Actuellement, la maladie est le plus fréquemment diagnostiquée
à la suite d’un hémogramme réalisé dans le
cadre d’un bilan systématique.
Un examen de médecine
du travail, éventuellement chez un sujet exposé (radiations
ionisantes, benzène), peut plus rarement conduire
au diagnostic. Le début est le plus souvent insidieux :
une asthénie, un amaigrissement, une fièvre modérée
peuvent être révélateurs.
Rarement, des complications
telles qu’une crise de goutte, un infarctus splénique, un
priapisme peuvent révéler la maladie.
L’âge médian au
diagnostic est de 50 ans, les hommes étant légèrement
plus souvent atteints que les femmes.
2- Examen clinique :
Il peut être strictement normal mais peut mettre en évidence
le signe clinique majeur : une splénomégalie de volume variable, rarement très volumineuse, pouvant
être responsable de pesanteur abdominale.
La palpation
permettra de retrouver la rate au bord antérieur crénelée,
à la surface lisse, de consistance ferme, souvent mobile
avec la respiration.
Cette splénomégalie est isolée, sans
signes d’hypertension portale, ni d’adénopathies.
La
mesure de la flèche splénique doit être très minutieuse
du fait de son importance pour le calcul des scores pronostiques.
Une hépatomégalie peut néanmoins s’observer.
Une douleur provoquée, localisée à la pression du
sternum est parfois notée (signe de Craver).
3- Examens biologiques :
• L’hémogramme est le plus souvent caractéristique.
Il
montre une hyperleucocytose égale ou supérieure à
50.109/L dans 80 % des cas, avec pour les deux tiers des
malades des valeurs comprises entre 100.109/l et
400.109/L.
Cette hyperleucocytose est faite d’une augmentation
des polynucléaires neutrophiles dont le pourcentage
n’est cependant que de 30 à 50 %.
La basophilie
est très caractéristique de la maladie et une éosinophilie
est possible.
Il existe également une myélémie correspondant
à la présence dans le sang circulant de précurseurs
myéloïdes.
Elle est faite de métamyélocytes, de
myélocytes et promyélocytes avec parfois quelques
myéloblastes. Un petit pourcentage de blastes peut être
présent, inférieur à 5 %.
Une anémie est fréquente, normochrome,
normocytaire, arégénérative.
Une dystrophie
érythrocytaire modérée est possible, de même
qu’une érythroblastose.
Le taux des plaquettes est le
plus souvent augmenté, compris entre 400 et 700.109/L,
rarement supérieur à 1.10 12/L.
Il peut également être
normal ou exceptionnellement abaissé.
• Les examens médullaires montrent essentiellement
une hyperplasie myéloïde.
À la ponction de moelle, l’os
est de dureté normale.
Le myélogramme est très riche et
comporte plus de 80 à 90 % de cellules de la lignée granuleuse,
sans blastose significative et sans hiatus.
La
biopsie ostéomédullaire montre aussi une grande hyperplasie
du tissu myéloïde.
Elle n’est pas indispensable au
bilan mais confirme que c’est essentiellement la lignée
granuleuse qui prolifère et que la maturation se fait jusqu’aux polynucléaires neutrophiles.
Une hyperplasie mégacaryocytaire est habituelle.
Une densification du
réseau réticulinique est notée dès le départ chez environ
10 % des malades.
• Ce sont l’étude cytogénétique et les tests moléculaires
qui confirment le diagnostic.
Le caryotype avec la mise
en évidence du chromosome Philadelphie est indispensable
pour affirmer le diagnostic de leucémie myéloïde
chronique.
Il peut être réalisé sur le sang (dès lors qu’il y
a une myélémie et donc des cellules qui se multiplient)
ou sur le produit d’aspiration médullaire.
Il met en évidence
la translocation réciproque t(9 ; 22) (q34 ; q11)
qui met en continuité la partie distale du chromosome
22 avec une partie du bras long du chromosome 9.
