Introduction :

Le traitement immunosuppresseur en transplantation rénale a pour but de prévenir le développement d’un rejet aigu du greffon.

Cet événement représente un facteur de risque majeur de perte du greffon rénal, soit par rejet incontrôlable, soit ultérieurement par rejet chronique.

Certains principes généraux doivent guider le choix du traitement immunosuppresseur :

– le risque de rejet aigu est le plus élevé pendant les 3 premiers mois après la greffe.

Il est maximal durant le premier mois, peutêtre parce que l’inflammation consécutive à l’ischémie du greffon augmente son pouvoir immunogénique.

L’immunosuppression doit donc être la plus intense à cette période et peut être progressivement réduite ensuite ;

– tout patient transplanté reste toutefois soumis au risque de présenter un épisode de rejet, même de nombreuses années après la transplantation, au cas où son traitement immunosuppresseur est soit réduit, soit arrêté.

Ceci peut se produire lorsque le patient ne prend plus son traitement par incompliance, ou lorsque les médecins estiment nécessaire de diminuer l’immunosuppression ;

– les mêmes schémas immunosuppresseurs ne doivent pas être administrés à tous les patients.

En effet, les patients transplantés sont différents non seulement face au risque de rejet, mais aussi quant aux dangers de l’immunosuppression.

Une immunosuppression plus intense doit être administrée aux patients présentant un risque accru de rejet, tels ceux qui ont rejeté rapidement une greffe préalable ou ceux qui présentent dans leur sérum des taux élevés d’anticorps anti-human leucocyte antigens (HLA).

À l’inverse, certaines catégories de patients, tels les patients âgés ou encore les receveurs de reins provenant de donneurs vivants identiques pour les antigènes HLA, présentent moins fréquemment des crises de rejet et peuvent ainsi bénéficier d’un allégement du traitement immunosuppresseur ;

– chacune des drogues immunosuppressives utilisées en transplantation rénale contribue à une réduction de la résistance aux infections ainsi qu’au risque de développer un cancer.

Ces deux effets secondaires majeurs du traitement immunosuppresseur ne résultent pas d’une drogue en particulier, mais reflètent plutôt la quantité totale d’immunosuppression administrée.

Médicaments immunosuppresseurs :

Plusieurs classes de médicaments immunosuppresseurs sont actuellement disponibles.

Chaque classe inhibe une ou plusieurs étapes distinctes de l’activation du lymphocyte T, qui est la cellule effectrice principale du rejet.

Pour cette raison, les protocoles immunosuppresseurs associent souvent plusieurs drogues appartenant à des classes différentes pour augmenter l’efficacité antirejet. Nous allons dans un premier temps décrire le mode d’action et les effets secondaires principaux des médicaments immunosuppresseurs, pour exposer ensuite les différentes associations thérapeutiques utilisées actuellement.

A - MODULATEURS DE CYTOKINES :

1- Inhibiteurs de la calcineurine (ICN) :

Les représentants de cette classe constituent la pierre angulaire du traitement immunosuppresseur des patients transplantés.

Deux drogues sont actuellement disponibles : la ciclosporine A (CsA) et le tacrolimus (TRL).

Ces deux molécules se lient à des récepteurs intracellulaires ubiquitaires, les immunophilines. La CsA se fixe sur la cyclophyline, et le TRL sur la FK-binding-protein (FKBP)-12.

Les immunophilines complexées lient et inhibent la calcineurine, une phosphatase qui active les promoteurs de la transcription de gènes de cytokines tels que l’interleukine (IL)2, l’interféron gamma ou le facteur de nécrose tumorale au sein des lymphocytes T activés.

- Effets secondaires.

À part les inconvénients cosmétiques, tels hirsutisme et hypertrophie gingivale pour la CsA ou alopécie pour le TRL, deux complications métaboliques retiennent l’attention : l’hypercholestérolémie et le diabète, induits respectivement par la CsA et le TRL. Ainsi, la proportion de patients hypercholestérolémiques (cholestérol total > 200 mg/dL) 1 an après greffe rénale s’élève à 67 % sous CsA, contre 26 % sous TRL.

Cette augmentation se produit aux dépens du low density lipoproteins (LDL)-cholestérol, dont les taux sont en moyenne supérieurs de 50 mg/dL sous CsA.

La conversion au TRL, chez des patients transplantés hypercholestérolémiques sous CsA, permet le plus souvent de corriger ce trouble métabolique.

L’incidence des pathologies cardiovasculaires étant très accrue chez les patients greffés, l’absence d’effet hypercholestérolémiant du TRL pourrait donc s’avérer bénéfique au long cours.

