A - L’évaluation d’une thérapeutique nouvelle
comporte plusieurs phases :
1- Étape préclinique :
L’étape préclinique se déroule in vitro et in vivo chez
l’animal.
Elle comporte des études pharmacocinétiques
(conditions d’absorption, de diffusion et d’élimination
de la molécule), pharmacodynamiques (effets pharmacologiques,
relation dose-effet), de toxicité aiguë, de toxicité
subaiguë ou chronique, de tératogenèse, de mutagenèse
et cancérogenèse.
Cette étape ne se suffit pas à elle
seule, on ne peut extrapoler chez l’homme des résultats
obtenus chez l’animal.
Elle constitue un préalable indispensable
et obligatoire à l’administration d’un produit
chez l’homme.
2- Phase I :
La phase I a pour objectifs l’étude de la tolérance du
produit (recherche de la dose maximale tolérée), et
l’étude de sa pharmacocinétique (biodisponibilité, voies
du métabolisme).
Elle ne se déroule que chez des volontaires
sains sauf dans le cas des produits anticancéreux et
de traitement du sida où cette phase peut concerner des
malades.
Classiquement, cette phase débute par l’administration
d’une dose initiale fixée à partir des essais précliniques (dose 100 fois inférieure à la dose maximale
tolérée chez l’animal).
Puis la dose est progressivement
augmentée jusqu’à la dose maximale tolérée.
3- Phase II :
La phase II comporte 2 parties :
– la phase II a, ayant pour objectifs l’étude de la pharmacocinétique
et de la pharmacodynamie du produit.
Elle se déroule généralement chez des volontaires
sains ;
– la phase II b, ayant pour objectifs l’étude de l’efficacité
et de la sécurité du produit dans de petits groupes de
malades volontaires.
Le traitement est administré sur une courte période à des
posologies différentes.
En général, ce traitement n’est
pas comparé à un placebo ni à une autre substance.
À l’issue de ces phases, on connaît la posologie
potentiellement efficace et l’on a une idée du rapport efficacité-tolérance du produit.
Les modalités d’administration
les plus pertinentes sont retenues.
Ainsi, on
dispose de présomptions suffisantes sur l’efficacité et
l’innocuité du traitement pour le comparer à celles
d’autres thérapeutiques dans le cadre d’essais à plus
grande échelle.
4- Phase III :
La phase III correspond à l’essai thérapeutique proprement
dit.
Elle a pour objectif de démontrer l’efficacité
d’une thérapeutique dans une pathologie donnée et
souvent de la comparer au produit de référence dans la
pathologie en cause, au sein d’une population plus
importante de patients volontaires.
Elle peut concerner
soit de nouvelles thérapeutiques, soit des thérapeutiques
ayant déjà l’autorisation de mise sur le marché (AMM),
mais pour une autre indication.
La méthodologie des
essais de phase III sera explicitée dans le chapitre suivant.
Elle repose sur la comparaison de 2 groupes de
patients : l’un recevant un traitement à évaluer, l’autre
recevant le traitement de référence ou un placebo.
5- Phase IV :
La phase IV se déroule toujours après l’AMM du produit
et consiste essentiellement à recueillir des données
sur les effets indésirables rares et (ou) tardifs des thérapeutiques,
qui ne sont souvent pas mis en évidence au
cours des essais de phase III.
Cette phase entre dans le
cadre de la pharmacovigilance.
Elle comprend également
les essais de stratégie thérapeutique et de pharmacoéconomie.
Elle peut comporter des essais thérapeutiques
de même méthodologie que les essais de phase III, mais
repose surtout sur des études épidémiologiques dites
« d’observation ».
Ces études peuvent être des études
prospectives, pour lesquelles on surveille le taux de
survenue d’un effet indésirable chez les sujets exposés
au traitement que l’on compare à celui observé chez des
sujets non exposés au traitement.
Dans les études rétrospectives,
on compare la proportion d’exposition au
traitement chez des patients présentant l’effet indésirable
avec des patients ne présentant pas l’effet.
B - Principes généraux :
Les principes méthodologiques abordés dans ce paragraphe
s’appliquent surtout aux essais de phase III.