L’oncogène cellulaire c-ABL (antigen binding lymphocytes)
normalement situé sur le chromosome 9 est transloqué
sur le chromosome 22 au niveau d’une région
appelée BCR (break point cluster region ou région des
points de cassure).
Il en résulte la transcription d’un
ARN messager hybride BCR-ABL.
Cet ARN est traduit
en une protéine chimère d’un poids moléculaire de
210 kDa ayant une puissante activité tyrosine kinase.
La
translocation est présente dans 100 % des mitoses analysées
au caryotype.
Cependant, des expériences de culture
ont montré, au moins au début de la maladie, que des cellules
souches normales persistaient au niveau médullaire.
Actuellement l’étude cytogénétique est complétée par
des techniques moléculaires, en particulier le Southern
Blot qui permet de détecter le réarrangement BCRABL.
Cette analyse permet le diagnostic des rares
formes (5 % des leucémies myéloïdes chroniques) sans
chromosome Philadelphie.
Les méthodes d’amplification
génique (PCR ou réaction de la polymérisation en
chaîne) permettent maintenant de déterminer précisément
le type de transcrit produit et servent à la surveillance
moléculaire de la maladie lorsqu’une rémission
cytogénétique complète a été obtenue.
Des anomalies cytogénétiques additionnelles peuvent
exister ; rares pendant la phase chronique, elles sont surtout
retrouvées pendant les phases d’accélération ou de
transformation et sont donc de mauvais pronostic.
Au total, le diagnostic est facilement retenu sur la présence
du chromosome Philadelphie ou par la mise en
évidence d’un arrangement chromosomique par des
techniques moléculaires.
4- Autres examens nécessaires :
Il existe des anomalies biochimiques consécutives à la
prolifération myéloïde telle une élévation sérique de
l’acide urique (dosage indispensable).
Les taux de la
vitamine B12, de la transcobalamine I, de la lacticodéshydrogénase,
de l’histamine ou du lysozyme sont
plus rarement dosés car de peu d’intérêt.
Le score des
phosphatases alcalines leucocytaires (activité cytochimique
des polynucléaires neutrophiles) s’effondre dans
la leucémie myéloïde chronique en phase chronique.
Une thrombopathie est fréquente expliquant les anomalies
de l’adhérence et de l’agrégation plaquettaire et l’allongement
du temps de saignement.
L’échographie abdominale, examen précieux, permet la
mesure précise des volumes splénique et hépatique.
Le
fond d’oeil peut révéler une petite rétinite leucémique
asymptomatique.
5- Diagnostic des formes particulières :
• L’enfant peut être atteint d’une leucémie myéloïde
chronique typique avec chromosome Philadelphie.
Elle
entraîne plus fréquemment un risque de leucostase,
même en phase chronique, car la leucocytose est souvent
plus élevée.
L’évolution n’est cependant pas différente
de celle de l’adulte.
• Une leucémie myéloïde chronique en cours de grossesse
n’entraîne pas de retentissement sur le développement
de l’enfant.
Mais des problèmes thérapeutiques
difficiles peuvent se poser lorsque la chimiothérapie ou
l’interféron deviennent nécessaires ou qu’une allogreffe
est prévue.
• Certaines formes biologiques sont plus rares.
Les
présentations paucileucémiques sont diagnostiquées très
tôt après le début de l’hémopathie.
La leucocytose peut
rester peu évolutive mais, le plus souvent, elle s’élève
rapidement pour donner la forme complète myélocytaire.
Dans certains cas, des variations spontanées des globules
blancs font parler de formes cycliques.
On peut observer des formes avec forte éosinophilie et
(ou) forte basophilie.
Ces cas ont en général un mauvais
pronostic.
Ces formes sont à différencier de la leucémie
à éosinophiles sans chromosome Philadelphie.
