Système rénine-angiotensine :

Le système rénine-angiotensine constitue une chaîne enzymatique et hormonale, dont le premier maillon est représenté par la rénine, sécrétée au niveau de l’appareil juxtaglomérulaire du rein et libérée dans le sang.

Cette première enzyme hydrolyse l’angiotensinogène, produit par le foie et circulant dans le sang, pour donner naissance à l’angiotensine I, décapeptide inactif.

La deuxième enzyme clé de ce système est l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), qui possède un double rôle : celui de « convertir » l’angiotensine I en sa forme active, l’angiotensine II (AII), mais également celui de dégrader la bradykinine aux propriétés vasorelaxantes.

L’enzyme de conversion de l’angiotensine se trouve principalement à la surface des cellules endothéliales ; c’est une protéine ancrée dans la membrane et possédant deux sites actifs.

Une certaine quantité de l’enzyme est également libérée dans la circulation.

L’angiotensine II agit au niveau de récepteurs spécifiques. Les récepteurs dits AT1 sont les mieux connus, ils sont présents au niveau des cellules musculaires lisses des vaisseaux, du myocarde et du cortex surrénalien, leur stimulation par l’angiotensine II induit une vasoconstriction par libération du calcium du réticulum endoplasmatique, et une sécrétion d’aldostérone.

Quant aux récepteurs AT2, présents également au niveau des cellules vasculaires, leur rôle est encore mal élucidé.

L’angiotensine II est donc une puissante hormone vasoconstrictrice, agissant de manière directe au niveau des récepteurs ATI, et indirecte en favorisant la libération de noradrénaline au niveau des terminaisons nerveuses sympathiques.

Elle est également responsable d’une rétention hydrosodée, par l’intermédiaire de la sécrétion d’aldostérone, et par une stimulation du système arginine-vasopressine.

Enfin, elle possède des propriétés trophiques induisant la croissance des cellules musculaires, elle participe donc probablement au développement de l’hypertrophie ventriculaire gauche et vasculaire.

L’aldostérone est un minéralocorticoïde sécrété par le cortex surrénalien, les 3 principaux facteurs régissant sa sécrétion sont la kaliémie, l’angiotensine II et l’ACTH.

Cette hormone agit sur le tubule distal et le tubule collecteur du néphron, en favorisant l’excrétion du potassium contre une réabsorption de sodium.

Par ailleurs, on lui reconnaît une reponsabilité dans la fibrose interstitielle myocardique et vasculaire qui s’installe au cours de l’hypertension artérielle.

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion :

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) de l’angiotensine II sont utilisés depuis la fin des années 1970.

Ils ont d’abord été introduits pour traiter l’hypertension artérielle, puis l’insuffisance cardiaque.

Plus récemment, on leur a reconnu une utilité dans le postinfarctus, dans la néphropathie diabétique, et dans l’athérosclérose.

Le chef de file de cette classe médicamenteuse est le captopril, comportant un groupement thiol (SH) auquel on a attribué certains effets secondaires ; rapidement, de nouvelles molécules ont été développées, comportant pour la plupart un groupement carboxyle (COOH) à la place du groupement thiol, et il en existe actuellement une dizaine.

Indications :

A - Inhibiteurs de l’enzyme de conversion et hypertension artérielle :

L’efficacité des inhibiteurs de l’enzyme de conversion dans le traitement de l’hypertension artérielle est largement démontrée.

Actuellement, lorsque l’on veut débuter un traitement antihypertenseur, les recommandations de l’OMS sont de choisir entre 5 classes médicamenteuses d’efficacité thérapeutique équivalente : un b-bloquant, un diurétique, un inhibiteur calcique, un a-bloquant, ou un inhibiteur de l’enzyme de conversion (les 2 premières étant cependant les moins coûteuses et les mieux validées dans le temps).

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion diminuent la pression artérielle par divers mécanismes .

• Ils bloquent la formation d’angiotensine II, ce qui entraîne :

– un effet vasodilatateur direct ;

– une diminution de la sécrétion d’aldostérone et donc un effet natriurétique.

