Régulation de l’activité utérine :

A - INNERVATION DE L’UTÉRUS ET DU CERVIX :

1- Système nerveux autonome sympathique et parasympathique :

On attribue généralement à l’innervation autonome de l’utérus un rôle secondaire dans la fonction de l’organe.

Cette opinion est fondée sur plusieurs constatations :

– l’utérus isolé de toute innervation est doué d’une activité contractile spontanée ;

– les lésions médullaires ou des nerfs périphériques destinés à l’utérus ne s’accompagnent d’aucune modification significative du déroulement de la gestation ni de la parturition, dans de nombreuses espèces incluant les primates et la femme.

Anatomiquement, l’innervation sympathique provient principalement de neurones adrénergiques dits à axones courts, dont le corps cellulaire est situé au niveau des ganglions paracervicaux.

Ces neurones reçoivent des fibres provenant de la chaîne sympathique lombaire via le nerf hypogastrique.

Le nerf hypogastrique est également la voie des fibres adrénergiques longues des neurones dont le corps cellulaire est situé dans le ganglion mésentérique inférieur.

Le contingent parasympathique est beaucoup moins développé.

Ses fibres cheminent par le nerf pelvien et font relais dans les ganglions paracervicaux, puis se distribuent à l’utérus.

L’innervation de la région cervico-isthmique est beaucoup plus dense que celle du corps utérin.

Le neurotransmetteur sympathique est la noradrénaline, contenue dans les corps cellulaires des neurones adrénergiques à axones courts.

Ces neurones sont très sensibles aux modifications hormonales stéroïdiennes.

Chez la lapine, le contenu en noradrénaline de l’utérus est augmenté par l’administration d’oestradiol, et cet effet est aboli par l’administration simultanée de progestérone.

Au cours de la gestation normale, l’innervation adrénergique révélée par immunofluorescence disparaît totalement, de même que la concentration utérine de noradrénaline est significativement diminuée chez le cobaye, le lapin et le chien.

On observe des modifications similaires dans l’espèce humaine : diminution de la densité nerveuse en microscopie à fluorescence, augmentation de la sensibilité aux neurotransmetteurs, et diminution de la réponse à la stimulation nerveuse électrique.

Aucune modification gestationnelle des fibres parasympathiques n’a été mise en évidence.

2- Autres neuromédiateurs :

Depuis quelques années, la dualité classique sympathique/ parasympathique de l’innervation utérine est bousculée par la mise en évidence dans l’appareil génital de plusieurs peptides neurotransmetteurs non adrénergiques non cholinergiques.

* VIP (vasoactive intestinal peptide) :

Initialement isolé du tube digestif de porc où il exerce une puissante action vasodilatatrice et myorelaxante, il a également été retrouvé au niveau du système nerveux central et de l’appareil génital féminin.

Sa structure, en une chaîne unique de 28 acides aminés, est commune à plusieurs espèces : humaine, porcine et bovine.

La concentration en VIP des différentes parties de l’appareil génital féminin a été déterminée par méthode radio-immunologique.

Elle est très importante au niveau du vagin et de la région cervicoisthmique utérine, moindre au niveau de l’isthme tubaire, et faible dans le corps utérin, les ovaires et les trompes.

Cette distribution est comparable pour toutes les espèces étudiées.

* CGRP (calcitonin gene-related peptide) :

C’est un peptide de 37 acides aminés dont les ARNm sont produits par l’épissage alternatif du transcrit primaire du gène de la calcitonine.

Le CGRP, qui a moins de 20 % d’homologie avec la calcitonine, est un neuromédiateur du système nerveux périphérique et central.

Au niveau du système nerveux périphérique, le CGRP est détecté principalement dans les fibres nerveuses sensitives afférentes.

Plusieurs études ont montré chez la rate que le CGRP inhibe les contractions utérines induites par une stimulation de champ électrique ou par la substance P.

Des résultats plus limités ont étendu ce résultat à l’utérus humain. Le mode d’action du CGRP au niveau de ses différentes cibles, tissu nerveux, muscle lisse, épithélium, semble pouvoir relever d’une grande diversité de mécanismes.

Selon les tissus, on a proposé un effet ouvreur des canaux potassiques, un effet activateur des nerfs nitrergiques, une induction de monoxyde d’azote (NO) synthase via un mécanisme AMPcdépendant.

On sait, chez la rate gravide, que l’inhibition de la synthèse du NO induit une symptomatologie proche de celle de la prééclampsie, effet qui est reversé en présence d’un traitement concomitant par le CGRP.

Ces données évoquent la possibilité d’un lien entre l’altération de la dominance CGRPergique de l’utérus et les pathologies éclamptiques.

On a pu établir, à partir de lambeaux isolés de myomètre, que le CGRP exogène provoque une inhibition dose-dépendante de l’activité spontanée dans les lambeaux de rate et de femme.

Aux concentrations micromolaires, cet effet est de longue durée (plus de 1 heure), durée inhabituelle parmi les agents tocolytiques connus, mais intéressante dans l’optique d’une ouverture thérapeutique future.

Les effets utérins paraissent similaires chez la rate et la femme.

Pour étudier l’effet du CGRP endogène sur la motricité utérine et son interaction avec les autres neuromédiateurs, on exploite la technique des stimulations électriques transmurales qui induisent une libération des neuromédiateurs contenus dans les terminaisons nerveuses.

La sensibilité à la tétrodotoxine des réponses musculaires évoquées, et leurs variations en fonction de la fréquence des stimulations, sont les critères à définir pour dissocier les effets purement musculaires du CGRP des effets s’exerçant au niveau présynaptique.

On a pu aussi établir qu’au moment de la parturition il existe des régulations spécifiques du muscle lisse myométrial, qu’on ne retrouve pas dans le muscle lisse vasculaire.

On observe une perte de la réponse fonctionnelle aux récepteurs du CGRP.

Les questions soulevées par ces observations sont de deux ordres.

Soit, les systèmes récepteurs mis en cause sont différents dans les deux types de muscle lisse.

Soit, les facteurs qui contrôlent l’expression de ces récepteurs diffèrent.

Les arguments dont on dispose actuellement (données non publiées) sont en faveur de l’hypothèse de la présence de sous-types de récepteurs différents dans le muscle lisse aortique et dans le muscle lisse myométrial.

Cependant, la question de l’identification moléculaire définitive des récepteurs aux CGRP est difficile à résoudre.

Dans la famille des récepteurs au CGRP, qui du point de vue pharmacologique incluent les récepteurs au CGRP, à l’amyline, et à l’adrénomédulline, seuls certains représentants de cette famille ont été actuellement clonés.

Une séquence codante, rapportée par Aiyar et al, pourrait représenter le récepteur CGRP de type 1.

De même, la séquence publiée par Kapas et al pourrait représenter celle d’un récepteur adrénomédulline.

En revanche, le clonage des récepteurs à l’amyline, de même que celui du second sous-type de récepteur au CGRP est manquant.

Chez l’homme, une étude récente pourrait avoir identifié les séquences codantes des deux sous-types de récepteurs CGRP 1 et CGRP 2, mais la question demeure en suspens parce que la séquence proposée pour un des sous-types ne correspond pas à un récepteur capable de lier l’amyline.

* NPY (neuropeptide Y) :

C’est un peptide de 36 acides aminés, initialement extrait du cerveau.