Des malades ont un tableau hématologique au diagnostic
qui est celui d’une leucémie aiguë avec chromosome
Philadelphie ; ils se répartissent schématiquement en 2
groupes.
Il peut s’agir d’une leucémie myéloïde chronique
d’emblée en transformation aiguë.
On observe
alors souvent une myélémie avec basophilie, ou parfois
un taux élevé de plaquettes et cliniquement une splénomégalie.
Le caryotype retrouve 100 % de cellules Ph+
Pour le 2e groupe, le tableau est typique d’une leucémie
aiguë lymphoblastique et le caryotype met en évidence la
translocation t (9 ; 22).
Dans ce groupe de malade, le point
de cassure est différent des leucémies myéloïdes chroniques
typiques et la protéine chimérique plus courte.
Les leucémies aiguës lymphoblastiques sont en général
de phénotype B et sont de mauvais pronostic, avec des
durées de rémission bien plus courtes.
La fréquence de
la découverte d’un chromosome Philadelphie dans la
leucémie aiguë lymphoblastique de l’adulte augmente
avec l’âge.
– L’élévation du nombre des plaquettes est courant dans
la leucémie myéloïde chronique.
Une thrombocytose,
très élevée, supérieure à 1 000.109/L, associée à une
hyperleucocytose modérée, peut évoquer le diagnostic
de la thrombocytémie essentielle.
La constatation d’un Ph+ au caryotype permet le diagnostic.
– Certains patients (entre 5 à 10 % des cas) ont un
tableau typique de leucémie myéloïde chronique et
n’ont pas de translocation au caryotype.
La découverte
du réarrangement se fait grâce aux techniques de biologie moléculaire (Southern Blot ou PCR).
L’évolution de
ces patients n’est pas différente de celle des formes
typiques à chromosome Philadelphie.
6- Diagnostic différentiel :
• Hyperleucocytoses avec myélémie :
Elles peuvent s’observer dans certaines infections bactériennes
graves ou dans la tuberculose des organes hématopoïétiques,
au moment de la régénération médullaire
après une aplasie, au décours de grandes hémorragies ou
d’hémolyse ou à la phase avancée de certains cancers
métastatiques.
Souvent, l’hyperleucocytose est à polynucléaires
neutrophiles et la myélémie plus modeste que
dans la leucémie myéloïde chronique.
L’affection responsable
est souvent au premier plan et donc de diagnostic
facile.
Il en va autrement dans les cas nombreux
où la leucocytose est modeste, isolée, et non rattachable
à une cause simple comme une intoxication tabagique.
La recherche d’un réarrangement moléculaire dans le
sang (plus que l’étude du score de phosphatases alcalines
leucocytaires) permet d’avoir une orientation diagnostique.
La leucémie myélomonocytaire chronique appartient au
groupe des syndromes myélodysplasiques.
Elle associe
typiquement une splénomégalie et une forte monocytose
sanguine.
Des anomalies immunitaires peuvent être
associées comme une gammapathie monoclonale, un
test de Coombs positif, des anticorps antinucléaires
positifs.
On a pu aussi observer des modifications dans
le taux des enzymes érythrocytaires ou une élévation du
taux de l’hémoglobine foetale (HbF).
Les augmentations
du lysozyme, de l’acide urique et de la lacticodéshydrogénase
sont classiques.
Chez l’enfant, la forme est particulière
avec adénopathies, infiltrations cutanées, xanthomes,
infections récidivantes et thrombopénie Des
anomalies chromosomiques peuvent être présentes au
caryotype (anomalies du chromosome 12) mais on ne
retrouve pas de chromosome Philadelphie.
• Autres syndromes myéloprolifératifs :
– La thrombocytémie essentielle se voit plus fréquemment
chez la femme.
La leucocytose et la myélémie sont
plus modérées.
Les signes cliniques sont dominés par
les signes hémorragiques et les thromboses.
