Diagnostic :

Selon leurs caractéristiques morphologiques (taille, extension tumorale) et fonctionnelles, les adénomes hypophysaires peuvent se manifester par un ou plusieurs des éléments de la triade symptomatique :

syndrome tumoral, avec ses manifestations cliniques et radiologiques ; hypersécrétion d’une ou plusieurs hormones anté-hypophysaires ; déficit hormonal touchant une ou plusieurs des lignées hormonales hypophysaires, avec leurs manifestations cliniques et biologiques.

A- Syndrome tumoral :

1- Clinique :

• Les céphalées sont souvent frontales ou orbitaires.

Peu spécifiques, non pulsatiles, elles sont généralement calmées par les antalgiques habituels.

Elles sont présentes même en cas de micro-adénomes, par mise en tension du diaphragme sellaire.

• Les réductions du champ visuel (campimétrie de Goldmann) sont observées seulement en cas de macroadénome ayant une extension suprasellaire atteignant les voies optiques.

Du fait de la répartition des fibres nerveuses au niveau du chiasma, le champ temporal de chaque côté est le premier touché.

L’intensité de l’atteinte est croissante avec le degré de la compression : exclusion de la tache aveugle, aplatissement des isoptères, quadranopsie temporale supérieure, puis hémianopsie temporale, jusqu’à la cécité.

L’expansion suprasellaire étant souvent médiane, le retentissement est le plus souvent bilatéral, réalisant ainsi la classique hémianopsie bitemporale, caractéristique d’une compression chiasmatique.

2- Neuroradiologie :

Les seules explorations morphologiques contributives sont un examen tomodensitométrique (scanner) ou de résonance magnétique (IRM) hypophysaire.

L’imagerie par résonance magnétique a prouvé sa supériorité dans les micro-adénomes (limite de sensibilité : environ 2 mm) comme dans les macro-adénomes.

Le scanner peut toutefois être utilisé pour des raisons d’accessibilité ou pour mieux explorer le cadre osseux.

Une anomalie de signal arrondie intraparenchymateuse peut être observée chez près de 10 % de sujets témoins (« incidentalomes hypophysaires ») et ne doit donc être interprétée qu’en fonction des contextes clinique et biologique.

La radiographie simple du crâne, même centrée sur la selle turcique, ne possède pas une sensibilité suffisante et ne doit donc pas être demandée à titre diagnostique.

B- Syndromes d’hypersécrétion :

1- Hyperprolactinémie :

• Le retentissement endocrinien de l’hyperprolactinémie se manifeste assez précocement chez la femme non ménopausée sous la forme de troubles du cycle (oligospanio-ménorrhée, aménorrhée), d’une galactorrhée, de troubles sexuels (baisse de la libido, sécheresse vaginale, dyspareunie) et parfois seulement sous forme d’une infertilité par anovulation avec conservation des cycles.

Le mécanisme de l’atteinte de la fonction gonadique est une inhibition de la libération de LH-RH (luteinizing hormone releasing hormone) hypothalamique induite par l’excès de prolactine.

Chez la femme ménopausée, la galactorrhée est rare et c’est le syndrome tumoral qui est révélateur.

Chez l’homme, les manifestations, conduisant plus tardivement au diagnostic que chez la femme jeune, sont représentées par des troubles sexuels (baisse de libido, dysérection, impuissance), raréfaction de la pilosité faciale ou somatique et rarement gynécomastie voire galactorrhée.

• Sur le plan biologique, la prolactinémie basale est trouvée élevée, supérieure à 20 mg et généralement bien corrélée avec le volume tumoral, un taux supérieur à 200 mg/L étant quasi spécifique d’un macroprolactinome.

Au contraire, un taux inférieur à 100 mg/L en présence d’un macro-adénome volumineux est en faveur d’une hyperprolactinémie accompagnant un adénome non sécrétant par un mécanisme de compression de la tige pituitaire.

En cas d’insuffisance gonadotrope lésion-nelle associée, les gonadotrophines sont abaissées en base ou après stimulation par LH-RH exogène (test à la LH-RH).

2- Acromégalie :

• Le tableau clinique lié à l’hypersécrétion chronique de GH (growth hormone) est caractérisé par l’installation progressive de modifications morphologiques : prognathisme, élargissement des mains et des pieds nécessitant des changements de pointure de chaussures, épaississement des traits, en particulier le nez et les lèvres.