Sa présence au sein de l’appareil génital féminin a été prouvée par immunohistochimie au niveau des fibres nerveuses, particulièrement denses dans le col utérin, et à un moindre degré dans le corps utérin et les trompes.

Les corps cellulaires des neurones à NPY sont également situés dans les ganglions locaux paracervicaux.

Les fibres nerveuses se distribuent aux cellules musculaires lisses, aux artères et plus rarement aux cellules endothéliales.

Le NPY présente un grand choix d’effets physiologiques sur les cibles périphériques et centrales, par action directe du peptide ou en interactions modulantes avec d’autres neurotransmetteurs.

Le NPY est colocalisé dans certaines terminaisons nerveuses adrénergiques et cholinergiques de l’utérus.

On sait que la noradrénaline peut stimuler ou inhiber la motricité utérine via des récepteurs membranaires alpha et bêta, respectivement, et que l’acétylcholine peut aussi stimuler la motricité utérine.

Une étude récente a montré que les portions antérieure et postérieure de l’utérus de rate sont innervées par des fibres NPY provenant de nerfs qui sont de natures et d’origines distinctes.

La partie postérieure de l’utérus est innervée par les fibres cholinergiques/NPY qui proviennent du plexus pelvien, le ganglion placé près de la jonction utérovaginale.

La partie antérieure de l’utérus est innervée par des fibres noradrénergiques/NPY issues du ganglion suprarénal, un ganglion adjacent à la glande surrénale.

Dans une étude récente, des animaux contrôles ou traités avec une substance neurotoxique des terminaisons noradrénergiques, la 6-hydroxydopamine, des lambaux de muscle utérin en contraction spontanée ou évoquée électriquement, ont été exposés au NPY, aux agonistes des récepteurs Y1 et Y2 et à un antagoniste des récepteurs Y1.

Le NPY n’affecte pas les contractions spontanées. Cependant, il augmente les contractions induites par le carbachol ou par la phényléphrine. Ces effets sont supprimés par l’antagoniste Y1 BIBP 3226.

L’agoniste Y1, [Leu31, Pro34] NPY, mime les effets du NPY tandis que l’agoniste Y2, NPY 13-36, n’a aucun effet. Les contractions évoquées électriquement ne sont pas modifiées par NPY, ni par les agonistes Y1 et Y2.

Chez les animaux traités par la 6-hydroxydopamine, le NPY n’a toujours aucun effet sur des contractions cholinergiques-dépendantes et évoquées électriquement, mais le [Leu31, Pro34] NPY potentialise, et le NPY 13-36 supprime ces contractions.

On montre ainsi que le NPY augmente les contractions cholinergiques et adrénergiques par l’activation postjonctionnelle de récepteurs Y1, et qu’il inhibe les contractions évoquées électriquement en empêchant la libération d’acétylcholine par effet préjonctionnel impliquant des récepteurs Y2.

Le rôle physiologique de ces peptides, dont la liste s’allonge régulièrement (PHI, PHM, gastrin releasing peptide, enképhalines, calcitonin gene related peptide, neurophysine…), reste jusqu’à présent mal élucidé.

Ils pourraient intervenir dans des régulations fines de la fonction contractile de l’utérus.

B - RÉCEPTEURS DES HORMONES STÉROÏDES DANS LE MYOMÈTRE :

La progestérone et les oestrogènes sont les principaux stéroïdes dont la production est massivement augmentée pendant la grossesse.

Cette augmentation assure le contrôle de plusieurs processus dans l’utérus, par exemple prolifération et différenciation cellulaires, effet anti-inflammatoire et immunosuppresseur…, qui assurent un environnement adapté à la croissance foetale. Parmi ces fonctions, l’hypocontractilité relative de l’utérus, induite par la progestérone jusqu’à terme, est un prérequis pour une gestation normale.

Cependant, l’idée selon laquelle l’augmentation de l’activité utérine résulterait de l’inhibition du bloc progestérone par une montée des oestrogènes est mise en défaut chez les primates et la femme, parce que les oestrogènes ne sont pas des inducteurs efficaces de la parturition.

Les oestrogènes et la progestérone exercent leurs effets pléiotropes en modulant la transcription des gènes-cibles en réponse à la liaison de l’hormone homologue.

Cet effet implique un nombre très restreint de récepteurs stéroïdes nucléaires : le récepteur oestrogène (ER) et le récepteur progestérone (PR).

Or, les protéines dont la transcription peut être régulée dans l’utérus par les stéroïdes, sont potentiellement une multitude.

Il peut s’agir des protéines contractiles des fibres lisses, des précurseurs ou des enzymes liés à la production des agonistes qui agissent sur les récepteurs de surface, des protéines constitutives des récepteurs de surface, ou encore des protéines impliquées dans les voies de la signalisation intracellulaire.

Dans la plupart des cas, la structure des gènes qui codent pour ces protéines demeure inconnue.

De sorte qu’il est souvent difficile de préciser actuellement si l’effet des stéroïdes sur la contractilité du myomètre résulte d’une action directe via leur voie de signalisation propre, ou si cet effet est la résultante d’une interférence, avec les autres voies, de l’intégration des signaux hormonaux à impact membranaire.

1- Régulation des récepteurs des hormones stéroïdes :

De nombreuses études ont établi, dans l’utérus des rongeurs et des primates, que la concentration des récepteurs nucléaires aux oestrogènes évolue parallèlement à l’augmentation des oestrogènes plasmatiques pendant la phase proliférative du cycle, et que cette concentration diminue en période postovulatoire, lorsque le taux de progestérone plasmatique augmente.

Les récepteurs de la progestérone dans l’utérus sont sous un double contrôle.

Les oestrogènes stimulent leur synthèse, tandis que la progestérone inhibe la synthèse de son propre récepteur.

L’état gestationnel représente de ce point de vue une situation très particulière, puisque des taux élevés de progestérone sont maintenus de façon chronique, en présence d’oestrogènes.

2- Spécificité tissulaire de l’expression des récepteurs aux hormones stéroïdes :

Peu d’études ont été effectuées sur la distribution des ER et PR dans l’utérus gravide.

Chez le babouin, les deux types de récepteurs sont présents dans le myomètre en début et en fin de gestation, ce qui indique que les deux hormones stéroïdes conservent potentiellement leur capacité de régulation dans ce tissu.

À l’inverse, dans à peu près tous les tissus endométriaux, à l’exception de la zone basale adjacente au myomètre, on observe une diminution de la concentration des ER pendant la gestation, suggérant que dans ce type de tissu la progestérone supprime l’expression des ER.

Toutefois, le maintien de l’expression des PR dans le stroma et l’épithélium glandulaire en l’absence d’ER, suggère que les PR ne sont pas maintenus par un processus dépendant des ER.

Ceci conduit à l’hypothèse que dans certains tissus de l’utérus, la régulation des PR pourrait être multihormonale, impliquant d’autres voies de transduction dirigées par des facteurs paracrines d’origine utérine ou foetale.

3- Interférence entre les voies de transduction des récepteurs nucléaires et des récepteurs membranaires :

Dans des cultures cellulaires primaires d’utérus de rate, une augmentation de la concentration cellulaire d’AMPc induite par les agonistes bêta-adrénergiques multiplie d’un facteur 6 la concentration des PR.

La cinétique et l’amplitude de l’augmentation des PR sont comparables à celles observées en réponse à une stimulation maximale par les oestrogènes.