À l’inverse, l’incidence du diabète de novo apparaissant après la transplantation, défini comme la nécessité d’administrer de l’insuline pendant au moins 1 mois, est plus élevée sous TRL que sous CsA.

Ainsi, dans l’étude prospective européenne, cette complication se rencontre chez 8 % des patients traités par TRL contre 2 % sous CsA.

Si une réduction des doses de TRL et de corticoïdes permet fréquemment l’arrêt de l’insuline, jusqu’à 50 % des patients ayant présenté un diabète de novo requièrent encore de l’insuline à 1 an, laissant suspecter que cette complication peut être irréversible.

Une vigilance soutenue et la conversion du TRL à la ciclosporine aux premiers signes d’intolérance glucidique après la greffe devrait permettre de limiter considérablement l’incidence de cette complication.

En ce qui concerne l’hypertension artérielle, effet secondaire bien connu de la ciclosporine, elle serait moins fréquente et moins sévère sous TRL.

En revanche, il semble clair aujourd’hui que les deux drogues sont tout aussi néphrotoxiques.

La néphrotoxicité des ICN se caractérise d’une part par des altérations fonctionnelles réversibles, liées à une vasoconstriction des artérioles afférentes des glomérules.

D’autre part, ces drogues peuvent aussi induire, lors d’un usage prolongé, des lésions chroniques, irréversibles, du parenchyme rénal, caractérisées histologiquement par une hyalinose artériolaire et une fibrose interstitielle.

La toxicité chronique des ICN semble ainsi participer chez certains patients à la faillite progressive de la fonction du greffon.

2- Inhibiteurs de l’action des cytokines :

* Sirolimus (SRL) :

Le SRL, ou rapamycine, dont la structure biochimique ressemble à celle du TRL, se lie à la même immunophiline, le FKBP-12.

Toutefois, à la différence du TRL, le SRL agit à une étape ultérieure de l’activation lymphocytaire : il n’inhibe pas la calcineurine mais bien une molécule (mammalian target of rapamycin [mTOR]), impliquée dans la prolifération induite par des cytokines telles l’IL2, l’IL4, l’IL7 ou encore l’IL15.

- Effets secondaires. Ils consistent principalement en :

– une hypertriglycéridémie et une hypercholestérolémie : près de la moitié des patients inclus dans les essais cliniques où le SRL est utilisé comme drogue principale ont dû recevoir un médicament hypolipémiant ;

– une thrombocytopénie ;

– des arthralgies, dont la cause pourrait être des fractures épiphysaires similaires à celles rencontrées sous CsA.

L’avantage majeur du SRL réside dans le fait que, à l’inverse des ICN, cet immunosuppresseur est dépourvu d’effet néphrotoxique et ne provoque pas d’hypertension artérielle.

* « Rapamycine-derivative » (RAD) :

Le RAD est une molécule presque identique au SRL. Une discrète modification biochimique a pour effet principal de réduire la très longue durée de demi-vie qui caractérise le SRL.

Une récente étude pilote de phase I a montré que le RAD présente le même spectre d’effets secondaires que la rapamycine.

B - ANTIPROLIFÉRATIFS (ANTIPURINES) :

Ils inhibent la synthèse de l’acide désoxyribonucléique (ADN), et par conséquent la prolifération des lymphocytes T et B.

1- Azathioprine (AZA) :

C’est un dérivé de la 6-mercaptopurine, molécule analogue aux purines, capable d’inhiber la synthèse des nucléotides puriques. Il est utilisé en transplantation rénale depuis environ 30 ans.

Les effets secondaires sont une toxicité médullaire (surtout une leucopénie) et hépatique (sous forme de cholestase et parfois d’une maladie veinoocclusive). Il est à noter que l’AZA est dégradé par la xanthine oxydase.

Cette enzyme est inhibée par l’allopurinol, médicament hypo-uricémiant.

L’association d’allopurinol et d’AZA est à éviter, sous peine de provoquer une grave toxicité de l’AZA.

2- Mycophénolate mofétil (MMF) :

Cette molécule inhibe l’enzyme inosine-monophosphate déshydrogénase, impliquée dans la synthèse de novo des purines.

Le MMF bloque plus spécifiquement les lignées cellulaires dont la prolifération dépend de cette voie de synthèse : les lymphocytes T et B et les monocytes.

De plus, l’inhibition de cette enzyme interfère avec la synthèse des molécules d’adhésion. Les effets secondaires principaux du MMF sont la leucopénie et la diarrhée.