Ces signes sont mis en évidence par la comparaison de clichés successifs.

On note également une hypersudation, une hyperséborrhée, parfois une hypertrichose ; des troubles de l’articulé dentaire et une macroglossie, avec fréquents ronflements nocturnes, une raucité de la voix ; des arthralgies, un syndrome du canal carpien; une hépato-splénomégalie.

Une hypertension artérielle, une intolérance au glucose ou un diabète sucré peuvent apparaître.

• La confirmation biologique est apportée par le test de charge orale en glucose au cours duquel le taux de GH est normalement freiné en dessous de 1 μg/L.

Du fait de la pulsatilité de la sécrétion de GH, seuls des dosages répétés peuvent permettre d’apprécier le degré d’hypersécrétion de l’hormone.

En revanche, un dosage unique de l’effecteur périphérique de l’action de GH, l’IGF-1 (insulin-like growth factor 1) permet de confirmer le diagnostic d’acromégalie lorsqu’il est trouvé supérieur à la normale pour l’âge et le sexe.

On peut observer une élévation paradoxale de la GH au cours du test à la TRH (thyrotrophin releasing hormone).

3- Maladie de Cushing :

• Cliniquement, l’hypercorticisme induit par l’hypersécrétion chronique d’hormone corticotrope (adrenocorticotropic hormone ou ACTH) entraîne une prise de poids de type androïde, c’est-à-dire prédominant à la partie supérieure du corps (thorax, abdomen), contrastant avec des membres rendus grêles par l’amyotrophie.

Le faciès est rond, érythrosique.

On note des vergetures pourpres, des ecchymoses apparaissant lors de traumatismes minimes, une hypertrichose.

Les irrégularités menstruelles sont habituelles.

Il peut survenir un état dépressif ou des troubles du comportement.

Une hypertension artérielle apparaît ou s’aggrave. Il peut exister une hypokaliémie.

• Le diagnostic biologique d’hypercortisolisme est souvent difficile et comporte 2 aspects :

– le diagnostic positif de l’hypercorticisme repose sur l’augmentation de la cortisolémie basale, de préférence mesurée le soir ou à plusieurs reprises au cours des 24 h, montrant une perte du rythme nycthéméral ; une élévation du cortisol libre urinaire des 24 h ; l’absence de freinage de l’hypercorticisme au cours d’un test à la dexaméthasone « minute » (1 mg au coucher, et mesure du cortisol le lendemain à 8 h) ou « faible » (test de Liddle faible comportant la prise de 2 mg/j de dexaméthasone à raison de 0,5 mg toutes les 6 h pendant 48 h) ;

– le diagnostic étiologique repose sur un faisceau d’arguments cliniques, biologiques et radiologiques qui permettent de distinguer l’hypercorticisme lié à un adénome corticotrope (dénommé maladie de Cushing), qui représente environ les deux tiers des causes de syndromes de Cushing endogènes, d’une autre cause, essentiellement adénome surrénal ou sécrétion ectopique d’hormone corticotrope.

Les moyens de ce diagnostic sont donc développés dans la partie « Diagnostic différentiel ».

4- Hyperthyroïdie haute :

L’adénome thyréotrope entraîne les mêmes signes que les autres causes de thyrotoxicose : tachycardie, amaigrissement, hypersudation et thermophobie, diarrhée motrice, nervosité, fatigabilité.

Il s’y associe un goitre le plus souvent de volume modéré.

Le profil biologique typique est celui d’une élévation des fractions libres des hormones thyroïdiennes T3 et T4, associée à un taux de TSH dans les limites de la normale (mais inapproprié au taux de T3 et T4) ou modérément élevé.

La sous-unité a libre de la TSH est élevée, avec un rapport molaire par rapport à la TSH supérieur à 1.

C- Syndromes d’hyposécrétion :

1- Déficit corticotrope :

• Cliniquement, asthénie croissante au cours de la journée, hypotension orthostatique, pâleur, anorexie ou nausées sont les principaux symptômes.

À la différence des insuffisances surrénales périphériques, il n’y a pas de mélanodermie ni d’anomalie ionique en dehors d’une éventuelle décompensation.

