologique diminue à terme.
Cabrol et al ont montré la disparition de cet effet inhibiteur du
liquide amniotique sur la synthèse de PGE2, quelques jours après
mort foetale in utero au deuxième trimestre de la grossesse.
Ces
résultats suggèrent un rôle actif du foetus dans le maintien de la
grossesse, rôle qui disparaîtrait à terme pour permettre le travail.
Il
est à noter que d’autres études ont également mis en évidence dans
le liquide amniotique des facteurs stimulant la production des
prostaglandines.
Le rôle de ces autres facteurs, et la façon dont leurs
effets s’équilibrent avec ceux des facteurs inhibiteurs, restent à
déterminer.
Les effets des prostaglandines sur le myomètre sont utilisés en
clinique humaine dans trois principales situations :
– le déclenchement du travail à terme sur enfant vivant, par les
prostaglandines naturelles lorsque la maturation du col utérin est
insuffisante ;
– l’interruption de grossesse, en association avec l’antiprogestérone
mifépristone, qui fait appel aux prostaglandines de synthèse ;
– l’hémorragie de la délivrance, où l’hypertonie utérine provoquée
par les prostaglandines de synthèse permet l’hémostase.
Pour le déclenchement du travail à terme, la PGE2 ou dinoprostone
est pratiquement la seule utilisée, essentiellement par voie locale
intracervicale (Prepidilt 0,5 mg), ou intravaginale (Prostinet E2 gel
vaginal à 1 ou 2mg ou Propesst dispositif intravaginal à 10 mg).
Depuis quelques années, certaines équipes ont utilisé le misoprostol
(Cytotect), analogue de synthèse de la PGE1 pour le déclenchement
du travail à terme.
Ce produit s’est montré cliniquement au moins
aussi efficace que la dinoprostone.
L’engouement pour ce produit
tient à son coût modique, alors que certaines études révèlent une
augmentation des hypertonies utérines et des liquides méconiaux.
Malgré une méta-analyse de tous les essais randomisés réalisés, la
puissance obtenue pour affirmer l’innocuité de cette substance sur
le foetus est insuffisante.
Dans l’interruption de grossesse, le géméprost (Cervagèmet) a
longtemps été le produit de référence en Grande-Bretagne, alors que
le sulprostone intramusculaire (Naladort) était le plus utilisé en
France.
Le sulprostone intramusculaire est maintenant
entièrement abandonné, du fait du risque d’accidents
cardiovasculaires graves décrits avec ce mode d’administration,
responsable d’un pic plasmatique rapide et élevé.
Dans cette indication, le misoprostol par voie orale ou vaginale
semble aussi efficace que les autres prostaglandines de synthèse,
avec une tolérance maternelle supérieure et l’absence d’accidents
cardiovasculaires.
Le misoprostol s’est rapidement imposé comme
la prostaglandine de référence dans cette indication.
Le traitement de l’hémorragie de la délivrance par atonie fait appel
au sulprostone par voie intraveineuse stricte. Un débit trop élevé,
chez une patiente en état hémodynamique précaire peut être
responsable d’une ischémie, voire d’un infarctus myocardique.
Dans les pays en développement, le misoprostol par voie vaginale
ou intrarectale pourrait supplanter le sulprostone intraveineux du
fait de sa simplicité d’utilisation, de son prix modique et des
conditions de sa conservation à température ambiante.
Les prostaglandines sont impliquées dans les deux processus qui
définissent la parturition : les contractions utérines et la maturation
du col utérin.
L’utilisation d’inhibiteurs de leur synthèse à des fins tocolytiques paraît donc implicite.
De nombreuses études ont décrit l’utilisation de l’indométacine, antiinflammatoire
non stéroïdien, inhibiteur non spécifique de la cyclooxygénase,
dans cette indication.
L’efficacité, bien que non testée
dans des essais contrôlés, semble importante.