Un traitement avec l’antioestrogène pur ICI 164 384 supprime l’augmentation des PR induite par l’AMPc, indiquant que les ER sont impliqués de façon directe ou indirecte dans le processus.

D’autres types d’expériences ont montré que les oestrogènes pouvaient augmenter l’expression des proto-oncogènes c-fos et c-jun dans l’utérus de rate.

Les produits de transcription de ces oncogènes pourraient jouer un rôle d’amplification des réponses aux oestrogènes en activant secondairement, sur le site de transcription AP-1, des gènes qui ne contiennent pas les séquences consensus propres aux fonctions enhancers des hormones stéroïdes.

Des gènes qui peuvent être régulés dans l’utérus, à la fois par des stimuli oestrogéniques et non oestrogéniques représentent donc des sites de dialogue possible entre les oestrogènes et d’autres molécules régulatrices, qui impliquent des voies de transduction liées à l’activation de la protéine kinase C.

4- Effets de l’antiprogestérone mifépristone :

La découverte de puissants antagonistes de la progestérone agissant au niveau de son récepteur a contribué à faire mieux comprendre l’importance du rôle de la progestérone dans l’inhibition de l’activité utérine.

En début de gestation, la mifépristone (RU 486) provoque, à des doses inférieures à 10 mg/kg, l’avortement dans 80 à 100 % des cas, chez des espèces aussi distantes que les rongeurs et les primates, espèce humaine incluse.

En fin de gestation, les résultats sont beaucoup plus contrastés.

Chez les rongeurs et les ruminants, la molécule induit une parturition comparable au processus normal.

En revanche, chez les primates et la femme, l’effet inducteur du composé s’avère extrêmement faible, inférieur ou égal à 25 %.

Ces discordances interespèces ne sont pas bien comprises actuellement.

Chez les rongeurs, il est clair qu’en antagonisant la progestérone, la mifépristone augmente le nombre des gap junctions myométriales, et le nombre des récepteurs à l’ocytocine dans le myomètre circulaire.

Chez les primates non humains et la femme, la mifépristone stimule l’activité utérine globale, mais paraît incapable de reproduire une dynamique utérine équivalente à celle de l’accouchement spontané.

Chez le macaque, la mifépristone induit une augmentation des récepteurs oestrogènes du myomètre, événement qui n’est pas observé au cours du travail spontané.

Curieusement aussi, l’augmentation des prostaglandines dans le liquide amniotique, qui normalement précède la parturition chez les primates et la femme, se produit de façon retardée après traitement par la mifépristone en fin de gestation.

Outre les spécificités tissulaires d’expression des récepteurs aux stéroïdes évoquées plus haut, il pourrait donc exister des spécificités d’espèce liées à l’état physiologique, qui expliqueraient l’inconstance des résultats obtenus actuellement avec les antiprogestérones chez les primates hominiens et non hominiens en fin de gestation.

En clinique humaine, la seule antiprogestérone actuellement utilisé couramment est la mifépristone (Mifégynet).

Sa principale utilisation est l’interruption de grossesse, soit dans le cadre de l’interruption volontaire de grossesse au premier trimestre, soit dans le cadre d’interruptions de grossesses pour motif médical à des termes plus avancés.

Les indications de déclenchement du travail à terme avec enfant vivant, sont actuellement pratiquement abandonnées par faute d’efficacité et de reproductibilité.

L’utilisation de la mifépristone dans le cadre de l’interruption de grossesse, se fait toujours en association avec les prostaglandines de synthèse (géméprost, sulprostone ou misoprostol) administrées 36 à 48 heures après la prise de mifépristone.

Quel que soit le terme, les taux de succès de cette méthode atteignent plus de 95 % dans les 24 heures qui suivent la prise de prostaglandines.

En cas de mort foetale in utero, des taux de succès de plus de 60 % ont été rapportés dans les 72 heures suivant la prise de mifépristone seule.

C - RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES :

1- Systèmes de signalisation intracellulaire :

* Phospholipase C et rôle des phospho-inositides :

De nombreux agents (ocytocine, vasopressine, agonistes a1- adrénergiques, acétylcholine) activent dans l’utérus le système de transduction phospho-inositides-phospholipase C, et donc la production d’inositols-phosphates (IP).

Il existe une bonne corrélation entre la génération des IP et la libération de Ca2+ à partir des sites intracellulaires de stockage. Cycle des phospho-inositols : secondairement à la fixation d’un agoniste contractant à son récepteur, la phospholipase C (PLC) est activée.

La PLC, en présence de Ca2+, hydrolyse le phosphatidyl inositol diphosphate (PIP2) présent dans la membrane plasmique en diacylglycérol (DAG) d’une part et en inositol 1,4,5 triphosphate (IP3) d’autre part.

Ce dernier produit se diffuse dans le cytoplasme, où il est transformé successivement en inositol diphosphate (IP2), puis en inositol monophosphate (IP), et en inositol.

L’IP3, principal second messager de ce système, est responsable de l’élévation du [Ca2+]i et de la contraction.

* Protéines G et système adénylyl cyclase-AMPc :

La communication entre le récepteur et les enzymes effectrices responsables de la production des seconds messagers intracellulaires, est réalisée par l’intermédiaire de protéines fixant les guanyl nucléotides ou protéines G.

Ces protéines sont constituées de trois sous-unités distinctes alpha, bêta, et gamma.

C’est la sousunité alpha qui confère la spécificité d’action de la protéine.

Pour le système adénylate-cyclase-AMPc, plusieurs protéines G ou isoformes de la même protéine G ont été identifiées dans différents tissus dont l’utérus.

Gs et Gi sont respectivement les protéines G qui activent ou inhibent l’adénylyl cyclase.

L’existence de protéines G activatrices et inhibitrices est à la base des idées récentes sur la notion de dialogue hormonal, composante de l’intégration des signaux intracellulaires.

L’AMPc est le principal second messager capable d’induire la relaxation de la cellule musculaire lisse.

La liaison d’un agoniste relaxant (bêta-2-adrénergique, prostacycline) à son récepteur active, via une protéine Gs, l’adénylyl cyclase qui génère l’AMPc.

L’action de l’AMPc sur la relaxation met en jeu un système de phosphorylations.

L’AMPc active une protéine kinase de type A (PKA) dont l’effet sur la relaxation s’exerce à plusieurs niveaux :

– elle induit la phosphorylation de la MLCK, rendant cette dernière inapte à phosphoryler la chaîne légère de la myosine et inhibant donc la contraction ;

– elle favorise l’efflux du Ca2+ de la cellule ;

– elle diminue également le [Ca2+]i par augmentation de la séquestration de Ca2+ au niveau du réticulum sarcoplasmique.

Les taux d’AMPc intracellulaire dépendent non seulement de la régulation de l’activité cyclasique, mais également de l’activité des phosphodiestérases (PDE).

Ces dernières enzymes sont les seules connues qui dégradent les nucléotides cycliques.

De nombreuses isoformes ont été mises en évidence dans différents tissus, dont certaines peuvent être régulées par des hormones ou des agents pharmacologiques.

La ROI-PDE, spécifique de l’hydrolyse de l’AMPc mais peu spécifique du GMPc, est inhibée par le rolipram.

Cette isoforme est fortement représentée dans le myomètre pendant la seconde partie de la gestation.

Le rolipram, inhibiteur sélectif de l’isoforme, induit également la relaxation utérine, ce qui ouvre des perspectives dans l’éventail des molécules à activité tocolytique.