• L’exploration hormonale montre un cortisol libre urinaire bas, une cortisolémie abaissée le matin, ou lors de mesures répétées, en regard de taux d’hormone corticotrope bas ou « normaux » mais inappropriés.

L’atténuation de la réponse de l’hormone corticotrope et du cortisol au cours d’une hypoglycémie insulinique peut confirmer le diagnostic en cas de doute.

2- Déficit gonadotrope :

• Au plan clinique, les troubles du cycle chez la femme, une dépilation chez l’homme, des troubles de la fonction sexuelle et de la fertilité dans les 2 sexes sont les conséquences de l’hypogonadisme par atteinte lésionnelle des cellules gonadotropes.

• Biologiquement, l’abaissement des stéroïdes sexuels (oestradiol chez la femme, testostérone chez l’homme) contraste avec des gonadotrophines basses, et ne s’élevant pas normalement au cours du test de stimulation à la LH-RH.

3- Déficit thyréotrope :

• Le tableau clinique est le même que celui de l’hypothyroïdie périphérique : asthénie, bradycardie, infiltration tégumentaire avec prise de poids, constipation, ralentissement psychomoteur et état dépressif.

• Sur le plan hormonal, les taux bas d’hormones thyroïdiennes contrastent avec des valeurs de TSH non augmentées, souvent dans l’intervalle de la normale.

La TSH sécrétée est en effet caractérisée par une perte d’activité biologique.

4- Déficit somatotrope :

Les éléments cliniques rapportés au déficit somatotrope sont une fatigabilité accrue, une perte d’énergie, une baisse des performances à l’exercice.

Sur le plan objectif, on met en évidence une diminution de la masse maigre, notamment osseuse et musculaire et une augmentation de la graisse viscérale.

Le diagnostic requiert un effondrement de la réponse de GH lors d’une hypoglycémie insulinique.

5- Panhypopituitarisme :

L’association des différents déficits hormonaux réalise le panhypopituitarisme.

Il combine les signes déjà évoqués, avec en particulier une asthénie marquée, une peau pâle, sèche et fine, des troubles sexuels.

Le diabète insipide ne complique un adénome hypophysaire, en règle, qu’à la suite d’une lésion post-hypophysaire ou de la tige au cours d’une exérèse chirurgicale.

D- Diagnostic du type d’adénome :

Le diagnostic repose sur l’étude histologique et immunohistochimique de l’adénome lorsque celui-ci est retiré chirurgicalement.

Dans le cas contraire, le diagnostic est fondé sur des arguments de présomption représentés par les données cliniques, biologiques et radiologiques.

1- Prolactinome (40%) :

L’hyperprolactinémie, typiquement non stimulable (élévation du taux de prolactine [PRL] inférieure à 100 % de la valeur basale) par le TRH ou le métoclopramide est associée à une lésion tumorale hypophysaire.

Le volume de l’adénome est en règle proportionnel aux taux de PRL.

La forme la plus fréquente est le microprolactinome de la femme jeune.

Chez l’homme ou la femme ménopausée, il s’agit le plus souvent d’un macroprolactinome.

2- Adénome somatotrope (15 % ) :

Il s’agit dans la majorité des cas de macro-adénomes avec des extensions supra- ou para-sellaires.

Du fait du caractère insidieux des déformations progressives, le retard diagnostique est en moyenne de 5 à 10 ans.

3- Adénome corticotrope (10%) :

La plupart sont des micro-adénomes.

Il n’est pas rare qu’ils ne soient pas visualisés même par des examens en imagerie par résonance magnétique de qualité optimale.

4- Adénome thyréotrope (moins de 1%) :

Il s’agit dans la majorité des cas d’un macro-adénome souvent multisécrétant.

5- Adénome gonadotrope (environ 33%) :

Révélés en général par un syndrome tumoral, ils représentent le type le plus fréquent de macro-adénome.

Autrefois qualifiés de « chromophobes », ils correspondent en fait le plus souvent à des adénomes gonadotropes sécrétant des gonadotrophines intactes ou leurs sousunités libres inactives (a, b-LH ou b-FSH).

De telles sécrétions n’étant pas biologiquement actives, elles ne donnent lieu habituellement à aucun syndrome clinique d’hypersécrétion.