Pourtant, le
développement de cette indication a été presque totalement
interrompu par l’observation d’effets secondaires foetaux et
néonatals graves : fermeture prématurée du canal artériel, oligurie
foetale pouvant conduire à un oligoanamnios, insuffisance rénale
néonatale, parfois persistante.
Une nouvelle donne pourrait provenir d’antagonistes spécifiques de
la cyclo-oxygénase inductible (COX-2).
En effet, bien que la COX-1
et la COX-2 soient présentes dans les membranes foetales, il a été
montré que seule la COX-2 contribue à la synthèse de
prostaglandines près du terme de la grossesse.
L’utilisation
d’inhibiteurs spécifiques de la COX-2 pourrait donc avoir un effet tocolytique.
Le respect de la fonction de la COX-1 (constitutionnelle)
fait espérer l’absence des effets secondaires, notamment foetaux, des
anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Les études cliniques portant sur ces molécules nouvelles restent très
limitées.
Cependant, quelques cas rapportés récemment viennent
suggérer que les effets foetaux existent avec les inhibiteurs de la
COX-2 : chez le foetus de brebis, l’administration de célécoxib ou de
NS398 provoque une constriction du canal artériel in vitro et in
vivo.
Chez le rongeur, l’administration d’inhibiteurs de la COX-2 s’accompagne d’une réduction du développement de la corticale
rénale du foetus et d’une diminution du diamètre glomérulaire.
L’inhibition de la COX-2 foetale pourrait être responsable
d’insuffisances rénales chroniques néonatales.
Pour l’heure, l’intérêt suscité par les inhibiteurs de la COX-2 reste
théorique, et l’utilisation clinique de telles molécules reste peu
recommandable.
3- Ocytocine et récepteurs :
L’ocytocine, nonapeptide neurohypophysaire, est un agent
utérotonique puissant qui, depuis longtemps, est supposé intervenir
dans le déclenchement de la parturition.
La spécificité de l’effet de
l’ocytocine a cependant pu être mise en question, car l’ocytocine et
la vasopressine se lient aux mêmes classes de récepteurs dans le myomètre humain.
La synthèse récente de nombreux analogues de
l’ocytocine et de la vasopressine, ainsi que les radioligands qui
en ont été dérivés, ont aidé à clarifier la caractérisation de ces
récepteurs sur une base pharmacologique.
Ces résultats sont
importants, dans la mesure où certains analogues sont de puissants
antagonistes de l’ocytocine ou de la vasopressine, et où ils
pourraient donc constituer de nouveaux agents tocolytiques.
L’ocytocine (OT) provoque les contractions des cellules musculaires
lisses du myomètre et des cellules myoépithéliales de la glande
mammaire.
Les fonctions principales de l’hormone soeur, la
vasopressine (AVP), sont l’action antidiurétique au niveau rénal, la
contraction des cellules du muscle lisse vasculaire, le contrôle du
métabolisme du glucose, et la stimulation de la libération de l’adrenocorticotrophic hormone (ACTH).
Dans le système nerveux
central, OT et AVP ont des actions de neurotransmetteur.
OT facilite
le comportement maternel, sexuel et social.
Les effets de l’AVP
portent sur le contrôle central des fonctions cardiovasculaires, de la
température, de la composition des électrolytes dans le liquide
céphalorachidien, des rythmes circadiens, du comportement
reproducteur et d’autres comportement sociaux.
* Récepteurs à l’ocytocine et à la vasopressine :
Chez l’homme et chez la rate, quatre types de récepteurs à l’OT et
AVP ont été clonés : V2-R, Vla-R, V1b-R, OT-R.
Dans l’utérus, OT-R induit les contractions utérines dans le myomètre et la
libération de la PGF2a endométriale.
La question de savoir si le
nombre des OT-R dans le myomètre est directement en relation avec
l’initiation de la parturition reste controversée.