Ainsi, la dose de MMF a dû être réduite chez près de 25 % des patients pour leucopénie.

La diarrhée touche 10 à 20 % des patients et répond le plus souvent, soit à un fractionnement de la dose en plusieurs prises, soit à une réduction de la dose.

Il faut noter que le MMF est dépourvu des effets secondaires rencontrés avec les ICN, le SRL ou les corticoïdes, tels l’hypertension, l’hyperlipémie, le diabète, la néphrotoxicité ou les complications osseuses.

C - ANTICORPS ANTILYMPHOCYTAIRES :

1- OKT3 et « antithymocyte globulins » (ATG) :

L’OKT3 est un anticorps monoclonal de souris dirigé contre le complexe CD3, série de protéines associées au récepteur à l’antigène des lymphocytes T.

Les préparations polyclonales d’ATG sont obtenues en immunisant des lapins ou des chevaux à l’aide de lymphocytes humains.

Elles contiennent des anticorps dirigés contre de nombreux antigènes membranaires dont certains sont représentés uniquement sur les cellules T.

Le mécanisme d’action principal de l’OKT3 et de l’ATG consiste en une déplétion du sang circulant en lymphocytes T.

En ce qui concerne les effets secondaires, tant l’OKT3 que l’ATG entraînent un syndrome de relargage de cytokines après la première dose.

Les principaux symptômes cliniques consistent en fièvre, myalgies, nausées, vomissements et céphalées.

En outre, tant l’OKT3 que l’ATG peuvent entraîner, chez le receveur, la synthèse d’anticorps dirigés contre les immunoglobulines étrangères injectées.

Ceci peut avoir pour conséquence possible une neutralisation avec perte d’efficacité en ce qui concerne l’OKT3, et une maladie sérique en ce qui concerne l’ATG.

Enfin, l’ATG provoque fréquemment une leucopénie et une thrombopénie transitoires.

2- Anticorps antirécepteurs à l’interleukine 2 (AC anti-IL2R) :

La prolifération des lymphocytes T induite par l’IL2 constitue une étape importante à l’origine du rejet d’allogreffe.

Les AC anti-IL2R entraînent une immunosuppression plus spécifique que l’OKT3 ou l’ATG.

En effet, la chaîne a du récepteur à l’IL2 n’est exprimée que sur les cellules T activées.

Deux anticorps monoclonaux dirigés contre la chaîne a du récepteur à l’IL2 (AC anti-IL2R) ont été récemment étudiés en transplantation rénale : le daclizumab ou dacliximab (Zenapaxt), un anticorps humanisé, et le basiliximab (Simulectt), un anticorps chimérisé.

Ces anticorps ne retiennent des anticorps murins parentaux que les régions variables responsables de la liaison au récepteur de l’IL2.

Leur durée de vie est beaucoup plus longue que celle des anticorps de rongeurs.

En effet, à l’inverse des immunoglobulines humaines, les anticorps de rongeurs présentent des sites glycosylés contre lesquels nous possédons des anticorps naturels.

En outre, la réduction de leur charge antigénique globale permet aux anticorps chimériques et humanisés de ne pas susciter chez l’hôte la formation d’anticorps neutralisants, à l’inverse des immunoglobulines murines comme l’OKT3.

Finalement, la chaîne a du récepteur à l’IL2 ne possédant pas la capacité de « transduire » un signal d’activation, les AC anti-IL2R n’entraînent pas le syndrome de libération de cytokines observé avec l’OKT3 ou l’ATG, et sont donc très bien tolérés.

Ainsi, à ce jour, il n’y a pas d’effets secondaires associés à l’usage des AC anti-IL2R.

D - CORTICOSTÉROÏDES :

Ils possèdent des propriétés anti-inflammatoires considérables et entraînent à doses élevées une importante déplétion des lymphocytes du sang circulant.

En outre, les corticostéroïdes inhibent la transcription des gènes de cytokines, tant au sein des cellules T que des macrophages.

Ils sont encore aujourd’hui utilisés en traitement d’entretien chez la majorité des patients et restent le traitement de première intention (en bolus intraveineux) lors de la crise de rejet.

Leurs effets secondaires sont toutefois multiples : hypertension artérielle, diabète, hyperlipémie, ostéoporose.

Nous verrons que de nouvelles stratégies visent actuellement à limiter leur usage.