Le taux basal de FSH, LH ou sousunité a est rarement très élevé.

Diagnostic différentiel :

1- Devant un syndrome de masse hypophysaire :

Les adénomes hypophysaires en sont la principale cause chez l’adulte.

Les principales autres causes sont rassemblées dans le tableau ci-dessous.

Parmi les plus importantes, les craniopharyngiomes sont fréquents dans l’enfance et l’adolescence, mais près de 50 % sont néanmoins diagnostiqués chez l’adulte devant des troubles visuels associés parfois à un diabète insipide et à des signes d’hypopituitarisme.

Souvent révélés par une hypertension intracrânienne, un diabète insipide ou un hypopituitarisme chez un adulte jeune, les germinomes peuvent sécréter un marqueur biologique : b-hCG (human chorionic gonadotropin).

2- Devant une hyperprolactinémie :

L’hyperprolactinémie peut être due à un dysfonctionnement du tissu lactotrope normal, notamment par levée du frein tonique inhibiteur dopaminergique.

Environ 25 % des cas d’aménorrhée secondaire sont liés à une hyperprolactinémie.

• Lésions hypophysaires non lactotropes ou lésions suprahypophysaires : l’hyperprolactinémie résulte de l’interruption de la voie tubéro-infundibulaire par une lésion tumorale ou mécanique (voir ci-dessous).

Lésions responsables de syndrome de masse hypophysaire, en dehors des adénomes hypophysaires :

Cause physiologique :

* Hyperplasie lactotrope gravidique

Autres tumeurs bénignes :

* craniopharyngiomes

* méningiomes

* hypothyroïdie périphérique

Tumeurs malignes :

* germinomes (pinéalomes ectopiques)

* sarcomes

* chordomes

* adénocarcinomes hypophysaires

* métastases hypophysaires

Kystes :

* kyste de la poche de Rathke

* kyste dermoïde

* kyste arachnoïdien

Lésions inflammatoires et infiltratives :

* hypophysite lymphocytaire

* histiocytose X

* abcès hypophysaire

* tuberculome hypophysaire

• Hyperprolactinémies iatrogéniques : très banales, elles sont le fait d’un grand nombre de médicaments antidopaminergiques (neuroleptiques, antidépresseurs, antiémétiques…) ou oestrogéniques (contraceptifs oraux…).

• Hyperprolactinémies d’accompagnement : hypothyroïdie périphérique, dystrophie ovarienne polykystique, insuffisance rénale chronique, traumatismes thoraciques.

• Macroprolactinémies : correspondant à un excès de formes lourdes de PRL, elles sont liées à des autoanticorps anti-prolactine sans retentissement pathologique.

3- Devant une thyrotoxicose :

Les causes périphériques sont caractérisées par une TSH freinée en regard de valeurs élevées d’hormones thyroïdiennes (T3 et [ou] T4).

4- Devant un hypercorticisme :

La détermination du caractère de dépendance à l’hormone corticotrope ou non de l’hypercorticisme repose sur le dosage immunoradiométrique de l’hormone corticotrope.

En regard d’une cortisolémie supérieure à 15 mg/dL (415 nmol/L), un taux d’hormone corticotrope inférieur à 5 pg/mL (1,1 pmol/L) signe l’origine surrénale de l’hypersécrétion de cortisol, qui freine l’hormone corticotrope.

Il faut alors rechercher une masse surrénale par un scanner ou une imagerie par résonance magnétique des surrénales.

Si le dosage de l’hormone corticotrope est en faveur d’une tumeur, il faut déterminer si celle-ci est hypophysaire ou ectopique.

Classiquement, la résistance à l’inhibition par les glucocorticoïdes étant partielle dans les adénomes corticotropes et totale dans les tumeurs ectopiques, on utilise pour les différencier le test à la dexaméthasone fort, ou test de Liddle fort (8 mg/j à raison de 2 mg toutes les 6 h pendant 48 h).

En l’absence de visualisation d’une image hypophysaire par l’imagerie par résonance magnétique, on peut réaliser un cathétérisme des sinus pétreux pour s’assurer de l’origine hypophysaire de l’hypersécrétion d’hormone corticotrope.