En biopsie
de moelle, on note une hyperplasie mégacaryocytaire
avec des formes dystrophiques.
Le chromosome
Philadelphie n’est pas retrouvé.
– Dans la maladie de Vaquez, les manifestations fonctionnelles
sont liées au syndrome d’hyperviscosité sanguine.
Là aussi la leucocytose est modérée (10 à
12.109/L). Les taux d’hémoglobine et d’hématocrite
sont élevés.
La mesure isotopique du volume globulaire
permet d’affirmer la polyglobulie vraie et il n’existe pas
de chromosome Philadelphie.
– La splénomégalie myéloïde associe souvent une anémie
avec dystrophie érythrocytaire et érythroblastémie.
Les plaquettes sont normales ou diminuées.
Le diagnostic
est généralement fait grâce à la biopsie de moelle qui
montre une hyperplasie réticulinique diffuse avec à un stade plus avancé une ostéomyélofibrose.
Le caryotype
est normal.
Évolution
:
L’évolution de la maladie est en général décrite en
3 phases.
1- Phase chronique dite myélocytaire :
Traitée de façon conventionnelle par chimiothérapie,
cette phase dure classiquement 3 à 4 ans.
2- Phase d’accélération
:
Elle fait suite à la phase chronique et précède, mais pas
toujours, la phase de transformation aiguë.
Elle est
caractérisée par une altération de l’état général avec
fièvre, un amaigrissement, une augmentation du volume
splénique.
Dans le sang, la leucocytose progresse avec
augmentation de la basophilie (parfois plus de 20 %) et
de l’éosinophilie.
La somme des blastes et des promyélocytes
sanguins peut atteindre 30 %.
La blastose
médullaire augmente mais ne dépasse pas 20 %.
Une
anémie et une thrombopénie sont fréquentes mais il peut
exister aussi une thrombocytose rebelle au traitement.
Le caryotype met en évidence des anomalies chromosomiques
additionnelles telles que la trisomie 8, une duplication
du chromosome Y ou un iso 17q.
Cette phase est
caractérisée par une résistance progressive à la chimiothérapie
conventionnelle.
Sa durée est plus ou moins
longue, en règle elle est de 16 mois.
3- Phase de transformation aiguë
:
Elle constitue le mode de terminaison quasi constant de
la leucémie myéloïde chronique traitée par chimiothérapie
conventionnelle.
Elle survient en moyenne 3 à 5 ans
après le diagnostic.
Elle peut succéder à la phase d’accélération
ou survenir d’emblée chez un patient en phase
chronique.
Les signes cliniques associent de la fièvre,
une anorexie, des sueurs nocturnes, des douleurs
osseuses et spléniques.
C’est surtout à ce stade que sont
observées des localisations tumorales extramédullaires :
elles peuvent être ganglionnaires, osseuses, cutanées,
pleurales ou neuroméningées.
Ces localisations blastiques
peuvent survenir isolément alors même que la
moelle et le sang sont dans la phase myélocytaire. Mais
ces localisations extramédullaires précèdent en général
de peu la transformation médullaire.
La crise blastique
désigne la transformation aiguë brutale chez un patient
en rémission hématologique.
À l’hémogramme, l’anémie
et la thrombopénie sont habituelles.
La leucocytose
et le pourcentage de blastes sont très variables.
La leucocytose
peut parfois s’élever très brutalement avec des
signes de leucostase pulmonaire et (ou) neurologique.
Le myélogramme permet de confirmer le diagnostic de
transformation aiguë avec un pourcentage de blastes
supérieur à 30 %.
Dans 75 % des cas, il s’agit d’une transformation de type myéloblastique et dans 25 %
lymphoblastique, le plus souvent de phénotype B.
L’étude cytogénétique montre souvent des anomalies
surajoutées.
Des rémissions peuvent être obtenues avec
des chimiothérapies lourdes mais elles sont en général
de courte durée.