L’effet tocolytique
d’un antagoniste de OT, l’atosiban, sur les contractions utérines
prématurées, suggère un rôle important pour OT-R dans la
contractilité utérine.
Une augmentation de la concentration de OT-R
est observée dans le tissu décidual pendant le travail prématuré et à
terme.
On pense que les stimulations OT-R aboutissent à une
augmentation et à la libération de la PGF2a et de PGE2 qui facilitent
la maturation cervicale et la contraction utérine.
Récemment, des
dosages des ARNm de OT-R dans le tissu utérin humain ont révélé
une expression faible du gène OT-R chez des femmes non enceintes,
comparée à une augmentation de 300 fois chez la femme enceinte.
Une augmentation de cinq fois de la quantité des ARNm de OT-R a
été aussi détectée dans le tissu décidual pendant la parturition.
Les
études animales soutiennent l’idée que la population des récepteurs
répondant à OT est hétérogène dans l’utérus gravide.
L’hétérogénéité des récepteurs à OT et AVP, au moins dans l’utérus
de rate, est due à la présence des sous-types Vla-R et OT-R.
Cependant, seule la production des ARNm de OT-R varie dans
l’utérus de rate au moment de la parturition.
Ces résultats sont en
accord avec des études pharmacologiques menées près du terme
dans l’utérus humain, qui montrent que la concentration des sites
de liaison Vla-R ne varie pas.
* Ocytocine et parturition :
L’ocytocine est libérée dans la circulation par la posthypophyse.
Sa
demi-vie est de seulement 3 à 10 minutes, en raison de son
métabolisme rapide en une forme inactive dans le foie, les reins et,
dans une certaine mesure, le placenta.
Les concentrations de OT
chez les femmes enceintes augmentent vers la fin de grossesse, mais
ne montrent pas de changement significatif avant et après le début
du travail.
Ces résultats indiquent que l’efficacité de OT dépend
d’abord de la concentration des récepteurs OT dans l’utérus.
Le
foetus et la décidue sont aussi des sources extrahypophysaires de
OT.
Cependant, la quantité réelle de OT qui serait libérée par ces
composants périphériques n’a pas été mesurée jusqu’à présent.
Depuis sa synthèse chimique, OT a été largement employée en
clinique pour l’induction du travail.
La plupart des auteurs
commencent la perfusion de doses faibles de OT (2 mUl/min) pour
induire ou augmenter le travail.
Il y a, cependant, peu de consensus
sur le rythme des doses à administrer pendant le travail. Un rythme
raisonnable préconise d’augmenter progressivement les doses toutes
les 15 à 60 minutes.
Les intervalles de traitement de trop courte
durée doivent être évités, car ils peuvent produire une
hyperstimulation utérine.
Actuellement, la plupart des rythmes de
dosage de OT employés pour l’induction de travail ou son
augmentation commencent à 1-2 mUl/min, avec approximativement
un intervalle de 30 minutes avant d’augmenter le dosage suivant.
* Ocytocine et maturation cervicale
:
Les ARNm de OT-R ont été détectés dans l’épithélium et le tissu
musculaire et conjonctif cervical de bovins et d’ovins gravides.
L’expression du gène de OT-R augmente dramatiquement pendant
la parturition, comparativement à la gestation.
Également, dans
le tissu cervical bovin in vitro, OT stimule la libération de PGE2.
Donc, OT-R pourrait participer à la maturation cervicale via PGE2.
Ces expériences n’ont pas reçu jusqu’à présent de confirmation
formelle, dans les études randomisées qui ont été réalisées avec
l’application cervicale de gels contenant OT, chez la femme.
À l’opposé des effets contractants de l’OC, des analogues de
synthèse ayant une action antagoniste par compétition au niveau
des récepteurs de l’ocytocine, ont été récemment développés.
Un
antagoniste de l’OC vient d’obtenir en France l’autorisation de mise
sur le marché (AMM) comme tocolytique, l’atosiban : Mpa1DTyr(
Et)2-Thr4-Orn8 (Tractocilet).