Choix des associations thérapeutiques :

A - PRÉVENTION DU REJET :

1- Associations thérapeutiques classiques :

Les traitements administrés durant les premiers mois de la greffe comportent en général une association de trois médicaments :

– un ICN (CsA ou TRL), qui constitue la base du traitement ;

– un antiprolifératif (MMF ou AZA), ou un inhibiteur de l’action des cytokines (SRL ou RAD) ;

– des corticoïdes. En outre, on peut y associer au cours des premières semaines de la greffe un traitement par des anticorps antilymphocytaires, soit OKT3-ATG, soit AC anti-IL2R.

Un tel traitement est appelé « induction ».

Un traitement d’induction semble utile lors de greffes présentant un risque accru de rejet.

Les facteurs de risque immunologique classiques sont la présence d’incompatibilités HLA-B et HLA-DR avec le donneur, le jeune âge du receveur, la race noire, la présence de taux élevés d’anticorps anti-HLA, ou encore le fait d’avoir perdu rapidement une greffe préalable par rejet.

Plusieurs de ces facteurs peuvent bien évidemment être présents chez un même receveur. Les nouvelles drogues apparues au cours des dernières années (TRL, SRL, MMF, anti-IL2R), associées à celles disponibles auparavant, ont permis d’évaluer de nouvelles stratégies d’immunosuppression.

* Immunosuppresseur principal : CsA ou TRL ?

L’introduction de la CsA, vers le milieu des années 1980, a permis d’accroître la survie des greffons rénaux de plus de 10 % par rapport à l’AZA.

La CsA a été depuis universellement prescrite, du moins durant les premiers mois de greffe, à tous les transplantés rénaux.

Quel est, dans ce contexte, la place du TRL, l’antagoniste de la calcineurine récemment disponible ?

Deux grandes études prospectives, randomisées, ont comparé l’efficacité du TRL et de la CsA en greffe rénale, études réalisées avec l’ancienne préparation de CsA, le Sandimmunt, dont l’absorption digestive était occasionnellement erratique, ce qui pouvait entraîner une imprégnation en CsA insuffisante et donc une immunosuppression inadéquate.

La proportion des patients présentant un épisode de rejet s’élevait à près de 45 % sous CsA, contre 25 à 30 % sous TRL.

De même, l’incidence des rejets les plus sévères, nécessitant un traitement de sauvetage par des anticorps antilymphocytaires, était deux fois moins fréquente sous TRL.

Depuis quelques années, la CsA est disponible sous la forme d’une microémulsion, le Néoralt, dont la biodisponibilité est considérablement accrue.

Deux études prospectives, randomisées, ainsi qu’une méta-analyse, indiquent que le Néoralt prévient mieux la survenue des rejets de greffe rénale que le Sandimmunt.

Ainsi, l’amplitude du bénéfice associé à l’utilisation du Néoralt devient similaire à celle observée avec le TRL : ces deux drogues permettent d’éviter le rejet chez 15 % des patients par rapport à ceux traités par Sandimmunt.

En l’absence d’essai comparant de façon directe la CsA (Néoralt) et le TRL, ces deux ICN peuvent être considérés aujourd’hui comme étant de puissance équivalente.

Le choix entre ces deux molécules doit donc plutôt être guidé par leur spectre d’effets indésirables.

* Traitements associés aux ICN :

+ MMF

Trois grands essais cliniques ont évalué, durant la première année de la transplantation rénale, le MMF en association avec de la CsA et des corticoïdes.

Le MMF était donné à la dose de 2 ou 3 g/j, les groupes témoins recevant soit un placebo, soit de l’AZA. Ces trois études ont fourni des résultats similaires qui ont été récemment agrégés.

À 1 an, l’incidence des patients ayant présenté un épisode de rejet était de 41 % dans les groupes n’ayant pas reçu de MMF (patients traités par placebo ou AZA), pour 20 et 17 % chez les patients ayant reçu 2 et 3 g de MMF, respectivement.

En outre, l’incidence des rejets sévères nécessitant un traitement de sauvetage par des anticorps antilymphocytaires était plus basse chez les patients traités par MMF.

Cet effet bénéfique a permis de réduire de moitié les pertes du greffon par rejet irréversible.

Le MMF a aussi été utilisé en association avec le TRL dans deux essais prospectifs, randomisés, avec des résultats similaires : l’incidence de rejet, qui s’élevait à 45 % dans les groupes traités par TRL et corticoïdes, était de 20 à 25 % lorsque le MMF était associé au traitement.

Le bénéfice, en termes de réduction du risque de rejet, semble donc équivalent lorsque le MMF est adjoint, soit à la CsA, soit au TRL.