4- Évolution des malades traités :
Les changements dans la prise en charge thérapeutique
des malades atteints de leucémie myéloïde chronique
survenus au cours des dernières années ont permis
d’augmenter la survie de 5 ans, elle est passée de 20 % à
près de 60 %.
L’évolution n’est pas la même selon le
traitement proposé.
• L’allogreffe de moelle osseuse est la seule mesure
thérapeutique actuelle susceptible de guérir définitivement
la leucémie myéloïde chronique.
Lorsqu’elle est
proposée, en première phase chronique de la maladie, au
cours de la première année du diagnostic à des sujets
jeunes ayant dans la fratrie un donneur HLA identique,
elle permet d’obtenir un taux de guérison d’environ
70 %.
Après la greffe, le caryotype est normal et les tests
moléculaires (Southern Blot, PCR) sont négatifs.
Néanmoins, cette technique ne concerne que le petit
nombre de malades ayant un donneur.
• L’hydroxyurée constitue la chimiothérapie conventionnelle
de référence.
Prescrite au début à une dose de
30 à 50 mg/kg/j, elle permet d’obtenir rapidement une
rémission hématologique (disparition de la splénomégalie
et hémogramme normal), en 1 à 4 semaines, parfois
plus tardivement (2 à 3 mois).
Ce traitement doit être
cependant maintenu en permanence, à une dose
variable, pour éviter la rechute hématologique.
Les
patients traités par hydroxyurée ont une médiane de survie
d’environ 56 mois.
Ce traitement est proposé aux
sujets âgés ou aux jeunes en attente de greffe.
• Les interférons a modifient aussi l’évolution.
L’interféron, à la différence de la chimiothérapie classique,
entraîne des réponses cytogénétiques que l’on
qualifie de complètes, majeures ou minimes selon le
pourcentage de cellules Philadelphie positives résiduelles.
L’amélioration de la survie due à l’interféron
semble être liée à l’obtention de la réponse cytogénétique.
Les patients qui obtiennent une réponse cytogénétique
majeure (moins de 35 % de cellules Ph+) ou complète ont
une probabilité de survie significativement améliorée par
comparaison avec ceux en échec cytogénétique ou ayant
seulement une réponse mineure.
Pour les patients en phase d’accélération de transformation
aiguë, les polychimiothérapies sont proposées.
Elles
associent en général alcaloïde de la pervenche, anthracycline,
cytosine arabinoside.
Les transformations lymphoblastiques
sont plus sensibles à ces chimiothérapies.
Ces
traitements permettent d’obtenir un retour en phase chronique
mais le plus souvent cette phase est de courte durée,
en moyenne 6 mois.
Elle doit être mise à profit pour
rechercher un donneur.
Des associations chimiothérapiques plus interféron (en particulier la cytosine arabinoside), de nouvelles molécules ou
techniques telles que l’autogreffe sont à l’étude ; elles pourraient
contribuer à l’amélioration de la survie des patients
atteints de leucémie myéloïde chronique.
Pronostic
:
Les patients atteints de leucémie myéloïde chronique ne
constituent pas une population homogène et la durée
de la phase chronique est très variable, en moyenne de
5 ans mais pouvant aller de quelques mois à plus de
10 ans.
Des facteurs pronostiques ont été identifiés ;
d’abord utilisés pour prédire la durée de la phase chronique,
ils jouent cependant un rôle de plus en plus
important dans le choix thérapeutique.
L’évaluation du pronostic peut se faire au moment du
diagnostic à partir des données cliniques et hématologiques
initiales.
L’évaluation du pronostic peut être plus
tardive, en tenant compte de la réponse au traitement.
1- Évaluation initiale du pronostic :
• Le score de Sokal est calculé au diagnostic avant tout
traitement.
Il s’agit d’un modèle mathématique prenant
en compte l’âge, le nombre de plaquettes, la taille de la
rate et le pourcentage de blastes.