* Récepteurs à l’ocytocine :

De nombreuses études ont documenté la concentration des récepteurs à l’ocytocine dans le myomètre et la décidue avant terme, et leur augmentation notable qui survient juste avant (ou pendant) le travail.

Les récepteurs pour l’ocytocine, l’acétylcholine, la noradrénaline et les endothélines sont les membres de la famille structurelle des récepteurs à sept domaines transmembranaires, qui agissent via les protéines hétérotrimériques Gq pour activer la PLC et amorcer le système de signalisation IP3-diacylglycérol.

Les récepteurs des prostaglandines (PG) sont les membres d’une même famille de récepteurs couplés aux protéines G.

Des études de clonage moléculaire ont identifié quatre récepteurs distincts pour le sous-type E des PG, et un récepteur pour chacun des sous-types F, I (prostacycline) et D.

Les sous-types du groupe E résultent de mécanisme d’épissage alternatif des ARNm, chacun étant couplé par ailleurs à des effecteurs différents.

Une telle diversité dans la signalisation explique les observations contradictoires de la réponse pharmacologique aux prostanoïdes dans l’utérus.

La présence des récepteurs à PGI dans l’utérus n’a pas encore été démontrée, bien qu’il doive être noté que la prostacycline a la possibilité d’agir sur les récepteurs de la sous-famille E.

Les protéines G sont aussi des cibles pour une régulation par les oestrogènes et la progestérone, ainsi que par d’autres facteurs mal identifiés mais associés à la grossesse (par exemple facteurs de croissance, cytokines).

Les oestrogènes augmentent l’activité PLC en réponse aux stimuli adrénergiques mais pas cholinergiques, et ils diminuent l’expression de Gs dans l’utérus de lapine.

Avec l’avancement de la gestation, les concentrations de Gs augmentent dans l’utérus humain gravide, tandis que dans le myomètre de rate, les concentrations de Gi diminuent et celles de Gq augmentent.

Ces variations indiquent que la grossesse s’accompagne de changements du couplage des récepteurs avec leurs effecteurs, changements orientés vers le maintien de l’hypocontractilité utérine d’abord, puis de l’hyperexcitabilité utérine ensuite, à l’approche du terme.

* Prostaglandines et autres eicosanoïdes :

Les événements responsables de la parturition sont très mal connus dans la plupart des espèces, cependant, tous aboutissent à une production accrue de prostaglandines, qui sont de plus en plus considérées comme une voie finale commune du mécanisme du travail.

En effet, plusieurs éléments attestent de leur rôle fondamental dans ce phénomène : les prostaglandines E et F augmentent dans le plasma maternel au moment du travail.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, qui inhibent la synthèse des prostaglandines, ont une action tocolytique.

L’administration de prostaglandines exogènes peut induire le travail quel que soit le terme.

Les principales sources des prostaglandines (PG) au moment du travail sont les membranes foetales, amnios et chorion, la décidue et le myomètre.

Le chorion et l’amnios produisent essentiellement PGE2 tandis que la décidue peut synthétiser PGE2 et PGF2-alpha (PGF2a).

La prostacycline (PGI2) n’est produite qu’au niveau du myomètre.

Le chorion possède une forte activité 15 PGDH qu’on retrouve également, à un moindre degré, dans la décidue mais pas dans l’amnios.

Malgré la forte capacité de dégradation des prostaglandines au niveau du chorion, il semble qu’une partie de la PGE2 produite en grande quantité par l’amnios puisse traverser intacte le chorion et la décidue pour atteindre le myomètre.

Les oestrogènes stimulent, tandis que la progestérone inhibe la production de PGF2a par des cellules endométriales en culture.

On n’observe pas in vitro chez la rate d’augmentation des taux plasmatiques de PGE2 après traitement par l’antiprogestérone RU 486 (mifépristone), bien que le diclofénac, inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, s’oppose à la parturition induite par le RU 486.

Chez la femme, il n’existe pas non plus d’augmentation plasmatique des métabolites de PGE et PGF après traitement par la mifépristone.

Les eicosanoïdes ont des actions diverses sur la contraction utérine. PGE2 et PGF2a sont connues et couramment utilisées en pratique clinique pour leur action ocytocique puissante, quel que soit le terme de la grossesse.

Cependant, dans certaines conditions, on a pu montrer un effet myorelaxant de PGE2 sur le myomètre en dehors de la grossesse. PGI2 est essentiellement inhibitrice de la contraction utérine.

Les actions des différentes prostaglandines ne sont donc pas univoques, et peuvent varier suivant les espèces et les conditions rencontrées.

La classification actuelle des récepteurs prostanoïdes permet de mieux comprendre ces effets apparemment paradoxaux. Les cinq principaux types de récepteurs sont DP (pour PGD2), EP (PGE2), FP (PGF2a, IP (PGI2) et TP (TXA2).

Dans chaque cas, le prostanoïde utilisé pour nommer le récepteur est au moins dix fois plus efficace (par exemple, les EC50 sont dans un rapport de 10) que les autres prostanoïdes naturels.

Le récepteur EP est lui-même subdivisé en trois sous-types : EP1, EP2 et EP3.

La classification a été considérablement facilitée par le développement d’agonistes et d’antagonistes synthétiques plus sélectifs pour un type précis de récepteur.

Par exemple, la sulprostone est un agoniste des récepteurs EP3, le fluprosténol est agoniste des récepteurs FP et le SC-19220 antagoniste des récepteurs EP1.

Il est important de comprendre que dans de nombreux tissus, plusieurs types des récepteurs prostanoïdes responsables d’une même réponse ou de réponses opposées (contraction et relaxation) peuvent coexister, et que les prostanoïdes naturels sont capables d’interagir avec plusieurs des sous-types de récepteurs précédemment décrits.

Ceci explique la confusion qui a pu régner dans l’interprétation d’études antérieures.

Des fragments de segment inférieur utérin, prélevés au cours de césariennes, ont montré que les sept types de récepteurs étaient présents dans le myomètre humain.

Ainsi la sulprostone, (agoniste EP1/EP3) produit une contraction, le butaprost (agoniste EP2) est relaxant, et la PGE2 naturelle peut produire soit une contraction, soit une relaxation via EP1/EP3 ou EP2 respectivement.

Des investigations physiologiques supplémentaires seront nécessaires pour déterminer quels récepteurs prostanoïdes sont préférentiellement exprimés au moment de la parturition, et avec quels prostanoïdes ils interagissent.

2- Décidue et membranes foetales :

Il est vraisemblable que le foetus joue un rôle dans le maintien de la grossesse, puis dans le déclenchement spontané du travail.

La communication entre les compartiments maternel et foetal peut se faire par la voie des échanges transplacentaires, mais une autre hypothèse postulant l’existence de signaux foetaux transitant par le liquide amniotique, a été explorée ces dernières années.

Les membranes foetales et la décidue sont les principaux sites de sécrétion endogène de prostaglandines au moment du travail, et leur situation, à l’interface entre le liquide amniotique et le myomètre, en fait un site privilégié d’intégration de signaux de communication foetomaternelle.

Plusieurs travaux ont décrit un effet inhibiteur du liquide amniotique humain de première moitié de grossesse sur la synthèse de prostaglandines par des cellules déciduales ou myométriales en culture.

Wilson et al ont purifié dans le liquide amniotique une protéine de 60 kD dénommée gravidine, qui inhibe la synthèse des prostaglandines, et dont l’activité biologique diminue à terme.