• Ils inhibent la kininase II responsable de la dégradation de la bradykinine, ce qui potentialise l’effet vasodilatateur de cette molécule, et ils stimulent la sécrétion de prostaglandines vasodilatatrices (PGI2 et PGE2).

• Enfin, ils diminuent la participation du système nerveux sympathique dans le contrôle du tonus vasculaire.

Outre leur efficacité sur la baisse des chiffres tensionnels, et indépendamment de l’importance de cette baisse, ces médicaments ont un effet sur l’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG).

Chez l’hypertendu, on sait que l’augmentation de la masse ventriculaire gauche est le meilleur facteur prédictif de la survenue de complications cardiovasculaires.

Cette hypertrophie ventriculaire gauche est au moins en partie liée aux effets de l’angiotensine II sur la croissance des cardiomyocytes, ce qui explique la réduction très significative de masse ventriculaire gauche observée avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

Il existe également des arguments pour conférer à ces médicaments un rôle dans la prévention de la fibrose myocardique et coronaire, et dans la diminution de l’épaisseur des parois artérielles.

B - Inhibiteurs de l’enzyme de conversion et insuffisance cardiaque :

De nombreuses études ont démontré l’intérêt majeur de cette classe thérapeutique dans le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive chronique.

Il est clairement établi que le pronostic de l’insuffisance cardiaque est directement corrélé au degré d’activation du système rénine-angiotensine et du système nerveux sympathique.

En inhibant la vasoconstriction et la rétention hydrosodée induite par les systèmes neuro-hormonaux, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion permettent d’interrompre le cercle vicieux qui pérennise l’insuffisance cardiaque.

Ils améliorent significativement les paramètres hémodynamiques (pression auriculaire droite, pression artérielle pulmonaire, pression capillaire pulmonaire, résistances vasculaires systémiques, débit cardiaque), la fonction ventriculaire gauche (fraction d’éjection), et les capacités fonctionnelles (classe NYHA, durée de l’exercice).

Mais l’intérêt majeur de cette classe thérapeutique est leur effet sur le pronostic et la survie.

Ce sont surtout les essais CONSENSUS et SOLVD qui ont établi de manière éclatante que l’énalapril, en association au traitement digitalodiurétique, diminuait la mortalité par rapport au traitement conventionnel seul.

D’autres essais avec d’autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion ont montré qu’il s’agissait d’un effet de classe non limité au seul énalapril.

L’analyse des sous-groupes montre que la baisse de mortalité s’effectue essentiellement par un ralentissement de la progression de l’insuffisance cardiaque, bien qu’une tendance à la diminution des morts subites, des infarctus et des accidents vasculaires cérébraux soit notée.

L’efficacité des inhibiteurs de l’enzyme de conversion est d’autant plus prononcée que l’altération de la fonction ventriculaire est plus importante, le bénéfice le plus marqué étant observé pour des fractions d’éjection du ventricule gauche inférieures ou égales à 25 %.

Enfin, cette efficacité est démontrée même aux stades asymptomatiques de la maladie : dans la branche dite « préventive » de l’étude SOLVD (fraction d’éjection du ventricule gauche o 35 %, classes 1-2 de la NYHA), l’énalapril entraînait une diminution de 37 % du risque de majoration de l’insuffisance cardiaque, et une diminution de 36 % de celui d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (la réduction de mortalité n’était pas significative).

C - Inhibiteurs de l’enzyme de conversion et postinfarctus :

Après infarctus du myocarde, le ventricule gauche subit des modifications de structure.

Ce « remodelage » ventriculaire gauche comporte un amincissement pariétal au niveau de la zone infarcie, favorisant sa dilatation, ainsi qu’une hypertrophie compensatrice au niveau du tissu sain.

Ces mécanismes, permettant initialement de maintenir le débit cardiaque, sont délétères à long terme et favorisent l’évolution vers l’insuffisance cardiaque.