Il faut noter que la CsA présente une interaction pharmacocinétique avec le MMF, ayant pour conséquence une réduction des taux d’acide mycophénolique (MPA) sanguins.

Ainsi, les doses de MMF requises lors de l’administration concomitante de CsA sont de 2 à 3 g/j, contre 1 à 2 g/j lorsque le MMF est associé au TRL.

Ceci pourrait constituer un avantage pharmacoéconomique en faveur de l’association TRL-MMF. Il est clair aujourd’hui que le risque de rejet aigu est étroitement corrélé à l’imprégnation en MPA

- métabolite actif du MMF

- mesurée par l’aire sous la courbe de la concentration sérique au cours du temps.

Une association significative, bien que moins nette, existe entre l’incidence de rejet et les taux résiduels de MPA.

Il semble donc raisonnable de s’assurer que les patients à plus haut risque immunologique

- jeune âge, race noire, compatibilité HLA médiocre, etc

- présentent, au cours des 3 premiers mois de la greffe, un taux résiduel de MPA supérieur à 2 mg/L.

+ SRL :

En association avec de la CsA et des corticoïdes, il a été comparé à l’AZA en termes de prévention du rejet aigu au cours des 6 premiers mois après la transplantation.

Les incidences de rejet prouvées par biopsie atteignaient 30 % sous AZA contre 17 et 12 % avec le SRL, selon la dose prescrite (2 ou 5 mg/j ; p < 0,01 pour les deux doses).

À 1 an, la survie des greffons et des patients était similaire dans les différents groupes.

Il faut noter, toutefois, qu’à 1 an, la fonction rénale des patients traités par l’association CsA + SRL était moins bonne que celle du groupe témoin qui avait reçu CsA + AZA.

La raison en est encore obscure, mais un tel effet secondaire s’observe aussi lorsque la CsA est associée au RAD.

Ainsi, l’autorisation d’utilisation en Europe ne permet l’usage de la combinaison CsA + SRL que durant les 3 premiers mois de greffe, et pas au-delà.

Les taux résiduels de SRL, qui sont très bien corrélés à l’aire sous la courbe, présentent une variabilité interpatients considérable lors de l’utilisation des doses fixes.

Des données récentes indiquent que l’obtention d’un taux résiduel compris entre 5 et 15 ng/mL permet d’optimiser le rapport efficacité/toxicité du SRL lors de la période initiale de la transplantation.

* Synthèse :

En résumé, il semble que les associations ICN + MMF + corticoïdes et CsA + SRL + corticoïdes présentent un pouvoir immunosuppresseur équivalent : seuls 15 à 20 % des patients vont présenter un épisode de rejet aigu, ce qui constitue un progrès considérable par rapport aux 50 % observés avec l’association CsA (Sandimmunt) + corticoïdes. Les données les plus robustes publiées à ce jour ont trait à l’association ICN + MMF + corticoïdes qui représente probablement aujourd’hui le traitement de référence en greffe rénale, en dehors de circonstances particulières associées au donneur ou au receveur.

Les essais comparant ces deux associations de façon directe permettent de mieux apprécier leurs mérites respectifs.

Une telle étude est en cours, non pas avec le SRL mais avec le RAD.

* Anticorps antilymphocytaires :

+ OKT3 et ATG :

Leur efficacité dans le traitement du rejet aigu a conduit à leur utilisation pendant 1 à 2 semaines durant la période postopératoire immédiate, une stratégie appelée « induction », ayant comme objectif d’utiliser les immunosuppresseurs les plus puissants au moment où le risque de rejet est le plus grand, c’est-à-dire durant les premières semaines de greffe.

Des données provenant d’études prospectives, randomisées, ainsi que des registres indiquent que l’induction par l’OKT3 ou par l’ATG permet non seulement de réduire considérablement l’incidence du rejet, mais aussi d’augmenter la survie du greffon à long terme de ± 5 % par rapport aux patients recevant l’association CsA (Sandimmunt) + AZA + corticoïdes.

Chez les groupes à plus haut risque immunologique, tels les enfants, les patients de race noire ou les patients présentant des taux élevés d’anticorps anti-HLA, le bénéfice était encore bien plus considérable, atteignant parfois 20 % d’amélioration de survie du greffon après 3 à 5 ans.

Que penser des traitements d’induction par l’OKT3/ATG à l’ère du CsA (Néoralt), du TRL et du MMF ?

Même avec ces nouveaux immunosuppresseurs, l’adjonction d’ATG ou d’OKT3 permet une diminution supplémentaire des taux de rejet.