Cabrol et al ont montré la disparition de cet effet inhibiteur du liquide amniotique sur la synthèse de PGE2, quelques jours après mort foetale in utero au deuxième trimestre de la grossesse.

Ces résultats suggèrent un rôle actif du foetus dans le maintien de la grossesse, rôle qui disparaîtrait à terme pour permettre le travail.

Il est à noter que d’autres études ont également mis en évidence dans le liquide amniotique des facteurs stimulant la production des prostaglandines.

Le rôle de ces autres facteurs, et la façon dont leurs effets s’équilibrent avec ceux des facteurs inhibiteurs, restent à déterminer.

Les effets des prostaglandines sur le myomètre sont utilisés en clinique humaine dans trois principales situations :

– le déclenchement du travail à terme sur enfant vivant, par les prostaglandines naturelles lorsque la maturation du col utérin est insuffisante ;

– l’interruption de grossesse, en association avec l’antiprogestérone mifépristone, qui fait appel aux prostaglandines de synthèse ;

– l’hémorragie de la délivrance, où l’hypertonie utérine provoquée par les prostaglandines de synthèse permet l’hémostase.

Pour le déclenchement du travail à terme, la PGE2 ou dinoprostone est pratiquement la seule utilisée, essentiellement par voie locale intracervicale (Prepidilt 0,5 mg), ou intravaginale (Prostinet E2 gel vaginal à 1 ou 2mg ou Propesst dispositif intravaginal à 10 mg).

Depuis quelques années, certaines équipes ont utilisé le misoprostol (Cytotect), analogue de synthèse de la PGE1 pour le déclenchement du travail à terme.

Ce produit s’est montré cliniquement au moins aussi efficace que la dinoprostone.

L’engouement pour ce produit tient à son coût modique, alors que certaines études révèlent une augmentation des hypertonies utérines et des liquides méconiaux.

Malgré une méta-analyse de tous les essais randomisés réalisés, la puissance obtenue pour affirmer l’innocuité de cette substance sur le foetus est insuffisante.

Dans l’interruption de grossesse, le géméprost (Cervagèmet) a longtemps été le produit de référence en Grande-Bretagne, alors que le sulprostone intramusculaire (Naladort) était le plus utilisé en France.

Le sulprostone intramusculaire est maintenant entièrement abandonné, du fait du risque d’accidents cardiovasculaires graves décrits avec ce mode d’administration, responsable d’un pic plasmatique rapide et élevé.

Dans cette indication, le misoprostol par voie orale ou vaginale semble aussi efficace que les autres prostaglandines de synthèse, avec une tolérance maternelle supérieure et l’absence d’accidents cardiovasculaires.

Le misoprostol s’est rapidement imposé comme la prostaglandine de référence dans cette indication.

Le traitement de l’hémorragie de la délivrance par atonie fait appel au sulprostone par voie intraveineuse stricte. Un débit trop élevé, chez une patiente en état hémodynamique précaire peut être responsable d’une ischémie, voire d’un infarctus myocardique.

Dans les pays en développement, le misoprostol par voie vaginale ou intrarectale pourrait supplanter le sulprostone intraveineux du fait de sa simplicité d’utilisation, de son prix modique et des conditions de sa conservation à température ambiante.

Les prostaglandines sont impliquées dans les deux processus qui définissent la parturition : les contractions utérines et la maturation du col utérin.

L’utilisation d’inhibiteurs de leur synthèse à des fins tocolytiques paraît donc implicite.

De nombreuses études ont décrit l’utilisation de l’indométacine, antiinflammatoire non stéroïdien, inhibiteur non spécifique de la cyclooxygénase, dans cette indication.

L’efficacité, bien que non testée dans des essais contrôlés, semble importante.

Pourtant, le développement de cette indication a été presque totalement interrompu par l’observation d’effets secondaires foetaux et néonatals graves : fermeture prématurée du canal artériel, oligurie foetale pouvant conduire à un oligoanamnios, insuffisance rénale néonatale, parfois persistante.

Une nouvelle donne pourrait provenir d’antagonistes spécifiques de la cyclo-oxygénase inductible (COX-2).

En effet, bien que la COX-1 et la COX-2 soient présentes dans les membranes foetales, il a été montré que seule la COX-2 contribue à la synthèse de prostaglandines près du terme de la grossesse.

L’utilisation d’inhibiteurs spécifiques de la COX-2 pourrait donc avoir un effet tocolytique.

Le respect de la fonction de la COX-1 (constitutionnelle) fait espérer l’absence des effets secondaires, notamment foetaux, des anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Les études cliniques portant sur ces molécules nouvelles restent très limitées.

Cependant, quelques cas rapportés récemment viennent suggérer que les effets foetaux existent avec les inhibiteurs de la COX-2 : chez le foetus de brebis, l’administration de célécoxib ou de NS398 provoque une constriction du canal artériel in vitro et in vivo.

Chez le rongeur, l’administration d’inhibiteurs de la COX-2 s’accompagne d’une réduction du développement de la corticale rénale du foetus et d’une diminution du diamètre glomérulaire.

L’inhibition de la COX-2 foetale pourrait être responsable d’insuffisances rénales chroniques néonatales.

Pour l’heure, l’intérêt suscité par les inhibiteurs de la COX-2 reste théorique, et l’utilisation clinique de telles molécules reste peu recommandable.

3- Ocytocine et récepteurs :

L’ocytocine, nonapeptide neurohypophysaire, est un agent utérotonique puissant qui, depuis longtemps, est supposé intervenir dans le déclenchement de la parturition.

La spécificité de l’effet de l’ocytocine a cependant pu être mise en question, car l’ocytocine et la vasopressine se lient aux mêmes classes de récepteurs dans le myomètre humain.

La synthèse récente de nombreux analogues de l’ocytocine et de la vasopressine, ainsi que les radioligands qui en ont été dérivés, ont aidé à clarifier la caractérisation de ces récepteurs sur une base pharmacologique.

Ces résultats sont importants, dans la mesure où certains analogues sont de puissants antagonistes de l’ocytocine ou de la vasopressine, et où ils pourraient donc constituer de nouveaux agents tocolytiques.

L’ocytocine (OT) provoque les contractions des cellules musculaires lisses du myomètre et des cellules myoépithéliales de la glande mammaire.

Les fonctions principales de l’hormone soeur, la vasopressine (AVP), sont l’action antidiurétique au niveau rénal, la contraction des cellules du muscle lisse vasculaire, le contrôle du métabolisme du glucose, et la stimulation de la libération de l’adrenocorticotrophic hormone (ACTH).

Dans le système nerveux central, OT et AVP ont des actions de neurotransmetteur.

OT facilite le comportement maternel, sexuel et social.

Les effets de l’AVP portent sur le contrôle central des fonctions cardiovasculaires, de la température, de la composition des électrolytes dans le liquide céphalorachidien, des rythmes circadiens, du comportement reproducteur et d’autres comportement sociaux.

* Récepteurs à l’ocytocine et à la vasopressine :

Chez l’homme et chez la rate, quatre types de récepteurs à l’OT et AVP ont été clonés : V2-R, Vla-R, V1b-R, OT-R.

Dans l’utérus, OT-R induit les contractions utérines dans le myomètre et la libération de la PGF2a endométriale.

La question de savoir si le nombre des OT-R dans le myomètre est directement en relation avec l’initiation de la parturition reste controversée.