Que ce soit avec le captopril, le ramipril, le trandolapril, le lisinopril, toutes les études montrent un bénéfice à court et long terme avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion administré par voie orale, avec une diminution significative de la mortalité d’autant plus importante que le médicament est administré précocement et que la nécrose est plus étendue.

Le bénéfice est additif par rapport à ceux apportés par la fibrinolyse, les b-bloquants et l’aspirine. Ils agiraient en diminuant la charge de travail du ventricule gauche, limitant donc sa dilatation, et peut-être en prévenant l’hypertrophie myocardique induite par l’angiotensine II et la fibrose induite par l’aldostérone.

D - Inhibiteurs de l’enzyme de conversion et néphropathie diabétique :

On sait actuellement que l’évolution de la néphropathie diabétique n’est pas seulement influencée par la qualité du contrôle de la glycémie.

Des facteurs génétiques, hémodynamiques interviennent, ainsi que, très probablement le système rénine-angiotensine.

Chez le diabétique insulino-dépendant ayant une microalbuminurie, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion administrés pendant au moins un an réduisent l’excrétion urinaire d’albumine et préviennent l’apparition d’une macroalbuminurie.

Chez le diabétique insulino-dépendant avec insuffisance rénale et protéinurie supérieure ou égale à 500 mg/j, le captopril retarde la progression de l’insuffisance rénale et réduit de 50 % le risque combiné de décès et de dialyse chronique. Chez le diabétique non insulino-dépendant avec microalbuminurie, l’énalapril stabilise l’excrétion urinaire d’albumine et préserve la fonction rénale.

E - Effets secondaires des inhibiteurs de l’enzyme de conversion :

1- Hypotension :

La chute initiale de pression artérielle pouvant être observée avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion est porportionnelle au niveau d’activité rénine plasmatique au moment de l’introduction du traitement.

Ce sont donc les patients ayant une forte activation du système rénine angiotensine qui risquent le plus une chute brutale de pression artérielle, avec comme conséquences possibles un bas-débit cérébral avec accident ischémique, une ischémie myocardique, ou une insuffisance rénale aiguë.

Les situations à risque sont la personne âgée et déshydratée, le patient prétraité par diurétiques et particulièrement l’insuffisant cardiaque, le patient avec sténose préocclusive de l’artère rénale et l’hypertension artérielle maligne.

2- Hyperkaliémie :

La diminution de la sécrétion d’aldostérone induite par l’inhibiteur de l’enzyme de conversion ne s’accompagne que d’une très discrète élévation de la kaliémie lorsque la fonction rénale est normale.

Un risque d’hyperkaliémie peut se rencontrer en cas d’insuffisance rénale, même mineure, et en cas d’association avec des sels de potassium, des diurétiques épargneurs potassiques, et des anti-inflammatoires non stéroïdiens.

3- Insuffisance rénale :

Lorsqu’un inhibiteur de l’enzyme de conversion est donné à un sujet dont la fonction rénale est normale, il y a une diminution de la pression de perfusion rénale car la baisse de l’angiotensine II produit un effet vasodilatateur prédominant au niveau de l’artériole efférente.

La filtration glomérulaire est préservée car il existe parallèlement une augmentation du débit sanguin au niveau de l’artériole afférente.

Lorsqu’il existe une sténose de l’artère rénale, la baisse de pression de perfusion rénale induit la sécrétion de rénine, et donc d’angiotensine II produisant une vasoconstriction de l’artériole efférente post-glomérulaire.

La pression de filtration intraglomérulaire est ainsi préservée, mais ce mécanisme d’autorégulation peut être perturbé par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

Lorsque la sténose est unilatérale avec un rein controlatéral normal, il n’existe en général pas de conséquences significatives sur la fonction rénale globale ; en revanche en cas de sténose bilatérale, ou en cas de sténose sur rein unique, la levée de la vasoconstriction compensatrice de l’artériole efférente entraîne une chute de la pression intraglomérulaire et peut se traduire par une insuffisance rénale aiguë.