Mais
la plupart de ces règles peuvent s’appliquer aux autres
phases.
Les différents éléments listés ci-dessous doivent être
consignés par écrit avant le début de l’essai au sein d’un
protocole.
1- Problématique :
Avant d’entreprendre un essai, il est important d’effectuer
une étude de la littérature.
Il est nécessaire de répondre
aux questions suivantes : quel est l’état des connaissances
sur le sujet ?
Existe-t-il des questions non résolues ?
Peut-on formuler des hypothèses ?
2- Objectif
:
Le protocole doit comporter un objectif qui doit être
formulé de façon précise et doit découler de l’étape précédente.
Un essai est fait pour répondre à une question
précise et une seule, il ne comporte donc qu’un seul
objectif (l’objectif principal).
On peut toutefois profiter
de la logistique de l’essai pour répondre à d’autres questions
(objectifs secondaires), mais ces objectifs et les
analyses qui en découlent ne peuvent se substituer à
l’objectif principal.
3- Caractéristiques des sujets inclus :
Il faut définir de façon précise les caractéristiques des
sujets qui vont participer à l’étude (critères d’inclusion,
critères d’exclusion).
Les 2 groupes « traitement » et
« contrôle » doivent être comparables, les mêmes critères
doivent donc y être appliqués.
4- Type d’étude :
Les essais cliniques, notamment les essais de phase III,
sont des essais contrôlés (ou comparatifs), c’est-à-dire
que l’on compare un groupe traité par la thérapeutique à évaluer à un groupe contrôle non traité ou traité par
une autre thérapeutique.
Le premier groupe est dit
« groupe traité », l’autre « groupe contrôle » ou « groupe
témoin ».
Pour que l’on puisse imputer une différence de résultats
entre les 2 groupes à la thérapeutique évaluée, il est
indispensable que les 2 groupes ne diffèrent que pour
cette thérapeutique.
Ils doivent être comparables pour
toutes leurs autres caractéristiques.
Le seul moyen de
garantir cette comparabilité entre les 2 groupes est le
tirage au sort (ou randomisation).
Une randomisation bien menée est une garantie de comparabilité
au départ entre les groupes.
Pour conserver
cette comparabilité tout au long de l’essai et que les
résultats ne soient pas influencés par la subjectivité du
médecin ou du patient (effet placebo), il est important
que ni le médecin ni le patient ne sachent dans quel
groupe se trouve le patient.
C’est ce que l’on appelle le
« double insu » ou « double aveugle ». Pour réaliser ce
double insu, les 2 groupes doivent prendre des thérapeutiques
ayant une même forme galénique.
Si l’on compare
un groupe traité à un groupe non traité, ce dernier doit
prendre un placebo ayant la même présentation galénique
que le traitement évalué.
Si l’on compare 2 traitements,
ces derniers doivent avoir la même présentation,
sinon chaque groupe doit prendre un traitement et le
placebo de l’autre traitement.
5- Plan expérimental :
Le plan expérimental le plus commun est le plan parallèle
(ou comparaison en groupes parallèles).
Dans ce plan,
les patients sont inclus durant la même période
soit dans le groupe traité, soit dans le groupe contrôle.
Le suivi des 2 groupes s’effectue dans les mêmes
conditions.
Il existe de nombreux autres plans expérimentaux,
moins utilisés. Les plus classiques sont le plan d’essai
croisé et les plans factoriels.
Dans le plan d’essai croisé (ou cross-over), le patient est
pris comme son propre témoin.
C’est-à-dire qu’il va
successivement recevoir le médicament à évaluer et le
médicament contrôle (ou le placebo). Pour chaque
patient, l’ordre des administrations est tiré au sort et le
double aveugle doit être respecté.
Le cross-over présente
l’avantage de nécessiter moins de sujets que le plan
parallèle, la variabilité intra-individuelle étant plus
faible que la variabilité inter-individuelle.
Il n’est utilisable
que dans le cas d’une affection chronique, avec
une certaine stabilité de l’état du patient dans le temps.
Il faut également s’assurer de l’absence de rémanence
de l’effet du premier traitement sur la deuxième période.
Un autre inconvénient est la prolongation de la durée de
l’essai.