Complications :

A- Complications tumorales :

• La diplopie est observée en cas de compression d’un nerf oculomoteur du fait d’une extension tumorale dans le sinus caverneux.

Elle peut être explorée par un test de Lancaster.

• Une apoplexie hypophysaire, correspondant à une brusque hémorragie intra-adénomateuse, peut entraîner un tableau évoquant une hémorragie méningée, avec céphalées intenses d’apparition brutale, fébricule et diplopie.

Complications des syndromes d’hypersécrétion

1- Complications de l’hyperprolactinémie :

L’ostéoporose liée à l’hypogonadisme est la conséquence d’une hyperprolactinémie prolongée.

2- Complications de l’acromégalie :

Elles sont surtout liées à l’ancienneté de l’hypersécrétion somatotrope.

L’insuffisance cardiaque peut être la conséquence de la cardiopathie acromégalique associée à l’hypertension artérielle.

Les déformations thoraciques peuvent entraîner un syndrome restrictif et le syndrome d’apnée du sommeil est fréquent, responsable notamment d’une somnolence diurne.

Le diabète, le plus souvent non insulinodépendant, peut entraîner toutes ses complications propres.

La fréquence accrue des polypes et du cancer du côlon justifie un dépistage systématique initial par colonoscopie.

L’ensemble de ces complications rend compte d’une multiplication du taux de mortalité par 2 ou 3 par rapport à une population de référence.

Si le retentissement osseux et articulaire est irréversible, ses conséquences sur la mortalité peuvent être évitées par un traitement approprié.

3- Complications de la maladie de Cushing :

Ce sont les mêmes complications que celles d’une corticothérapie au long cours : risque accru d’infection ; déminéralisation osseuse avec fractures vertébrales, cervico-fémorales ou des os longs ; décompensation psychiatrique ; hypokaliémie sévère, hypertension artérielle ou diabète compliqués.

4- Complications des hyperthyroïdies hautes :

Ce sont les mêmes que celles des autres causes de thyrotoxicose, essentiellement le risque de cardiothyréose.

B- Complications des hypopituitarismes :

• L’insuffisance surrénale aiguë est rarement révélatrice.

Elle doit être prévenue par une bonne information du patient et de son entourage sur les risques de décompensation de l’insuffisance corticotrope, même traitée, que peuvent entraîner un stress important, par exemple chirurgical ou accidentel, un état de déshydratation, une pathologie grave intercurrente.

Elle se manifeste par une asthénie majeure, une hypotension artérielle entraînant un collapsus cardiovasculaire, des troubles digestifs à type de nausées, douleurs abdominales, vomissements.

Une hyponatrémie avec natriurèse conservée est alors présente.

• Un accroissement de la morbi-mortalité globale et cardiovasculaire a été observé chez des patients hypopituitaires recevant un traitement substitutif des fonctions thyroïdienne, surrénale et gonadique.

Le déficit somatotrope associé, non traité, pourrait représenter une des raisons de cette situation.

Étiopathogénie :

L’étiopathogénie des adénomes hypophysaires a fait l’objet de nombreux travaux récents.

La démonstration du caractère monoclonal de ces tumeurs a montré qu’elles prenaient leur origine dans une prolifération des cellules hypophysaires, même si des facteurs extérieurs à ces cellules (facteurs de croissance, hormones hypothalamiques…) peuvent jouer un rôle promoteur.

Ainsi, dans 40 % environ des adénomes somatotropes, on trouve une mutation activatrice de la sous-unité a de la protéine Gs, protéine de couplage du récepteur membranaire de la somatolibérine hypothalamique (GHRH, ou growth hormone releasing hormone) qui permet l’activation de l’adénylate cyclase et la transduction du signal hormonal.

L’immense majorité des adénomes hypophysaires survient de manière sporadique, mais certaines pathologies familiales peuvent s’accompagner d’une fréquence accrue d’adénomes hypophysaires.

C’est le cas de la néoplasie endocrinienne multiple de type 1, dont le gène est désormais connu, qui associe une hyperparathyroïdie, quasi constante, à d’autres atteintes glandulaires, concernant essentiellement le pancréas endocrine (gastrinomes, insulinomes) et l’hypophyse.

Traitement :

Il repose sur des moyens médicaux, chirurgicaux et radiothérapiques.

