Introduction :

Le mélanome est la plus grave des tumeurs cutanées.

Son incidence est en augmentation constante avec dix nouveaux cas par an pour 100 000, en France.

Il reste un défi thérapeutique, car malgré l’importance des moyens investis dans la recherche, la survie à 5 ans n’est pas modifiée.

Si, pour les mélanomes inférieurs à 0,76 mm, le contrôle chirurgical est excellent (survie à 5 ans : 96 %), il n’en est pas de même pour les mélanomes plus épais où le risque métastatique et la survie sont directement corrélés à l’indice de Breslow.

En effet, le mélanome se caractérise surtout par son potentiel métastatique.

Hors, aucun traitement général n’a fait à ce jour la preuve de son efficacité et l’arme thérapeutique principale en 2001 demeure la chirurgie.

Concept du ganglion sentinelle :

La voie de dissémination systémique est surtout lymphatique mais aussi hématogène.

La réalisation de curages ganglionnaires systématiques retrouve 20 % de métastases occultes et n’a aucun bénéfice en matière de survie.

Par ailleurs, les curages présentent une morbidité, maximale en inguino-iliaque : lymphorrhée, lymphoedème, infection et douleurs neurologiques.

Dans ces conditions, la réalisation de curages ganglionnaires systématiques a été abandonnée.

Schématiquement, en carcinologie, deux raisons amènent à réaliser un curage ganglionnaire systématique : soit le curage a une valeur thérapeutique prouvée, soit il participe au staging de la tumeur qui débouche sur un schéma thérapeutique dont l’efficacité est prouvée.

Or, dans le cadre du mélanome, aucune de ces propositions n’a été clairement établie.

Le principe du ganglion sentinelle est de réaliser l’exérèse du premier bassin de drainage du mélanome dans le but de dépister les micrométastases chez les patients N-clinique et de leur proposer, en plus d’un curage, un traitement adjuvant.

Bien qu’aucun traitement n’ait montré à ce jour de réelle efficacité, la recherche du ganglion sentinelle conserve néanmoins plusieurs intérêts.

En effet, la négativité du ganglion sentinelle présente un intérêt pronostique majeur et permet de rassurer les patients.

La positivité du ganglion sentinelle permet de réaliser un curage précoce, avant l’apparition de métastases cliniques, mais sans que le bénéfice sur la survie ne soit encore démontré.

D’ailleurs, l’analyse de la pièce de curage retrouve des ganglions supplémentaires positifs dans moins de 20 % des cas.

Surtout, le procédé du ganglion sentinelle permet de réaliser des groupes homogènes de patients chez qui on peut proposer un traitement adjuvant, dans le cadre d’études contrôlées.

En effet, il semble que la principale source d’échec des travaux prospectifs antérieurs réside dans ce manque de finesse de sélection des patients.

Protocole technique utilisé à l’hôpital Saint-Louis :

A - CRITÈRES D’INCLUSION :

– Patients de plus de 18 ans.

– Exérèse récente (moins de 3 semaines) d’un mélanome cutané de plus de 1,5 mm de Breslow et/ou signes de régression et/ou ulcération et/ou Clark IV ou V avant toute reprise chirurgicale.

B - CRITÈRES DE NON-INCLUSION :

– Refus du patient.

– Grossesse.

– Mélanome des muqueuses ou oculaire.

– Métastases.

– Exérèse initiale large ou avec reconstruction à l’aide d’un lambeau de rotation (modification du drainage lymphatique).

C - PROTOCOLE SCINTIGRAPHIQUE :

– Le protocole scintigraphique doit être réalisé entre 4 heures et 24 heures avant l’intervention.

Pour une intervention prévue le matin, le protocole scintigraphique est réalisé la veille ou le matin même.

– Deux heures avant l’examen scintigraphique, prémédication et application au niveau du site tumoral d’une pommade analgésique locale.

– Installation du patient sur le lit de la caméra de façon à inclure dans le champ l’ensemble (ou au moins les plus probables) des sites de drainage lymphatique possibles.

Pour les mélanomes du tronc, l’ensemble des aires ganglionnaires inguinales, axillaires, voire sous-clavières, doivent être étudiées.

Pour les mélanomes des membres inférieurs, les aires poplitées et inguinales doivent être explorées.

Pour les mélanomes des membres supérieurs, les aires épitrochléennes et axillaires doivent être analysées.