L’effet tocolytique d’un antagoniste de OT, l’atosiban, sur les contractions utérines prématurées, suggère un rôle important pour OT-R dans la contractilité utérine.

Une augmentation de la concentration de OT-R est observée dans le tissu décidual pendant le travail prématuré et à terme.

On pense que les stimulations OT-R aboutissent à une augmentation et à la libération de la PGF2a et de PGE2 qui facilitent la maturation cervicale et la contraction utérine.

Récemment, des dosages des ARNm de OT-R dans le tissu utérin humain ont révélé une expression faible du gène OT-R chez des femmes non enceintes, comparée à une augmentation de 300 fois chez la femme enceinte.

Une augmentation de cinq fois de la quantité des ARNm de OT-R a été aussi détectée dans le tissu décidual pendant la parturition.

Les études animales soutiennent l’idée que la population des récepteurs répondant à OT est hétérogène dans l’utérus gravide.

L’hétérogénéité des récepteurs à OT et AVP, au moins dans l’utérus de rate, est due à la présence des sous-types Vla-R et OT-R.

Cependant, seule la production des ARNm de OT-R varie dans l’utérus de rate au moment de la parturition.

Ces résultats sont en accord avec des études pharmacologiques menées près du terme dans l’utérus humain, qui montrent que la concentration des sites de liaison Vla-R ne varie pas.

* Ocytocine et parturition :

L’ocytocine est libérée dans la circulation par la posthypophyse.

Sa demi-vie est de seulement 3 à 10 minutes, en raison de son métabolisme rapide en une forme inactive dans le foie, les reins et, dans une certaine mesure, le placenta.

Les concentrations de OT chez les femmes enceintes augmentent vers la fin de grossesse, mais ne montrent pas de changement significatif avant et après le début du travail.

Ces résultats indiquent que l’efficacité de OT dépend d’abord de la concentration des récepteurs OT dans l’utérus.

Le foetus et la décidue sont aussi des sources extrahypophysaires de OT.

Cependant, la quantité réelle de OT qui serait libérée par ces composants périphériques n’a pas été mesurée jusqu’à présent.

Depuis sa synthèse chimique, OT a été largement employée en clinique pour l’induction du travail.

La plupart des auteurs commencent la perfusion de doses faibles de OT (2 mUl/min) pour induire ou augmenter le travail.

Il y a, cependant, peu de consensus sur le rythme des doses à administrer pendant le travail. Un rythme raisonnable préconise d’augmenter progressivement les doses toutes les 15 à 60 minutes.

Les intervalles de traitement de trop courte durée doivent être évités, car ils peuvent produire une hyperstimulation utérine.

Actuellement, la plupart des rythmes de dosage de OT employés pour l’induction de travail ou son augmentation commencent à 1-2 mUl/min, avec approximativement un intervalle de 30 minutes avant d’augmenter le dosage suivant.

* Ocytocine et maturation cervicale :

Les ARNm de OT-R ont été détectés dans l’épithélium et le tissu musculaire et conjonctif cervical de bovins et d’ovins gravides.

L’expression du gène de OT-R augmente dramatiquement pendant la parturition, comparativement à la gestation.

Également, dans le tissu cervical bovin in vitro, OT stimule la libération de PGE2.

Donc, OT-R pourrait participer à la maturation cervicale via PGE2.

Ces expériences n’ont pas reçu jusqu’à présent de confirmation formelle, dans les études randomisées qui ont été réalisées avec l’application cervicale de gels contenant OT, chez la femme.

À l’opposé des effets contractants de l’OC, des analogues de synthèse ayant une action antagoniste par compétition au niveau des récepteurs de l’ocytocine, ont été récemment développés.

Un antagoniste de l’OC vient d’obtenir en France l’autorisation de mise sur le marché (AMM) comme tocolytique, l’atosiban : Mpa1DTyr( Et)2-Thr4-Orn8 (Tractocilet).

Dans un essai versus placebo, cette molécule s’est avérée plus efficace pour réduire les accouchements prématurés dans les 7 jours suivant l’inclusion.

En revanche, l’atosiban n’avait pas plus d’effets secondaires que le placebo dans cette même étude.

Dans une large étude multicentrique internationale portant sur plus de 700 patientes, comparant l’atosiban à des bêtamimétiques (salbutamol, terbutaline ou ritodrine selon les pays), l’efficacité des deux produits était similaire concernant le taux d’accouchements dans les 48 heures et les 7 jours suivant l’inclusion.

Les effets secondaires, notamment cardiovasculaires étaient en revanche, beaucoup plus fréquents avec les bêtamimétiques, conduisant à de plus nombreuses interruptions du traitement (15,1 % versus 1,1 % ; p = 0,0001).

L’atosiban n’avait pas non plus d’effets secondaires foetaux, notamment sur le rythme cardiaque foetal de base. Pour conclure, il est désormais bien établi qu’il y a des récepteurs distincts pour OT et AVP dans l’utérus.

En ce qui concerne le travail prématuré, OT-R et Vla-R peuvent être impliqués, alors que ni Vlb-R ni V2-R ne sont exprimés dans l’utérus pendant le cycle et la gestation.

Bien que Vla-R soit exprimé constitutivement dans l’utérus, il ne semble pas avoir un rôle actif dans la parturition.

Seul un nombre encore limité d’études soutient la notion que le travail prématuré pourrait être associé à l’expression prématurée du gène OT-R pendant la grossesse.

Malgré le manque d’appui théorique en faveur d’un rôle définitif de OT-R dans le travail prématuré, l’intérêt clinique pour l’effet tocolytique des antagonistes de OT s’est accru ces dernières années.

Le développement d’antagonistes nouveaux de OT, actifs oralement, est une perspective thérapeutique attendue.

4- Récepteurs adrénergiques :

* Récepteurs alpha-adrénergiques :

Dans l’utérus de sujets non gravides de la plupart des espèces, le nombre des sites alpha-2-adrénergiques est contrôlé positivement par les oestrogènes, effet qui est contrecarré par la progestérone.

Dans l’utérus humain à terme, les récepteurs alpha-2 sont présents en concentration élevée.

Leur stimulation provoque l’inhibition de l’adénylate cyclase via l’activation d’une protéine Gi, ce qui pourrait favoriser l’hypercontractilité utérine de fin de gestation.

Il n’a pas été décrit de variation gestationnelle du nombre des récepteurs alpha-1-adrénergiques, dont on sait qu’ils sont liés à la production des phospho-inositides, et donc à la mobilisation du calcium intracellulaire.

* Récepteurs bêta-adrénergiques :

Le nombre des sites récepteurs bêta-2-adrénergiques est augmenté par les oestrogènes et/ou la progestérone chez le cobaye non gravide, mais de telles variations ont été contestées chez la lapine.

À terme, les conclusions que l’on peut tirer de la littérature sont encore plus énigmatiques, certaines études n’ayant noté aucune variation du nombre des sites bêta-2.

À l’opposé, l’étude de Breuiller et al rapporte qu’au cours des dernières semaines de gestation (39-40 semaines), la densité des sites bêta-2-adrénergiques diminue à la fois dans les tuniques externe et interne du myomètre.

Cette diminution est associée avec la disparition de la réponse adénylyl cyclase aux bêtamimétiques, ce qui pourrait expliquer un état plus propice à l’hypercontractilité du myomètre.

Il est vraisemblable que les stéroïdes peuvent réguler le nombre des récepteurs bêta-2-adrénergiques au niveau transcriptionnel.