En agissant sur les récepteurs de type D2, les agonistes dopaminergiques (bromocriptine ou Parlodel, lisuride ou Dopergine, quinagolide ou Norprolac, cabergoline ou Dostinex) permettent dans la majorité des cas de prolactinomes de restaurer une fonction sexuelle et reproductive normale, de normaliser la prolactinémie et de réduire le volume tumoral sans toutefois entraîner la disparition des cellules adénomateuses.

Ils peuvent réduire les taux de GH chez moins de 20 % des patients acromégales.

Les dopaminergiques peuvent tous entraîner les mêmes types d’effets secondaires, partiellement prévenus par l’augmentation progressive de la dose : nausées, hypotension orthostatique, somnolence.

Ils sont interrompus en cas de grossesse.

Les agonistes somatostatinergiques sous forme injectable sous-cutanée (octréotide ou Sandostatine, en 3 injections/j), ou intramusculaire à libération prolongée (lanréotide ou Somatuline LP, 1 injection tous les 10 à 14 j, octréotide ou Sandostatine LP, 1 injection par mois) permettent de réduire ou de bloquer l’hypersécrétion de GH chez une forte proportion de patients acromégales, ou de TSH dans les adénomes thyréotropes, mais n’entraînent que rarement une réduction franche du volume tumoral.

Leur intérêt dans les adénomes non sécrétants n’est pas démontré.

Leur action s’exerce par l’intermédiaire des récepteurs somatostatinergiques de types 2 et 5.

Leurs effets secondaires sont surtout digestifs : diarrhée, lithiase biliaire.

Des expérimentations en cours, encourageantes, permettront d’établir la place des antagonistes de la GH (pegvisomant) dans le traitement de l’acromégalie.

Des traitements anticortisoliques peuvent être utilisés à titre essentiellement adjuvant dans la maladie de Cushing, en particulier OP’-DDD (mitotane) ou kétoconazole (Nizoral).

À ces traitements doivent être ajoutées les thérapeutiques substitutives des déficits hormonaux éventuels. Le déficit corticotrope nécessite la prise orale de 15 à 40 mg/j de cortisol (Hydrocortisone, comprimés à 10 mg) ; le déficit thyréotrope est traité par L-thyroxine (100 à 200 μg/j de Lévothyrox) ; le déficit gonadotrope relève sur le plan hormonal des oestroprogestatifs chez la femme (sauf en cas de macroprolactinome) ou des androgènes chez l’homme, et d’une induction de la gamétogenèse par gonadotrophines sur le plan de la fertilité ; le déficit somatotrope peut être corrigé par injections sous-cutanées quotidiennes d’hormone de croissance recombinante.

• Les abords chirurgicaux font essentiellement appel à la voie transsphénoïdale qui permet, dans une équipe neurochirurgicale spécialisée, l’exérèse sélective totale des micro-adénomes, et l’exérèse partielle ou parfois totale de nombreux macro-adénomes.

D’autres voies (sous-frontale, ptérionale) sont utilisées en cas de tumeurs envahissantes.

La fréquence de l’envahissement microscopique des structures adjacentes tel le sinus caverneux, même dans le cas des micro-adénomes, explique la possibilité de récidive tumorale retardée et justifie une surveillance à long terme.

La radiothérapie peut être administrée sur un résidu post-chirurgical soit sous forme d’une irradiation externe conventionnelle (environ 50 Gy), qui entraîne le plus souvent un hypopituitarisme, soit sous des formes plus focalisées telles que le Gamma-Unit.

• Les indications thérapeutiques dépendent du type et de la taille de l’adénome.

Les microprolactinomes relèvent soit d’un traitement chirurgical qui peut seul être curateur, soit d’un traitement médical dopaminergique au long cours.

Les macroprolactinomes doivent être traités en premier par dopaminergiques, la chirurgie étant réservée, sauf urgence compressive, aux cas de résistance ou d’intolérance au traitement médical.

Les adénomes somatotropes, thyréotropes ou corticotropes relèvent toujours d’un abord transsphénoïdal lorsqu’il est possible, éventuellement précédé ou suivi d’un traitement médical.

Les adénomes gonadotropes et non sécrétants relèvent d’une exérèse chirurgicale lorsqu’ils sont volumineux, et plus rarement d’une simple surveillance.

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