Les plans factoriels permettent de tester simultanément
l’effet de plusieurs thérapeutiques et de leur association.
Le plus classique est le plan factoriel 2*2 dans lequel
quatre groupes seront constitués : traitement A seul plus
placebo de B, traitement B seul plus placebo de A, traitements
A et B, placebos de A et de B.
6- Critère de jugement
:
Le critère de jugement est l’indicateur à partir duquel va
porter la conclusion de l’essai.
Il peut prendre plusieurs
formes : mortalité, score de douleur, pourcentage de
récidives.
Il doit découler de l’objectif principal. Par exemple, si
l’objectif est de montrer que le traitement X améliore la
survie des patients Y, le critère de jugement sera la survie.
Un critère direct, comme la survie ou la guérison, est
préférable à un critère indirect, comme la modification
d’une valeur biologique.
7- Analyse statistique :
L’analyse des résultats de l’essai se fait à l’aide de tests
statistiques adaptés au type de critère de jugement
(variable quantitative, qualitative).
Les tests statistiques
permettent de répondre à la question : « la différence
observée entre les 2 groupes est-elle due au hasard ? ».
Si la différence est suffisamment importante pour
répondre, « oui, il y a une différence entre les 2 groupes »,
on prend un risque de conclure à tort à une différence en
fait liée au hasard.
Ce risque est appelé a, ou risque de
première espèce et il est fixé par convention à 5%.
Remarque, a est le seuil de significativité retenu a priori.
Le risque observé a posteriori s’appelle « le p ».
Pour
qu’un résultat soit dit « statistiquement significatif »,
p doit être inférieur à a.
A contrario, si l’on n’a pas mis en évidence de différence
significative, on ne peut conclure à l’équivalence des
2 traitements.
Car dans ce cas, soit il n’y a effectivement
pas de différence, soit il y a une différence, mais l’essai
n’a pas eu la capacité de la mettre en évidence.
Cette
capacité d’un essai à mettre en évidence une différence
s’appelle la puissance, égale à 1-b, ou risque de deuxième
espèce.
8- Nombre de sujets nécessaire :
La puissance dépend du nombre de sujets inclus dans
l’étude. Le calcul de l’effectif à inclure (ou nombre de
sujets nécessaire) est donc d’une importance majeure.
Il
est en effet inutile et non éthique de planifier un essai
qui ne pourra pas permettre de conclusion par manque
de puissance.
L’effectif à inclure qui dépend de a et de
la puissance, mais aussi du critère de jugement, de sa
variabilité dans la population et de la différence espérée.
Plus cette différence est faible, plus le nombre de sujets
à inclure sera important.
Ces éléments conditionnent la
faisabilité de l’essai et les besoins logistiques à mettre
en oeuvre.
Aujourd’hui, les différences à mettre en évidence entre
2 traitements sont souvent peu importantes.
Ce qui
entraîne une tendance à l’augmentation du nombre de
sujets inclus dans les essais, qui peut atteindre plusieurs
milliers de patients.
Un centre ne peut pas, le plus
souvent, recruter un nombre aussi important de patients.
Ce qui explique que la plupart des essais actuels sont
multicentriques.
Aspects réglementaires et éthiques
:
A - Cadre général :
Les essais cliniques ne peuvent se concevoir que dans le
cadre strict de la loi.
Il existe une législation française des essais cliniques, et
une directive européenne datant de 1991 qui concerne
les modalités de réalisation des essais cliniques.
Un
consensus international est en train de voir le jour avec
l’International Conference of Harmonisation (ICH).
Il n’est pas toujours simple d’adapter les modalités de la
recherche aux législations propres à chaque pays.
Les exigences communes
sont le respect de l’éthique et des « Bonnes pratiques cliniques
», pratiquement indissociables, avec des modalités
d’application différentes d’un pays à l’autre.
Une des premières références à l’éthique fut évoquée
lors du procès de Nuremberg qui fit suite aux expériences
menées sur l’être humain au cours de la Seconde
Guerre mondiale, mais toutes les législations ou recommandations
concernant les essais cliniques découlent de
la déclaration d’Helsinki en 1964.
B - Législation française :
La réglementation française dépend de la déclaration
d’Helsinki révisée à Somerwest en octobre 1996 par
l’Assemblée médicale mondiale.