Dans un essai versus placebo, cette
molécule s’est avérée plus efficace pour réduire les accouchements
prématurés dans les 7 jours suivant l’inclusion.
En revanche,
l’atosiban n’avait pas plus d’effets secondaires que le placebo dans
cette même étude.
Dans une large étude multicentrique
internationale portant sur plus de 700 patientes, comparant
l’atosiban à des bêtamimétiques (salbutamol, terbutaline ou ritodrine
selon les pays), l’efficacité des deux produits était similaire
concernant le taux d’accouchements dans les 48 heures et les 7 jours
suivant l’inclusion.
Les effets secondaires, notamment
cardiovasculaires étaient en revanche, beaucoup plus fréquents avec
les bêtamimétiques, conduisant à de plus nombreuses interruptions
du traitement (15,1 % versus 1,1 % ; p = 0,0001).
L’atosiban n’avait
pas non plus d’effets secondaires foetaux, notamment sur le rythme
cardiaque foetal de base.
Pour conclure, il est désormais bien établi qu’il y a des récepteurs
distincts pour OT et AVP dans l’utérus.
En ce qui concerne le travail
prématuré, OT-R et Vla-R peuvent être impliqués, alors que ni Vlb-R
ni V2-R ne sont exprimés dans l’utérus pendant le cycle et la
gestation.
Bien que Vla-R soit exprimé constitutivement dans
l’utérus, il ne semble pas avoir un rôle actif dans la parturition.
Seul un nombre encore limité d’études soutient la notion que le
travail prématuré pourrait être associé à l’expression prématurée du
gène OT-R pendant la grossesse.
Malgré le manque d’appui
théorique en faveur d’un rôle définitif de OT-R dans le travail
prématuré, l’intérêt clinique pour l’effet tocolytique des antagonistes
de OT s’est accru ces dernières années.
Le développement
d’antagonistes nouveaux de OT, actifs oralement, est une perspective
thérapeutique attendue.
4- Récepteurs adrénergiques :
* Récepteurs alpha-adrénergiques :
Dans l’utérus de sujets non gravides de la plupart des espèces, le
nombre des sites alpha-2-adrénergiques est contrôlé positivement
par les oestrogènes, effet qui est contrecarré par la progestérone.
Dans l’utérus humain à terme, les récepteurs alpha-2 sont présents
en concentration élevée.
Leur stimulation provoque l’inhibition de
l’adénylate cyclase via l’activation d’une protéine Gi, ce qui pourrait
favoriser l’hypercontractilité utérine de fin de gestation.
Il n’a pas
été décrit de variation gestationnelle du nombre des récepteurs
alpha-1-adrénergiques, dont on sait qu’ils sont liés à la production
des phospho-inositides, et donc à la mobilisation du calcium
intracellulaire.
* Récepteurs bêta-adrénergiques :
Le nombre des sites récepteurs bêta-2-adrénergiques est augmenté
par les oestrogènes et/ou la progestérone chez le cobaye non
gravide, mais de telles variations ont été contestées chez la lapine.
À
terme, les conclusions que l’on peut tirer de la littérature sont encore
plus énigmatiques, certaines études n’ayant noté aucune variation
du nombre des sites bêta-2.
À l’opposé, l’étude de Breuiller et al
rapporte qu’au cours des dernières semaines de gestation (39-40
semaines), la densité des sites bêta-2-adrénergiques diminue à la fois
dans les tuniques externe et interne du myomètre.
Cette diminution
est associée avec la disparition de la réponse adénylyl cyclase aux
bêtamimétiques, ce qui pourrait expliquer un état plus propice à
l’hypercontractilité du myomètre.
Il est vraisemblable que les stéroïdes peuvent réguler le nombre des
récepteurs bêta-2-adrénergiques au niveau transcriptionnel.