Il est clair toutefois que dans cette indication - prévenir au mieux le rejet aigu -, les AC anti-IL2R sont tout aussi efficaces et moins toxiques.

Il faut néanmoins garder à l’esprit que les patients à haut risque immunologique, tels ceux ayant perdu un ou plusieurs greffons préalables ou ceux hautement sensibilisés contre les antigènes HLA, n’ont pas été inclus dans les essais cliniques évaluant les

AC anti-IL2R. Des études prospectives sont nécessaires afin de comparer AC anti-IL2R et OKT3/ATG chez ces patients.

Dans cette attente, l’induction par l’ATG ou l’OKT3 constitue la stratégie de choix dans cette indication, en association avec un ICN, du MMF et des corticoïdes.

+ AC anti-IL2R :

Leur administration durant les premières semaines après la transplantation permet de diminuer l’incidence de rejet sans surcroît de toxicité, quelle que soit l’immunosuppression de base.

Ainsi, une étude prospective, randomisée, a comparé l’administration de Simulectt à un placebo chez des transplantés rénaux recevant CsA + corticoïdes.

L’incidence de rejets aigus au cours des 6 premiers mois était de 30 % dans le groupe Simulectt contre 44 % dans le groupe placebo (p = 0,01).

Des résultats virtuellement identiques ont été obtenus chez des patients traités par Zenapaxt, suggérant que les deux préparations possèdent une efficacité similaire.

De même, l’adjonction d’AC anti-IL2R à des patients recevant l’association CsA + AZA + corticoïdes permet d’obtenir une réduction de l’incidence des rejets au cours des 6 premiers mois de 39 % à 25 % (p = 0,04).

Enfin, l’incidence des rejets aigus passe de 20 % à 12 % lorsque l’on ajoute un AC anti-IL2R à l’association CsA + MMF + corticoïdes. Ainsi, les AC anti-IL2R présentent un excellent rapport efficacité/toxicité en greffe rénale lorsqu’ils sont administrés avec les combinaisons CsA + corticoïdes ou CsA + AZA + corticoïdes.

Les données préliminaires indiquent que des taux de rejet très faibles sont observés avec la combinaison AC anti-IL2R + ICN + MMF + corticoïdes, dont l’usage pourrait devenir fort répandu.

En outre, un traitement d’induction par les AC anti-IL2R pourrait contribuer à limiter les doses d’ICN et de corticoïdes durant la période initiale de transplantation.

2- Peut-on limiter l’usage des ICN au début de la transplantation ?

La disponibilité récente de trois classes d’agents dépourvus d’effets néphrotoxiques

- les AC anti-IL2R, le MMF, le SRL

- a incité un certain nombre d’investigateurs à réduire, voire à tenter d’éviter complètement l’usage des ICN après la transplantation.

Cette approche semble aujourd’hui particulièrement à propos au vu de l’âge sans cesse croissant, tant des donneurs que des receveurs de greffe rénale.

En effet, les reins provenant de donneurs âgés sont plus susceptibles à la néphrotoxicité des ICN.

Par ailleurs, le risque de rejet diminue considérablement avec l’âge, ce qui devrait permettre un allégement des doses d’ICN sans encourir de risques excessifs. Plusieurs stratégies ont été récemment évaluées.

* MMF + corticoïdes, avec une induction par l’ATG :

Un groupe a étudié l’association d’ATG avec du MMF, donné à la dose de 3 g/j, et des corticoïdes, chez 17 patients à faible risque immunologique, ayant reçu un rein de donneurs marginaux.

Les taux de retard de reprise de fonction et de rejet étaient bas : 12 et 24 % respectivement.

La CsA a dû être introduite chez 24 % des patients.

À 6 mois, la créatininémie moyenne de l’ensemble des patients était 1,8 mg/dL.

Une approche similaire a été suivie dans une autre étude pilote où 12 patients à bas risque immunologique, âgés de plus de 50 ans, ont reçu des reins de donneurs âgés (moyenne : 60 ans).

L’immunosuppression consistait en ATG, MMF (2 g/j) et corticoïdes, dont la dose d’entretien était de 20 mg/j.

Un retard de reprise de fonction s’est produit chez 40 % des patients, un taux habituel avec des donneurs âgés. Seul un patient a présenté un rejet.

La fonction du greffon s’est avérée excellente, la créatinine étant de 1,3 mg/dL à 6 mois.