Elle est centrée sur le
respect du patient.
L’implication d’un patient dans un
essai thérapeutique doit être déterminée en fonction
d’un rapport bénéfice/risque.
Ainsi, tous les risques potentiels
ou prévisibles doivent être répertoriés.
Le consentement
du patient doit être obtenu et éclairé, avec respect
des incapacités (mineurs, sujets sous tutelle).
En 1987, les premières règles de « Bonnes pratiques cliniques
» sont publiées.
Le 20 décembre 1988, la loi Huriet-Sérusclat, relative à
la protection des personnes qui se prêtent à la recherche
biomédicale, est publiée au Journal officiel (JO).
Cette
loi fixe les conditions actuelles de la réalisation des
essais thérapeutiques en France.
Les lois sur le traitement informatisé des données de la
recherche, avec la commission nationale informatique
et libertés (CNIL) et le Comité consultatif sur le traitement
de l’information en matière de recherche dans le
domaine de la santé, datent respectivement du 6 janvier
1978 et du 1er juillet 1994.
Enfin, la loi du 27 janvier 1993, dite loi DMOS (Diverses
mesures d’ordre social) repose sur le principe d’interdiction
des avantages accordés aux professionnels de la
santé.
Les essais cliniques sont aussi régis par la loi sur le travail
clandestin.
C - Loi Huriet-Sérusclat :
La réglementation des essais en France repose sur la loi
Huriet-Sérusclat du 20 décembre 1988 modifiée.
Elle concerne les articles 209-1 à 209-23 du code de santé
publique, et est inscrite dans le code pénal.
La loi Huriet a un double objectif :
– protéger les personnes qui se prêtent à la recherche
biomédicale ;
– contribuer, en définissant un ensemble de bonnes
pratiques cliniques, à renforcer la qualité scientifique
de ces recherches au bénéfice de la santé publique.
1- Champ d’application :
La loi Huriet définit la recherche biomédicale et distingue
les différents types de recherches.
Le champ d’application de la loi Huriet vise « tous les
essais ou expérimentations (médicaments, prothèses,
équipement, méthode diagnostique, cosmétologie) pratiqués
sur l’être humain (c’est-à-dire pouvant porter
atteinte à une personne) en vue du développement des
connaissances biologiques ou médicales ».
2- Essais avec bénéfice et sans bénéfice
individuel direct :
La qualification des essais thérapeutiques est une spécificité
française.
Un essai est dit « avec bénéfice individuel
direct (aBID) » s’il entraîne un bénéfice immédiat
pour une partie au moins des personnes incluses dans
l’essai.
Les essais dits « sans bénéfice individuel direct
(sBID) » concernent tous les autres essais (aucun des
participants ne peut en bénéficier immédiatement) et
s’exposent à une réglementation particulière (type de
recherche, autorisation du lieu de recherche, inscription
des volontaires à un fichier national et indemnisation
des volontaires).
3- Acteurs de la recherche et leurs obligations :
La loi Huriet définit les acteurs de la recherche biomédicale,
patient ou volontaire sain, promoteur, investigateur
et investigateur-coordonnateur, moniteur, et leurs droits
et obligations respectifs.
• La personne qui se prête à la recherche biomédicale
peut être un patient ou un volontaire sain.
Outre la protection des personnes (y compris
des mineurs ou malades sous tutelle), la loi Huriet fixe
également les conditions d’indemnisation éventuelle des
sujets de l’étude en cas de dommage.
Toute personne se
prêtant à la recherche biomédicale doit être couverte par
un régime de sécurité sociale.
Ce principe ne sera bientôt
plus d’actualité, avec la couverture médicale universelle.
Le promoteur est la personne physique ou morale qui
prend l’initiative de la recherche, organise, finance et
exploite la recherche.
• Le promoteur a des obligations dans le cadre des
essais thérapeutiques.
Outre l’obligation de mettre
en place un contrôle de qualité, le promoteur a des
obligations administratives (lettre d’intention au
ministre de la santé, information du directeur de
l’hôpital et du pharmacien hospitalier, souscription
d’une assurance couvrant l’essai, paiement d’un droit
fixe à la DRASS). Il a aussi l’obligation de prendre en
charge les frais supplémentaires engendrés par le protocole.