En effet, chez la rate en fin de gestation, un traitement par la progestérone augmente d’un facteur deux le nombre des sites de liaison, augmentation qui est corrélée à celle des ARNm spécifiques des récepteurs bêta-2 dont les gènes possèdent des séquences consensus des fonctions enhancer de la progestérone.

5- Relaxine :

La relaxine est un polypeptide de 6,5 kD formé de deux chaînes A et B reliées par des ponts disulfure, ce qui lui confère une structure proche de celle de l’insuline.

Dans toutes les espèces étudiées (primates inclus), sa principale source de production est le corps jaune.

Cependant, d’autres sites de production ont été démontrés, en particulier le placenta, la décidue et le myomètre.

Les effets physiologiques de la relaxine sont en apparence contradictoires, puisqu’elle induit une relaxation utérine et favorise la maturation du col utérin.

Les études effectuées chez la rate ont montré que la relaxine est nécessaire au déroulement normal du travail.

Dans cette espèce, il existe une importante élévation de la concentration sanguine en relaxine dans les 3 jours qui précèdent la mise bas, à l’inverse du profil d’évolution de la progestéronémie.

L’ovariectomie (avec supplémentation en oestrogènes et en progestérone) ou l’administration d’anticorps antirelaxine en cours de gestation induisent un allongement du travail, des rétentions foetales in utero, et une augmentation de la mortalité foetale.

Ces anomalies du travail pourraient être dues à l’absence de maturation du col utérin, normalement induite par la relaxine.

Dans l’espèce humaine, les premières études cliniques utilisant des extraits ovariens non purifiés n’ont pas pu montrer d’effet tocolytique significatif.

De même, un effet significatif de la relaxine sur la maturation du col utérin chez la femme n’a pu être démontré.

Les grandes variations interespèces de structure peuvent peut-être expliquer l’absence de résultat convaincant dans les études cliniques, réalisées jusqu’à présent avec de la relaxine porcine purifiée.

Le mode d’action de la relaxine est mal connu.

La diminution de l’activité contractile du myomètre semble être due à un effet direct.

La relaxine stimule en effet la production d’AMPc intracellulaire, habituellement associé au mécanisme de la relaxation.

Une autre hypothèse intéressante suggère que la relaxine, dont l’action est inhibée par le gibenclamide (inhibiteur sélectif des canaux potassiques dépendants de l’ATP), pourrait exercer une partie de ses effets d’une façon analogue aux ouvreurs des canaux potassiques (potassium-channel openers ou POC) qui en hyperpolarisant la membrane plasmique réduisent l’excitabilité des fibres myométriales.

D - CANAUX IONIQUES :

1- Canaux calciques :

Ils jouent un rôle fondamental dans la régulation de l’entrée de calcium dans le cytoplasme, donc de la contraction.

Dans le muscle lisse, le courant entrant qui accompagne la survenue d’un potentiel d’action est un courant calcique dépendant des canaux calciques voltage-dépendants (VOC : voltage operated channels).

Il en existe deux types principaux : L (long lasting) et T (transient). Leur durée d’ouverture est très brève (1 ms) dans les deux cas mais les canaux de type T sont activés pendant un court moment après un changement de potentiel de membrane, tandis que les canaux de type L sont activés de façon plus continue sur toute la période de changement de potentiel.

Ces canaux peuvent également être caractérisés par leur sensibilité aux inhibiteurs des canaux calciques : les canaux de type L sont totalement bloqués par les dihydropyridines, contrairement à ceux de type T.

Dans le myomètre, les canaux de type L sont largement prédominants, puisque 15 % seulement des cellules possèderaient des canaux de type T. Le calcium lui-même joue un rôle régulateur, dans la mesure où les canaux de type L, mais non ceux de type T, sont inactivés par l’élévation du Ca2+ intracellulaire.

L’utilisation des inhibiteurs des canaux calciques a permis de souligner l’importance des VOC.

Les dihydropyridines (nifédipine, nicardipine, isradipine) inhibent fortement et sélectivement le courant calcique entrant dépendant du voltage.

L’action des inhibiteurs calciques est aussi marquée sur les fibres musculaires lisses vasculaires que sur celles de l’utérus.

La plus étudiée est la nifédipine, dont l’indication reconnue est le traitement de l’hypertension artérielle.

Son efficacité tocolytique a été démontrée par plusieurs essais randomisés qui montrent des résultats homogènes, en faveur d’une efficacité au moins équivalente à celle des bêtamimétiques.

Ces études ont été récemment reprises dans une méta-analyse, qui conclut à un allongement de la durée de gestation au-delà de 48 heures plus fréquent avec les inhibiteurs calciques (odds ratio [OR] : 1,52 ; IC 95 % : 1,03-2,24).

La tolérance maternelle à ce traitement est nettement supérieure à celle des bêtamimétiques.

En effet, aucune interruption de traitement n’a été à déplorer avec les inhibiteurs calciques parmi 306 patientes traitées, contre 19 interruptions avec les bêtamimétiques sur 288 patientes, soit 6,6 % de la population (OR : 0,12 [0,05-0,29]).

Surtout, cette étude montre une diminution de la morbidité néonatale avec les inhibiteurs calciques par rapport aux bêtamimétiques : réduction des maladies des membranes hyalines (OR : 0,57 [0,37-0,89]) et des transferts en réanimation néonatale (OR : 0,65 [0,43-0,97]).

L’inquiétude sur le risque d’hypotension artérielle chez les femmes traitées n’est pas justifiée par la pratique : ce traitement antihypertenseur n’est pas hypotenseur chez la femme non hypertendue.

Le principal effet secondaire des inhibiteurs calciques est la survenue fréquente de céphalées en début de traitement.

2- Canaux potassiques :

Ils ont un rôle dans le maintien du potentiel de repos, et dans le retour de la membrane à son potentiel de repos après un potentiel d’action.

Il en existe plusieurs types qui sont distingués par leur conductance, leurs propriétés d’ouverture/fermeture, leur pharmacologie (sensibilité aux bloqueurs des canaux potassiques : tétraéthylammonium, 4-aminopyridine) ou leur sensibilité au calcium.

En potentiel imposé, trois courants sortants différents sont mis en évidence, pouvant témoigner de l’existence d’au moins trois types de canaux différents.

Certains canaux potassiques sont activés par le calcium : au cours de l’entrée massive de calcium qui accompagne un potentiel d’action, ces canaux sont activés (ouverts) et la sortie de K+ qui s’ensuit tend à repolariser la membrane, ce qui s’accompagne d’une diminution de la perméabilité des VOC au calcium.

Le cromakalim, nouvel agent relaxant, agit également en ouvrant les canaux potassiques membranaires.

L’hyperpolarisation induite par l’efflux potassique favorise la relaxation.

L’action relaxante du cromakalim sur le myomètre de rate est puissante, bien qu’il ne provoque pas d’hyperpolarisation ni d’efflux de potassium notables (contrairement à son effet sur le muscle vasculaire).

Son mode d’action sur ce type de cellule pourrait être une inhibition des potentiels pacemaker.

Nouvelles perspectives :

A - CORTICOTROPHIN-RELEASING HORMONE (CRH) :

La CRH (corticotrophin-releasing hormone) identifiée initialement comme un peptide hypothalamique, est aussi synthétisée dans le placenta et sécrétée dans la circulation maternelle et foetale.

La production significative de CRH par le placenta est limitée aux primates.