En effet,
chez la rate en fin de gestation, un traitement par la progestérone augmente d’un facteur deux le nombre des sites de liaison,
augmentation qui est corrélée à celle des ARNm spécifiques des
récepteurs bêta-2 dont les gènes possèdent des séquences consensus
des fonctions enhancer de la progestérone.
5- Relaxine :
La relaxine est un polypeptide de 6,5 kD formé de deux chaînes A et
B reliées par des ponts disulfure, ce qui lui confère une structure
proche de celle de l’insuline.
Dans toutes les espèces étudiées
(primates inclus), sa principale source de production est le corps
jaune.
Cependant, d’autres sites de production ont été démontrés,
en particulier le placenta, la décidue et le myomètre.
Les effets
physiologiques de la relaxine sont en apparence contradictoires,
puisqu’elle induit une relaxation utérine et favorise la maturation
du col utérin.
Les études effectuées chez la rate ont montré que la relaxine est
nécessaire au déroulement normal du travail.
Dans cette espèce, il
existe une importante élévation de la concentration sanguine en relaxine dans les 3 jours qui précèdent la mise bas, à l’inverse du
profil d’évolution de la progestéronémie.
L’ovariectomie (avec supplémentation en oestrogènes et en progestérone) ou
l’administration d’anticorps antirelaxine en cours de gestation
induisent un allongement du travail, des rétentions foetales in utero,
et une augmentation de la mortalité foetale.
Ces anomalies du travail
pourraient être dues à l’absence de maturation du col utérin,
normalement induite par la relaxine.
Dans l’espèce humaine, les premières études cliniques utilisant des
extraits ovariens non purifiés n’ont pas pu montrer d’effet tocolytique significatif.
De même, un effet significatif de la relaxine
sur la maturation du col utérin chez la femme n’a pu être démontré.
Les grandes variations interespèces de structure peuvent peut-être
expliquer l’absence de résultat convaincant dans les études cliniques,
réalisées jusqu’à présent avec de la relaxine porcine purifiée.
Le mode d’action de la relaxine est mal connu.
La diminution de
l’activité contractile du myomètre semble être due à un effet direct.
La relaxine stimule en effet la production d’AMPc intracellulaire,
habituellement associé au mécanisme de la relaxation.
Une autre
hypothèse intéressante suggère que la relaxine, dont l’action est
inhibée par le gibenclamide (inhibiteur sélectif des canaux
potassiques dépendants de l’ATP), pourrait exercer une partie de
ses effets d’une façon analogue aux ouvreurs des canaux potassiques
(potassium-channel openers ou POC) qui en hyperpolarisant la
membrane plasmique réduisent l’excitabilité des fibres
myométriales.
D - CANAUX IONIQUES :
1- Canaux calciques
:
Ils jouent un rôle fondamental dans la régulation de l’entrée de
calcium dans le cytoplasme, donc de la contraction.
Dans le muscle
lisse, le courant entrant qui accompagne la survenue d’un potentiel
d’action est un courant calcique dépendant des canaux calciques voltage-dépendants (VOC : voltage operated channels).
Il en existe
deux types principaux : L (long lasting) et T (transient). Leur durée
d’ouverture est très brève (1 ms) dans les deux cas mais les canaux
de type T sont activés pendant un court moment après un
changement de potentiel de membrane, tandis que les canaux de
type L sont activés de façon plus continue sur toute la période de
changement de potentiel.
Ces canaux peuvent également être
caractérisés par leur sensibilité aux inhibiteurs des canaux calciques :
les canaux de type L sont totalement bloqués par les dihydropyridines, contrairement à ceux de type T.
Dans le myomètre, les canaux de type L sont largement prédominants,
puisque 15 % seulement des cellules possèderaient des canaux de
type T. Le calcium lui-même joue un rôle régulateur, dans la mesure
où les canaux de type L, mais non ceux de type T, sont inactivés par
l’élévation du Ca2+ intracellulaire.