Le même type de problème peut survenir en cas de néphropathie préexistante, a fortiori lorsqu’il coexiste une déshydratation ou une autre cause de baisse de perfusion rénale comme dans l’insuffisance cardiaque.

4- Toux :

Il s’agit en général d’une toux sèche non productive, survenant dans 5 à 15 % des cas, pouvant parfois être suffisamment gênante pour imposer l'arrêt du médicament.

On pense que le mécanisme de cette toux est lié à l’interférence de l’inhibiteur de l’enzyme de conversion avec la dégradation de la bradykinine, dont l’accumulation serait tussigène.

La substance P serait plus volontiers incriminée.

5- Éruptions cutanées :

La fréquence des rash cutanés était initialement estimée avec le captopril à 5-10 %, actuellement cette fréquence paraît beaucoup plus faible avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sans groupement SH.

Il s’agit d’éruptions morbilliformes ou maculo-papuleuses affectant les membres et le torse, parfois associées à un prurit qui peut même être isolé.

Elles peuvent être associées à une hyperéosinophilie.

6- OEdème angioneurotique (oedème de Quincke) :

Le risque d’oedème de Quincke est estimé entre 0,1 et 0,2 %.

Il peut être observé avec la première dose d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion comme après une exposition prolongée, ou encore lors de la substitution d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion par un autre.

Le mécanisme est classiquement immuno-allergique, mais il pourrait également faire intervenir l’interaction avec le métabolisme de la bradykinine.

7- Troubles du goût :

Cet effet secondaire a été quasi-exclusivement décrit avec des doses élevées de captopril.

Il pouvait s’agir de perception de goût salé, métallique, ou d’oeuf pourri, ou simplement de la perte du goût.

Il est pratiquement inexistant actuellement avec les doses préconisées et les autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

8- Effets hématologiques :

Des neutropénies et des agranulocytoses étaient fréquemment observées autrefois avec les fortes doses de captopril (150 à 600 mg/j).

Aux doses actuelles, les neutropénies sont devenues rarissimes.

On peut observer une légère diminution de l’hémoglobine, qui serait liée à une interférence avec la production d’érythropoïétine.

9- Effets tératogènes :

L’expérimentation animale a démontré la possibilité d’anomalies du développement foetal.

Chez l’être humain, l’utilisation d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est responsable d’anomalies du squelette foetal et d’insuffisances rénales néonatales ; il ne semble pas qu’il y ait de risques au cours du premier trimestre, néanmoins l’arrêt de l’inhibiteur de l’enzyme de conversion est recommandé dès le diagnostic de la grossesse.

F - Interactions médicamenteuses :

1- Diurétiques :

La déplétion hydrosodée induite par les diurétiques majore le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale ; ce risque peut être minimisé en stoppant transitoirement le diurétique ou en augmentant les apports sodés.

Les diurétiques épargneurs potassiques majorent le risque d’hyperkaliémie ; une telle association doit être évitée, notamment chez l’insuffisant rénal.

2- Autres médicaments cardiovasculaires :

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent être utilisés en association avec les b-bloquants, les nitrés, les inhibiteurs calciques, la digoxine, sans problèmes particuliers hormis addition possible d’effets hypotenseurs.

3- Anti-inflammatoires non stéroïdiens :

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) majorent le risque d’insuffisance rénale aiguë en inhibant la synthèse des prostaglandines et leur action vasodilatatrice au niveau de l’artériole afférente.

Ils pourraient également atténuer la part des effets vasodilatateurs des inhibiteurs de l’enzyme de conversion due au système kallikréine-kinineprostaglandines.

4- Lithium :

Les médicaments augmentant l’excrétion du sodium, dont les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, peuvent être responsables de l’apparition de signes de toxicité du lithium, la lithiémie doit donc être surveillée en cas d’association inhibiteur de l’enzyme de conversion-lithium.