En résumé, les données de ces deux études pilotes suggèrent que des patients à faible risque immunologique qui reçoivent des reins provenant de donneurs marginaux peuvent bénéficier d’un protocole dépourvu d’ICN, grâce à l’association ATG + MMF + corticoïdes.

* MMF + corticoïdes, avec une induction par les AC anti-IL2R :

Le MMF à la dose de 3 g/j, avec des corticoïdes, a aussi été évalué en association avec un AC anti-IL2R (dacliximab), chez 98 receveurs d’un premier greffon.

Après un suivi médian de 6 mois, 45 % des patients avaient développé un rejet aigu prouvé par biopsie. Un ICN a été introduit chez la majorité de ces patients.

L’article ne contient pas de données sur la fonction rénale.

Donc, bien que la survie du greffon à 6 mois soit excellente, et bien que près de 60 % des patients aient pu éviter l’usage d’un ICN, les taux de rejets observés avec cette approche semblent prohibitifs.

* SRL + inhibiteur des purines + corticoïdes :

Le SRL, en association à l’AZA et aux corticoïdes, a été comparé à la CsA dans un essai prospectif, randomisé.

Le retard de reprise de fonction étant un critère d’exclusion, il n’a pas pu être évalué.

L’incidence des rejets s’est avérée similaire : près de 40 % dans les deux bras. Les taux de créatinine sérique étaient discrètement plus bas dans le groupe SRL à 4 mois (1,4 mg/dL contre 1,7 dans le bras CsA) et à 1 an (1,3 contre 1,5 dans le bras CsA).

Ces premiers résultats encourageants ont conduit à la réalisation d’un second essai clinique où le SRL a de nouveau été comparé à la CsA, cette fois-ci en association avec le MMF et des corticoïdes.

L’incidence du retard de reprise de fonction n’était pas plus faible dans le groupe SRL (25 % contre 24 % dans le bras CsA).

Comme attendu, les taux de rejet étaient plus bas que sous AZA. On notait toutefois une tendance à une incidence accrue des rejets prouvés par biopsie dans le groupe SRL (27 % contre 18 % dans le bras CsA).

Malgré cela, à 1 an, la fonction rénale était discrètement meilleure chez les patients sous SRL (créatinine sérique : 1,4 mg/dL contre 1,6 mg/dL sous CsA). Ainsi, en association avec le MMF

- le meilleur inhibiteur actuel de la synthèse des purines

- et des corticoïdes, le SRL apparaît un peu moins efficace que la CsA. En outre, aux doses requises comme immunosuppresseur de base, le profil de toxicité du SRL est non négligeable et il semble peu probable que l’usage de l’association SRL + MMF + corticoïdes au cours de la période postgreffe immédiate devienne fort répandu. Malgré leurs limitations, ces premiers essais indiquent que la transplantation rénale avec des doses réduites, voire sans ICN, pourrait devenir une réalité clinique.

Les stratégies d’immunosuppression sans ICN pourraient associer une induction par l’ATG ou les AC anti-IL2R avec du SRL, du MMF et des corticoïdes.

Les protocoles incorporant des doses réduites d’ICN combineront une induction par ATG ou AC anti-IL2R, du MMF ou du SRL, et des corticoïdes. De tels essais cliniques sont soit en cours, soit en préparation.

3- Peut-on limiter l’usage des corticoïdes au début de la transplantation ?

L’usage des corticostéroïdes a été incontournable à l’époque ou seul l’AZA était disponible, et ils sont restés très largement utilisés à l’époque de la CsA.

Leurs effets secondaires sont néanmoins nombreux et ils partagent avec les ICN l’hypertension, l’hypercholestérolémie et la tendance au diabète.

Ces complications contribuent certainement, au long cours, à la mortalité cardiovasculaire élevée observée chez les transplantés. Les conclusions des expériences cliniques d’arrêt des corticoïdes en greffe rénale varient de « clairement bénéfique » à « mitigé », voire « catastrophique » en ce qui concerne la survie du greffon à long terme.

Il est probable que l’intensité de l’immunosuppression associée constitue un facteur important permettant de limiter le risque de rejet aigu lors de l’arrêt progressif des corticoïdes.

Ainsi, une étude récente a montré qu’en association avec la CsA et le MMF, l’utilisation de doses réduites de corticoïdes durant 3 mois, suivie de leur arrêt complet, ne s’accompagnait que d’une augmentation modeste des taux de rejets aigus prouvés par biopsie (15 % à 6 mois sous doses usuelles de corticoïdes et 25 % sous doses réduites/arrêt).

L’augmentation du taux de rejet sous doses réduites de corticoïdes survient principalement au cours des 15 premiers jours.