L’utilisation des inhibiteurs des canaux calciques a permis de
souligner l’importance des VOC.
Les dihydropyridines (nifédipine,
nicardipine, isradipine) inhibent fortement et sélectivement le
courant calcique entrant dépendant du voltage.
L’action des inhibiteurs calciques est aussi marquée sur les fibres
musculaires lisses vasculaires que sur celles de l’utérus.
La plus
étudiée est la nifédipine, dont l’indication reconnue est le traitement
de l’hypertension artérielle.
Son efficacité tocolytique a été
démontrée par plusieurs essais randomisés qui montrent des
résultats homogènes, en faveur d’une efficacité au moins équivalente
à celle des bêtamimétiques.
Ces études ont été récemment reprises
dans une méta-analyse, qui conclut à un allongement de la durée de
gestation au-delà de 48 heures plus fréquent avec les inhibiteurs
calciques (odds ratio [OR] : 1,52 ; IC 95 % : 1,03-2,24).
La tolérance
maternelle à ce traitement est nettement supérieure à celle des
bêtamimétiques.
En effet, aucune interruption de traitement n’a été
à déplorer avec les inhibiteurs calciques parmi 306 patientes traitées,
contre 19 interruptions avec les bêtamimétiques sur 288 patientes,
soit 6,6 % de la population (OR : 0,12 [0,05-0,29]).
Surtout, cette étude
montre une diminution de la morbidité néonatale avec les
inhibiteurs calciques par rapport aux bêtamimétiques : réduction des
maladies des membranes hyalines (OR : 0,57 [0,37-0,89]) et des
transferts en réanimation néonatale (OR : 0,65 [0,43-0,97]).
L’inquiétude sur le risque d’hypotension artérielle chez les femmes
traitées n’est pas justifiée par la pratique : ce traitement
antihypertenseur n’est pas hypotenseur chez la femme non
hypertendue.
Le principal effet secondaire des inhibiteurs calciques
est la survenue fréquente de céphalées en début de traitement.
2- Canaux potassiques
:
Ils ont un rôle dans le maintien du potentiel de repos, et dans le
retour de la membrane à son potentiel de repos après un potentiel
d’action.
Il en existe plusieurs types qui sont distingués par leur
conductance, leurs propriétés d’ouverture/fermeture, leur
pharmacologie (sensibilité aux bloqueurs des canaux potassiques : tétraéthylammonium, 4-aminopyridine) ou leur sensibilité au
calcium.
En potentiel imposé, trois courants sortants différents sont
mis en évidence, pouvant témoigner de l’existence d’au moins trois
types de canaux différents.
Certains canaux potassiques sont activés
par le calcium : au cours de l’entrée massive de calcium qui
accompagne un potentiel d’action, ces canaux sont activés (ouverts)
et la sortie de K+ qui s’ensuit tend à repolariser la membrane, ce qui
s’accompagne d’une diminution de la perméabilité des VOC au
calcium.
Le cromakalim, nouvel agent relaxant, agit également en
ouvrant les canaux potassiques membranaires.
L’hyperpolarisation
induite par l’efflux potassique favorise la relaxation.
L’action
relaxante du cromakalim sur le myomètre de rate est puissante, bien
qu’il ne provoque pas d’hyperpolarisation ni d’efflux de potassium
notables (contrairement à son effet sur le muscle vasculaire).
Son
mode d’action sur ce type de cellule pourrait être une inhibition des
potentiels pacemaker.
Nouvelles perspectives :
A - CORTICOTROPHIN-RELEASING HORMONE (CRH)
:
La CRH (corticotrophin-releasing hormone) identifiée initialement
comme un peptide hypothalamique, est aussi synthétisée dans le
placenta et sécrétée dans la circulation maternelle et foetale.
La
production significative de CRH par le placenta est limitée aux
primates.