La présence de formes de poids moléculaires élevés dans le placenta suggère que cette sécrétion est constitutive plutôt que régulée.

La CRH placentaire est biologiquement active, mais elle produit des augmentations modestes d’ACTH et de cortisol chez la femme enceinte, du fait de la désensibilisation qu’elle induit sur les récepteurs à la CRH hypophysaire.

Les concentrations de CRH augmentent exponentiellement dans le plasma maternel avec l’évolution de la grossesse.

Des concentrations plus élevées que celles attendues pour l’âge gestationnel normal, sont observées chez les patientes en travail prématuré.

La courbe exponentielle qui décrit l’augmentation de CRH est déplacée vers la gauche chez les femmes qui accouchent avant terme, et à droite chez les femmes en terme dépassé.

Ceci témoigne que la CRH est liée à une horloge placentaire qui contribue à déterminer la durée de la gestation.

Le dosage de CRH plasmatique est préconisé par certains, pour identifier les femmes qui risquent d’entrer en travail prématurément, et des antagonistes de la CRH pourraient théoriquement aider à prévenir le travail prématuré.

Le mode d’action de la CRH dans l’induction des contractions prématurées reste en grande partie obscur.

Des récepteurs à la CRH ont été identifiés dans le myomètre, et la CRH, qui réduit les concentrations d’AMPc intracellulaire, pourrait potentialiser les réponses à PGF2a et à l’OT.

La sécrétion placentaire de la CRH peut être déclenchée par une augmentation de la production de cytokines, par exemple associées aux infections, et elle pourrait agir de ce fait comme un effecteur paracrine, en déclenchant la production de prostaglandines, d’endothélines et de collagénases capables de dégrader les tissus placentaire et cervical, tous éléments préparatoires à la parturition.

Récemment, une diminution de l’inactivation des prostaglandines, par une réduction de l’activité de la prostaglandine déshydrogénase, a été invoquée dans le mécanisme de l’entrée en travail prématuré.

Il est possible qu’une augmentation de la CRH, ou la hausse résultant de la sécrétion du cortisol foetal, puisse contribuer à l’inhibition de l’activité de cette enzyme.

Alternativement, la CRH placentaire pourrait être libérée en réponse à un stress physiologique, comme l’hypoxémie induite par une insuffisance vasculaire utéroplacentaire.

B - MONOXYDE D’AZOTE (NO) :

Il a été montré qu’il existait une production de NO à l’intérieur du myomètre via une NO-synthase.

L’effet relaxant du NO a été vérifié in vivo comme in vitro.

Le mécanisme par lequel cette molécule agit est mal connu.

Le rôle du GMPc proposé par certains est actuellement controversé.

La relaxation des fibres myométriales due au NO, pourrait faire intervenir le blocage des canaux potassiques calcium-dépendants.

Les médicaments donneurs de NO, dont principalement la trinitrine, ont été utilisés en premier lieu dans des situations de tocolyse d’urgence au cours du travail : hypertonie utérine, rétraction du col, ou en vue de la réalisation d’une version du foetus par manoeuvres internes ou externes.

Des essais cliniques de tocolyse au long cours par la trinitrine ont été réalisés plus récemment.

Une étude randomisée a comparé l’efficacité de la trinitrine en patch transdermique à celle du bêtamimétique ritodrine chez près de 250 patientes ayant une menace d’accouchement prématuré.

L’étude a conclu à une efficacité comparable des deux traitements pour la prolongation de grossesse à 24 heures, 7 jours ou 14 jours, ainsi que pour la prématurité globale.

Le principal effet secondaire de la trinitrine est la survenue de céphalées nécessitant parfois l’interruption du traitement.

Cependant, le taux d’interruptions thérapeutiques de la trinitrine restait inférieur à celui de la ritodrine dans cet essai.

De plus, les effets cardiovasculaires, hypotension, et tachycardie maternelle, étaient moins marqués pour la trinitrine que pour la ritodrine.

La trinitrine était également dépourvue d’effet sur la fréquence cardiaque foetale.

C - LEÇONS DES « KNOCK-OUTS » :

L’invalidation de certains gènes (knock-out) est une approche intéressante pour analyser le rôle putatif des signaux biologiques.

Les gènes de plusieurs molécules de signalisation importantes ont été supprimés.

Pour les facteurs utérorelaxants, seule l’invalidation du gène de la NOS inductible à été rapportée.

La suppression de ce gène n’a aucun effet apparent sur la gestation ou la parturition.

Les gènes pour d’autres signaux putatifs stimulants, le récepteur OT, la cyclo-oxygénase-1, ont aussi été supprimés, à nouveau sans effet apparent sur la gestation ou la parturition.

Le knock-out de la cyclooxygénase-2 produit l’inhibition de l’ovulation chez la souris.

Le knock-out du gène de la connexine C43 produit un bloc de conduction auriculoventriculaire qui empêche une fonction cardiaque normale et la survie.

L’invalidation du gène du récepteur de la progestérone provoque l’infertilité et l’incapacité à assurer l’implantation de l’oeuf, ses conséquences ne peuvent donc pas être étudiées sur la parturition de la souris.

L’invalidation du gène de la prolactine perturbe aussi l’implantation.

Le myomètre de rate et de femme, ainsi que l’endomètre, contiennent des sites de liaison pour l’EGF, et les oestrogènes augmentent la concentration du récepteur à l’EGF.

L’invalidation du gène des récepteurs aux oestrogènes produit l’infertilité, mais les souris sont par ailleurs tout à fait normales.

Il est intéressant de noter que, chez les souris invalidées pour le gène des récepteurs aux oestrogènes, la réponse utérotrophique (induction du récepteur de la progestérone) à l’EGF est abolie.

La surexpression du gène des récepteurs aux oestrogènes d’autre part, produit une parturition retardée et un travail prolongé.

Une deuxième forme moléculaire du récepteur oestrogène (récepteur ERa) est exprimé dans l’utérus, compliquant l’interprétation des invalidations du récepteur oestrogène classique ERa.

Pendant la gestation et la parturition, l’activité utérine est clairement contrôlée par un réseau complexe de commandes redondantes telles que l’élimination d’un simple composant ne puisse pas être suffisante pour enrayer le mécanisme.

L’implication de cette interprétation est que seuls des systèmes d’invalidation génique conditionnelle, plus complexes à mettre en oeuvre, permettront peut-être dans le futur de décrypter certaines des articulations de ces régulations.

Conclusion :

L’évolution des connaissances concernant les mécanismes de la contraction utérine s’est principalement orientée, au cours de ces dernières années, vers un approfondissement des aspects moléculaires de la contraction et de ses régulations.

Il est clair que cette approche est très prometteuse pour le clinicien, car elle ouvre des voies nouvelles à la maîtrise pharmacologique de la contraction utérine, aussi bien pour l’induire : induction du travail, interruption médicale de grossesse du deuxième trimestre, que pour l’inhiber : prévention et traitement de la menace d’accouchement prématuré.

Toutefois, cette orientation des recherches ne doit pas occulter que des méthodes d’analyse plus classiques mais récemment réactualisées, telles que la mesure des pressions intra-utérines ou l’électromyographie, demeurent irremplaçables pour étudier les phénomènes à l’échelon de l’organe.

C’est en toute logique de l’étude comparée des données fournies par ces différentes approches méthodologiques que nous parviendrons à atteindre notre objectif ultime : la maîtrise de la parturition.

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