Pour les mélanomes de la tête et du cou, les territoires parotidiens, prétragiens, rétroauriculaires, occipitaux, sous-mentaux, sousmaxillaires, jugulocarotidiens, spinaux et axillaires (mélanomes de la base du cou) sont examinés.

– Injection, par le médecin nucléaire, de colloïde marqué au technétium 99m (Kit Nano CISt de CIS bio).

Quatre préparations de 500 à 800 µCi au maximum sont injectées en péritumoral ou en péricicatriciel, aux quatre points cardinaux, en intradermique strict.

– Une acquisition dynamique est réalisée immédiatement avec une image toutes les 20 secondes pendant 30 minutes, en incluant tous les sites de drainage possibles de la tumeur (matrice 128 X 128).

Si ceux-ci ne peuvent pas être inclus ensemble dans le champ de la caméra, une acquisition statique est ensuite réalisée.

– Dès l’obtention de l’image (ou des images) pouvant correspondre au ganglion sentinelle, celle-ci est repérée sur la peau en regard avec un feutre indélébile en s’aidant d’un crayon cobalt.

– Dans les rares cas où aucun ganglion sentinelle n’est visualisé lors des deux acquisitions dynamiques, des clichés statiques (matrice 128 X 128 ou 256 X 256 ; prétemps de 10 minutes ou précomptes de 200 kcps [kilocoups par seconde]) sont acquis de manière itérative toutes les 30 minutes jusqu’à l’obtention d’une image pouvant correspondre à un ganglion sentinelle.

– Le ganglion sentinelle est défini scintigraphiquement comme le premier foyer hyperfixant détecté au niveau de l’aire de drainage théorique de la tumeur.

Le plus souvent, la migration lymphatique du traceur est visualisée sous la forme d’une traînée reliant le site d’injection au ganglion sentinelle.

D’autres points hyperfixants peuvent être individualisés en aval sur la même voie de drainage lymphatique, mais ils ne correspondent pas à un ganglion sentinelle.

– Lorsque deux ou plusieurs images pouvant correspondre à des ganglions sont individualisées, avec des voies de drainage différentes au niveau d’une même aire ganglionnaire, elles sont considérées comme autant de ganglions sentinelles.

– Lorsque la migration radioactive est retrouvée dans plusieurs aires ganglionnaires différentes, les ganglions sentinelles sont définis comme ci-dessus.

D - PROTOCOLE CHIRURGICAL :

– Au début de notre expérience, nous procédions en plus à l’injection péritumorale de colorant type Patent Blue V.

Cette injection douloureuse devait être réalisée 30 minutes avant l’intervention et souvent avant l’anesthésie générale.

L’exérèse du ganglion était guidée par la sonde de détection radioactive et par la coloration bleue du ganglion.

Quelques exceptionnelles complications à type de choc anaphylactique ont été rapportées.

Cette méthode colorimétrique a été abandonnée par nous et par la plupart des équipes devant la fiabilité de la méthode scintigraphique.

– L’intervention est le plus souvent réalisée sous anesthésie générale.

Cette anesthésie générale est le plus souvent indiquée par les marges de sécurité complémentaires dans le cadre du traitement du mélanome (2 à 3 cm) et par la réalisation d’une greffe cutanée.

Autant il est possible de rechercher un ganglion inguinal sous anesthésie locale, autant l’anesthésie générale s’impose pour les aires cervicales et axillaires.

– La recherche du ganglion sentinelle est guidée par une sonde de détection gamma avec dispositif électronique de lecture (comptage en nombre de coups par seconde).

– Le signal radioactif est relevé au niveau du site d’injection.

– L’intervention commence par l’exérèse du site tumoral, surtout lorsqu’il est proche de l’aire ganglionnaire de drainage, afin que l’hypersignal du site d’injection n’interfère pas avec la recherche du ganglion sentinelle.

– La sonde gamma mesure et recherche le signal maximal au niveau du marquage cutané au feutre dans l’aire ganglionnaire concernée.

– Une incision est réalisée en regard et la dissection est réalisée progressivement guidée par le signal de la sonde gamma , jusqu’à l’exposition d’un ganglion siège d’un comptage radioactif significatif, c’est-à-dire au moins supérieur à deux fois la valeur du bruit de fond.

La valeur est vérifiée sur le ganglion ex vivo loin de toute zone radioactive.

Un comptage est réalisé dans le site d’adénectomie afin de vérifier la disparition d’un taux de radioactivité significatif.