La présence de formes de poids moléculaires élevés dans
le placenta suggère que cette sécrétion est constitutive plutôt que
régulée.
La CRH placentaire est biologiquement active, mais elle
produit des augmentations modestes d’ACTH et de cortisol chez la
femme enceinte, du fait de la désensibilisation qu’elle induit sur les
récepteurs à la CRH hypophysaire.
Les concentrations de CRH
augmentent exponentiellement dans le plasma maternel avec
l’évolution de la grossesse.
Des concentrations plus élevées que
celles attendues pour l’âge gestationnel normal, sont observées chez
les patientes en travail prématuré.
La courbe exponentielle qui décrit
l’augmentation de CRH est déplacée vers la gauche chez les femmes qui accouchent avant terme, et à droite chez les femmes en terme
dépassé.
Ceci témoigne que la CRH est liée à une horloge placentaire
qui contribue à déterminer la durée de la gestation.
Le dosage de CRH plasmatique est préconisé par certains, pour identifier les
femmes qui risquent d’entrer en travail prématurément, et des
antagonistes de la CRH pourraient théoriquement aider à prévenir
le travail prématuré.
Le mode d’action de la CRH dans l’induction des contractions
prématurées reste en grande partie obscur.
Des récepteurs à la CRH
ont été identifiés dans le myomètre, et la CRH, qui réduit les
concentrations d’AMPc intracellulaire, pourrait potentialiser les
réponses à PGF2a et à l’OT.
La sécrétion placentaire de la CRH peut
être déclenchée par une augmentation de la production de cytokines,
par exemple associées aux infections, et elle pourrait agir de ce fait
comme un effecteur paracrine, en déclenchant la production de
prostaglandines, d’endothélines et de collagénases capables de
dégrader les tissus placentaire et cervical, tous éléments
préparatoires à la parturition.
Récemment, une diminution de
l’inactivation des prostaglandines, par une réduction de l’activité de
la prostaglandine déshydrogénase, a été invoquée dans le
mécanisme de l’entrée en travail prématuré.
Il est possible qu’une
augmentation de la CRH, ou la hausse résultant de la sécrétion du
cortisol foetal, puisse contribuer à l’inhibition de l’activité de cette
enzyme.
Alternativement, la CRH placentaire pourrait être libérée
en réponse à un stress physiologique, comme l’hypoxémie induite
par une insuffisance vasculaire utéroplacentaire.
B - MONOXYDE D’AZOTE (NO)
:
Il a été montré qu’il existait une production de NO à l’intérieur du myomètre via une NO-synthase.
L’effet relaxant du NO a été vérifié
in vivo comme in vitro.
Le mécanisme par lequel cette molécule agit
est mal connu.
Le rôle du GMPc proposé par certains est
actuellement controversé.
La relaxation des fibres myométriales
due au NO, pourrait faire intervenir le blocage des canaux
potassiques calcium-dépendants.
Les médicaments donneurs de NO, dont principalement la trinitrine,
ont été utilisés en premier lieu dans des situations de tocolyse
d’urgence au cours du travail : hypertonie utérine, rétraction du col,
ou en vue de la réalisation d’une version du foetus par manoeuvres
internes ou externes.
Des essais cliniques de tocolyse au long cours par la trinitrine ont
été réalisés plus récemment.
Une étude randomisée a comparé
l’efficacité de la trinitrine en patch transdermique à celle du
bêtamimétique ritodrine chez près de 250 patientes ayant une
menace d’accouchement prématuré.
L’étude a conclu à une efficacité
comparable des deux traitements pour la prolongation de grossesse
à 24 heures, 7 jours ou 14 jours, ainsi que pour la prématurité
globale.
Le principal effet secondaire de la trinitrine est la survenue
de céphalées nécessitant parfois l’interruption du traitement.
Cependant, le taux d’interruptions thérapeutiques de la trinitrine
restait inférieur à celui de la ritodrine dans cet essai.