Trois groupes de
patients ont ainsi été définis : un groupe à faible risque
ayant une survie médiane de 60 mois, un groupe à risque
intermédiaire ayant une survie médiane de 44 mois et un
groupe à risque élevé ayant une survie médiane de
32 mois.
Cette classification est valable pour les patients
traités par chimiothérapie conventionnelle.
• Le score de Hasford s’applique plutôt aux patients en
phase chronique de leucémie myéloïde et traités par les
interférons.
Il permet d’estimer la survie des patients en
prenant en compte l’âge, la taille de la rate, le pourcentage
de blastes, le taux de plaquettes, le pourcentage des
polynucléaires éosinophiles et de basophiles.
Trois
groupes de survie ont pu être identifiés : un groupe à bas
risque dont la médiane de survie est de 98 mois et la survie
à 5 ans de 76 %, un groupe de risque intermédiaire
dont la médiane de survie est de 65 mois avec une survie
à 5 ans de 55 % et un groupe à risque élevé dont la
médiane de survie est de 42 mois et la survie à 5 ans de
25 %.
• Le score de Gratwohl permet d’estimer la survie des
patients qui sont proposés pour une allogreffe de moelle
osseuse. Le stade de la maladie, le type de greffe phénoou
géno-identique, l’âge du patient, le délai par rapport
au diagnostic et le sexe du receveur et du donneur vont
permettre d’établir une cote et d’estimer la survie de ces
patients à 5 ans. Sept cotes ont ainsi été établies de 0 à 6.
Un patient ayant un score égal à 0 aura une probabilité
de survie sans maladie à 5 ans de 60 %, de survie globale
de 72 % et un risque de décès lié à la toxicité de la
greffe de 20 %.
Un patient ayant un score égal à 6 aura
une probabilité de survie sans maladie à 5 ans de 16 %,
de survie globale de 22 % et un risque de décès lié à la
greffe de 73 %.
2- Autres éléments du pronostic :
Les anomalies cytogénétiques associées au chromosome
Philadelphie sont classiquement retrouvées chez
70 à 80 % des patients lors de la transformation aiguë,
mais de telles anomalies peuvent aussi être présentes
dès la phase chronique de la maladie.
Des études ont
montré que la présence au diagnostic d’anomalies cytogénétiques
additionnelles constitue un facteur pronostique
péjoratif pour la survie.
La réponse au traitement par interféron est également un
facteur du pronostic.
Ainsi l’obtention d’une réponse
hématologique complète dès le 3e mois de traitement est
de bon pronostic.
L’interféron augmente la survie des
patients surtout en cas de réponse cytogénétique.
Les
paramètres prédictifs d’une survie prolongée par interféron
a sont l’obtention d’un début de réponse cytogénétique
dés le 6e mois et d’une réponse cytogénétique
majeure (1 à 34 % de cellules Ph+) dans les 12 premiers
mois de traitement. Indépendamment des scores pronostiques,
la réponse au traitement, qui est un facteur lié au
temps, peut donc aussi être prise en considération pour
l’établissement du pronostic.
Au total, le score de Sokal, établi au diagnostic et élaboré
pour les patients traités par chimiothérapie conventionnelle,
reste assez utilisé pour permettre d’orienter le
choix thérapeutique initial ; par exemple décider une
allogreffe si le score est élevé, ou débuter un traitement
par interféron s’il est faible.
Pour les patients traités par
interféron, le score de Hasford a l’avantage d’estimer la
survie des patients traités par interféron.
Le score de Gratwohl pourra être utilisé chez les patients pour qui
une allogreffe de moelle osseuse est proposée; il permet
de prédire la survie mais donne aussi des indications sur
les risques que fait courir la greffe en prenant en compte
ses paramètres spécifiques.
Enfin, pour les patients traités
par interféron, la sensibilité au traitement est aussi un
élément majeur à prendre en considération, permettant
de décider la poursuite ou non du traitement.