Le ganglion est adressé frais en anatomopathologie.

La zone est suturée avec, si besoin, un système de drainage aspiratif.

E - PROTOCOLE ANATOMOPATHOLOGIQUE :

La micrométastase ganglionnaire est définie histologiquement par l’envahissement partiel du ganglion par un amas de cellules néoplasiques, mesurant moins de 2 mm, sous la forme d’emboles sous-capsulaires et/ou de microfoyers dans la corticale.

Le ganglion sentinelle a fait l’objet de nombreuses publications mais aucun protocole d’étude anatomopathologique n’a été validé.

La technique d’étude doit tenir compte de la rentabilité des moyens diagnostiques (examen macroscopique, nombre de coupes histologiques, étude immunohistochimique).

La plupart des auteurs s’entendent sur la nécessité d’un double examen histologique et immunohistochimique.

Ainsi, l’analyse en histologie standard (hématéine-éosine-safran [HES]) n’identifierait que 73 % des micrométastases tandis que l’immunohistochimie, utilisant des anticorps dirigés contre les antigènes du mélanome (protéine S100, HMB-45 ou MART-1), permettrait de dépister 10 à 30 % de micrométastases supplémentaires. L’examen anatomopathologique est parfois complété par une étude en biologie moléculaire.

La recherche de micrométastase peut être effectuée par reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR).

Cette technique est basée sur la détection de l’acide ribonucléique (ARN) messager du gène de la tyrosinase transcrit spécifiquement dans les mélanocytes.

Plus sensible mais moins spécifique que l’immunohistochimie, la RT-PCR est une technique prometteuse, en cours d’évaluation.

Discussion :

La technique de recherche du ganglion sentinelle est actuellement validée par méthode isotopique, éventuellement complétée par méthode colorimétrique.

La morbidité en est faible et il existe de très faibles faux négatifs lors des contrôles par curage.

Le point est mis sur l’existence d’une courbe d’apprentissage.

Le taux de détection du ganglion sentinelle est supérieur à 93 %, avec cependant des difficultés topographiques dans la région cervicofaciale et plus particulièrement parotidienne.

La recherche du ganglion sentinelle a remis en cause l’anatomie classique en mettant en évidence des voies de drainage atypiques, notamment dans les localisations cervicofaciales et tronculaires.

L’atteinte du ganglion sentinelle au cours du mélanome est un facteur majeur à la fois en termes de survie sans récidive et de survie globale, indépendamment de l’épaisseur et de l’ulcération de la tumeur primitive.

Le risque que le ganglion sentinelle soit positif atteint 50 % pour un indice de Breslow entre 3,0 et 3,9 mm avec des facteurs péjoratifs : ulcération, index mitotique élevé, invasion vasculaire.

La découverte d’un ganglion sentinelle positif est suivie par la réalisation d’un curage, dont le taux de ganglions supplémentaires positifs est inférieur à 20 %.

La preuve de l’intérêt thérapeutique d’une telle stratégie n’est pas démontrée.

Gershenwald s’est intéressé aux récurrences des patients (10 %) avec ganglion sentinelle négatif et à l’intérêt d’une nouvelle analyse histologique a posteriori.

La relecture des lames en histologie standard et en immunohistochimie retrouve que 80 % des ganglions étaient positifs, ce qui permet d’insister sur la nécessité d’une bonne technique anatomopathologique.

Conclusion :

La procédure du ganglion sentinelle est une technique difficile nécessitant une collaboration multidisciplinaire entre services de dermatologie, chirurgie plastique, médecine nucléaire et anatomopathologie.

Sur le plan chirurgical, elle nécessite une période d’apprentissage avant d’obtenir un taux de détection maximal.

Sur le plan anatomopathologique, elle nécessite l’utilisation de techniques d’immunohistochimie et de RT-PCR.

Elle ne peut donc être réalisée que dans des centres spécialisés participant à des protocoles de recherche thérapeutique portant sur l’efficacité de la méthode ou d’un traitement médical adjuvant.

Elle n’a pas fait la preuve de son efficacité thérapeutique, en l’absence de traitement adjuvant réellement efficace.

En revanche, la valeur pronostique est prouvée.

La procédure du ganglion sentinelle dans le mélanome ne peut donc pas être considérée comme partie intégrante du traitement standard.

Elle doit, pour l’instant, être réalisée dans le cadre strict d’études cliniques.

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