Ce risque accru n’était pas présent dans le sousgroupe des patients ayant reçu un traitement d’induction par OKT3 ou ATG.

À 1 an, la survie des patients et des greffons était de 98 et 94 % dans le groupe à doses réduites/arrêt des corticoïdes, contre 97 % et 93 % chez les témoins.

Les patients ayant reçu des doses réduites présentaient un profil cardiovasculaire plus favorable (moins d’hypertension, taux plus bas de lipides) ainsi qu’une meilleure densité osseuse.

L’arrêt précoce des corticoïdes sous traitement immunosuppresseur par CsA + MMF est toutefois à considérer avec prudence chez les patients à risque immunologique accru, comme les receveurs de race noire.

En effet, ceux-ci présentent un taux élevé, avoisinant 40 %, d’incidence de rejet à l’arrêt des corticoïdes.

Il est probable que les associations TRL + MMF et CsA + SRL permettront aussi de réaliser un sevrage rapide en corticoïdes, avec une pénalité minime en termes d’épisodes de rejet.

Un suivi à long terme de la survie des patients et des greffons sera essentiel pour évaluer la validité de cette approche.

B - TRAITEMENT DU REJET :

De nos jours, un épisode de rejet aigu est le plus souvent asymptomatique, suspecté uniquement sur la base d’une élévation du taux de créatinine plasmatique.

Dans les cas les plus sévères, le patient peut rapporter une diminution de la diurèse, une prise de poids, ou encore de la fièvre ou une sensibilité au niveau du greffon.

Une biopsie du greffon est généralement pratiquée lors de la suspicion d’un rejet.

Cet examen confirme, le cas échéant, le diagnostic et permet de quantifier histologiquement la sévérité du rejet.

Si le rejet est modéré, il est traité par des injections intraveineuses de méthylprednisolone pendant quelques jours.

En cas de résistance à la corticothérapie, indiquée par la persistance de l’accroissement de la créatinine, un traitement dit « de sauvetage » par les anticorps antilymphocytaires OKT3 ou ATG peut être administré. Si le rejet aigu est d’emblée sévère, le traitement antilymphocytaire peut être instauré immédiatement.

À défaut, il semble que l’administration de TRL à hautes doses permette aussi de traiter efficacement les rejets sévères.

Conclusions, Perspectives :

L’avènement de nouveaux médicaments immunosuppresseurs au cours des 5 dernières années a permis de réduire l’incidence du rejet aigu de plus de deux tiers.

Il est important de noter que ceci s’est produit sans majorer significativement le risque infectieux, ce qui est attesté par l’absence de pénalité au niveau de la survie des patients ayant reçu les nouvelles drogues.

Ce contrôle du risque infectieux, malgré une majoration de l’immunosuppression, est probablement dû à une réduction considérable du nombre de patients nécessitant des bolus de corticoïdes ou des anticorps antilymphocytaires pour traiter un rejet.

Par ailleurs, une meilleure prophylaxie des infections à cytomégalovirus grâce au valaciclovir ou au ganciclovir, ou des infections à Pneumocystis carinii grâce à la généralisation de la prophylaxie antibiotique, a permis de limiter considérablement le risque infectieux associé à une immunosuppression plus intense.

Le fait que la diminution des taux de rejet aigu ne s’est pas encore traduite par une amélioration de la survie du greffon peut s’expliquer par deux raisons :

– d’une part, les essais cliniques des nouveaux immunosuppresseurs ont inclus un nombre suffisant de patients pour démontrer, au plan statistique, une réduction du risque d’un événement fréquent, le rejet aigu, mais pas celui d’un événement beaucoup plus rare, telle la perte du greffon à 1 an.

Cette seconde approche requiert l’inclusion d’un nombre beaucoup plus grand de patients ;

– d’autre part, les suivis actuels des études initiales ne dépassent pas 3 ans, ce qui est sans doute insuffisant pour mettre en évidence une diminution des pertes de greffon au long cours par rejet chronique.

Un suivi au long cours est aussi particulièrement important pour évaluer l’impact des stratégies de minimisation/arrêt des ICN ou des corticoïdes, pratiques qui pourraient devenir plus répandues grâce aux nouveaux immunosuppresseurs.

Ainsi, 10 années de suivi ont été nécessaires pour mettre en évidence un effet favorable du remplacement précoce de la CsA par l’AZA sur la survie des greffons rénaux et des patients, malgré un taux accru d’épisodes de rejet lors de l’arrêt de la CsA.

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