De plus, les
effets cardiovasculaires, hypotension, et tachycardie maternelle,
étaient moins marqués pour la trinitrine que pour la ritodrine.
La
trinitrine était également dépourvue d’effet sur la fréquence
cardiaque foetale.
C - LEÇONS DES « KNOCK-OUTS »
:
L’invalidation de certains gènes (knock-out) est une approche
intéressante pour analyser le rôle putatif des signaux biologiques.
Les gènes de plusieurs molécules de signalisation importantes ont
été supprimés.
Pour les facteurs utérorelaxants, seule l’invalidation
du gène de la NOS inductible à été rapportée.
La suppression de ce
gène n’a aucun effet apparent sur la gestation ou la parturition.
Les
gènes pour d’autres signaux putatifs stimulants, le récepteur OT, la
cyclo-oxygénase-1, ont aussi été supprimés, à nouveau sans effet
apparent sur la gestation ou la parturition.
Le knock-out de la cyclooxygénase-2 produit l’inhibition de l’ovulation chez la souris.
Le
knock-out du gène de la connexine C43 produit un bloc de
conduction auriculoventriculaire qui empêche une fonction
cardiaque normale et la survie.
L’invalidation du gène du récepteur
de la progestérone provoque l’infertilité et l’incapacité à assurer
l’implantation de l’oeuf, ses conséquences ne peuvent donc pas être
étudiées sur la parturition de la souris.
L’invalidation du gène de la
prolactine perturbe aussi l’implantation.
Le myomètre de rate et de
femme, ainsi que l’endomètre, contiennent des sites de liaison pour
l’EGF, et les oestrogènes augmentent la concentration du récepteur à
l’EGF.
L’invalidation du gène des récepteurs aux oestrogènes produit
l’infertilité, mais les souris sont par ailleurs tout à fait normales.
Il
est intéressant de noter que, chez les souris invalidées pour le gène
des récepteurs aux oestrogènes, la réponse utérotrophique (induction
du récepteur de la progestérone) à l’EGF est abolie.
La surexpression
du gène des récepteurs aux oestrogènes d’autre part, produit une
parturition retardée et un travail prolongé.
Une deuxième forme
moléculaire du récepteur oestrogène (récepteur ERa) est exprimé
dans l’utérus, compliquant l’interprétation des invalidations du
récepteur oestrogène classique ERa.
Pendant la gestation et la
parturition, l’activité utérine est clairement contrôlée par un réseau
complexe de commandes redondantes telles que l’élimination d’un
simple composant ne puisse pas être suffisante pour enrayer le
mécanisme.
L’implication de cette interprétation est que seuls des
systèmes d’invalidation génique conditionnelle, plus complexes à
mettre en oeuvre, permettront peut-être dans le futur de décrypter
certaines des articulations de ces régulations.
Conclusion :
L’évolution des connaissances concernant les mécanismes de la
contraction utérine s’est principalement orientée, au cours de ces
dernières années, vers un approfondissement des aspects moléculaires
de la contraction et de ses régulations.
Il est clair que cette approche est
très prometteuse pour le clinicien, car elle ouvre des voies nouvelles à la
maîtrise pharmacologique de la contraction utérine, aussi bien pour
l’induire : induction du travail, interruption médicale de grossesse du
deuxième trimestre, que pour l’inhiber : prévention et traitement de la
menace d’accouchement prématuré.
Toutefois, cette orientation des
recherches ne doit pas occulter que des méthodes d’analyse plus
classiques mais récemment réactualisées, telles que la mesure des
pressions intra-utérines ou l’électromyographie, demeurent
irremplaçables pour étudier les phénomènes à l’échelon de l’organe.
C’est en toute logique de l’étude comparée des données fournies par ces
différentes approches méthodologiques que nous parviendrons à
atteindre notre objectif ultime : la maîtrise de la parturition.