Règles de prescription des inhibiteurs de l’enzyme de conversion :

A - Dans l’hypertension artérielle :

La classe des inhibiteurs de l’enzyme de conversion est une des classes d’antihypertenseurs pouvant être choisie comme traitement de première intention de l’hypertension artérielle, leur efficacité est équivalente à celle des b-bloquants, inhibiteurs calciques, et diurétiques.

Il peut exister des différences de réponse au traitement selon la race et l’âge.

Généralement, les patients d’origine africaine, qui ont une activité rénine plasmatique plus basse que les blancs, répondent moins bien aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion ; cette différence est abolie lorsqu’un diurétique est associé.

Chez le patient âgé, dont l’activité rénine plasmatique est également plus basse que chez les jeunes, certaines études ont montré une moins bonne réponse qu’aux inhibiteurs calciques, d’autres suggèrent une efficacité comparable des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, notamment dans l’hypertension artérielle systolique du sujet âgé.

La tolérance des inhibiteurs de l’enzyme de conversion est aussi bonne qu’avec les autres antihypertenseurs.

Contrairement aux b-bloquants et aux diurétiques, ils ont un effet neutre sur le bilan lipidique et l’équilibre glycémique, ils semblent même avoir un effet favorable sur la résistance à l’insuline ; ils peuvent donc être utilisés lorsqu’il existe une dyslipidémie, et chez le diabétique où ils peuvent également exercer leur effet préventif sur la progression de la néphropathie diabétique.

Ils peuvent être utilisés en monothérapie, ou en association avec les autres classes d’antihypertenseurs ; l’association diurétique thiazidique-inhibiteur de l’enzyme de conversion est particulièrement logique, l’inhibiteur de l’enzyme de conversion neutralisant la stimulation du système rénineangiotensine induite par le traitement diurétique.

Il est cependant recommandé d’interrompre ou de diminuer transitoirement le diurétique avant d’introduire l’inhibiteur de l’enzyme de conversion, afin d’éviter une hypotension ou une insuffisance rénale.

B - Dans l’insuffisance cardiaque :

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent faire partie du traitement de toute insuffisance cardiaque, s’il n’existe pas de contre-indication ou d’intolérance absolue.

Les deux risques principaux dans ce contexte sont l’hypotension et l’insuffisance rénale.

En particulier, les patients les plus sévères, en bas débit cardiaque, chez qui la pression artérielle est déjà basse et la fonction rénale altérée, déjà traités par des diurétiques, avec une activation importante du système rénine-angiotensine, le risque d’hypotension aiguë à la première administration et d’augmentation rapide de la créatininémie est élevé, une hyperkaliémie est également à craindre, a fortiori si le patient prend conjointement un diurétique épargneur potassique ou des sels de potassium.

L’initiation du traitement doit donc se faire prudemment et progressivement : les diurétiques doivent être si possible temporairement diminués ou stoppés, le traitement est débuté à très faibles doses (par exemple 1,25 à 2,5 mg d’énalapril, 6,25 à 12,5 mg de captopril, 1 mg de périndopril, etc.), augmentées très progressivement par paliers de 4 à 7 jours en surveillant étroitement la pression artérielle et la biologie.

Il faut en principe essayer d’atteindre les posologies préconisées qui ont été validées dans les grandes études, ou en tous cas la dose maximale tolérée et adaptée à la fonction rénale.

D’autres essais sont en cours pour déterminer si de plus faibles doses restent efficaces en termes de réduction de la mortalité.

C - Dans le postinfarctus :

Il y a actuellement suffisamment de preuves pour préconiser la prescription d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion dans les 5 premiers jours après un infarctus, lorsque la fraction d’éjection est inférieure à 35 %, ou lorsqu’il existe des signes cliniques d’insuffisance cardiaque.

Les molécules ayant l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indication sont le captopril, le ramipril, le trandolapril et le lisinopril.

Là aussi, l’introduction doit être prudente à faibles doses, si la pression artérielle systolique est supérieure ou égale à 100 mmHg, et l’augmentation posologique très progressive.

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