Tout essai clinique doit être accompagné
d’un prérequis, comprenant la brochure d’investigateur
actualisée.
Le promoteur doit assurer le contrôle de qualité de l’essai
thérapeutique.
À ce titre, un moniteur assure la qualité
des informations recueillies.
• L’investigateur dirige et surveille la réalisation de
la recherche, il doit être obligatoirement médecin ou
chirurgien-dentiste.
C’est à l’investigateur-coordonnateur que revient la
prise en charge du dossier soumis aux CCPPRB
(Comités consultatifs de protection de personnes qui se
prêtent à la recherche biomédicale).
L’investigateur doit
recueillir le consentement libre, éclairé et écrit du patient.
Mais il s’oblige également, par décret du 27 septembre
1990, à utiliser les bonnes pratiques cliniques dans le
cadre des essais thérapeutiques.
Il doit archiver les
dossiers pendant au moins 10 ans.
4- CCPPRB :
Les CCPPRB sont régionaux et sont une émanation de
la loi Huriet.
Leur compétence est désormais suprarégionale.
Le choix de ses 12 membres titulaires et
12 membres suppléants (parmi lesquels figurent des
médecins, des pharmaciens, des infirmiers et des
personnes qualifiées dans les domaines éthique, social et
juridique) est fait sur présentation d’une liste établie au
préfet de région.
Les CCPPRB sont non seulement des comités d’éthique
mais aussi des instances dont le statut et la mission sont
d’émettre un avis sur les protocoles de recherche qui
leur sont soumis (avis avant et pendant toute la durée de
la recherche).
L’avis, qui peut être de 3 types, favorable, demande
motivée de renseignement complémentaires, ou défavorable,
repose sur 4 critères d’analyse :
– la pertinence du protocole ;
– l’adéquation des moyens aux objectifs ;
– la qualification des investigateurs ;
– la protection des personnes concernées.
La mission des CCPPRB est également de vérifier la
présence de la quittance de versement du droit fixe par
le promoteur, ainsi que la souscription du promoteur à
une assurance couvrant l’essai.
5- Consentement éclairé
:
Les CCPPRB accordent une attention particulière à
l’examen du document de consentement remis et laissé
au patient, qui doit dans tous les cas contenir l’objectif
de la recherche, la méthodologie et la durée de l’essai,
les bénéfices attendus et les contraintes et risques
prévisibles, l’avis du comité, le retrait de consentement
toujours possible pour le patient, la confidentialité et
l’accès à l’information.
En France, le consentement est libre (peut être retiré à
tout moment), éclairé (précédé d’une information écrite :
le document de consentement), exprès (clairement
exprimé, donc signé).
D - Traitement automatisé des données de
la recherche
:
Si un essai clinique nécessite la constitution d’un fichier
automatisé rassemblant des données pouvant conduire
(même indirectement) à l’identification des personnes
dont elles proviennent, le promoteur doit saisir d’une
part le Comité consultatif sur le traitement de l’information
en matière de recherche dans le domaine de la santé
(loi du 1er juillet 1994), et d’autre part la CNIL.
Cette déclaration est basée sur la loi Informatique et
libertés du 6 janvier 1978.
Elle se concrétise pour le
patient par son droit d’accès et de rectification des
données le concernant.
La demande faite au Comité consultatif sur le traitement
de l’information en matière de recherche dans le domaine
de la santé doit être accompagnée de la copie du dossier
soumis au CCPPRB, de la copie de l’avis du CCPPRB
et d’un formulaire spécifique.
La CNIL rend son avis sous 2 mois renouvelables.
E - Lois DMOS :
La loi du 27 janvier 1993, loi DMOS, modifie le code de
la santé publique.
Son objectif est d’interdire les avantages
accordés aux médecins par l’industrie pharmaceutique
dans le cadre de leur profession.
La rémunération des activités de recherche biomédicale
doit être proportionnelle au nombre d’observations
demandées.
Ainsi, les conventions sont à soumettre à
l’ordre compétent du praticien.
Les recherches feront l’objet d’une information au
Conseil national de l’ordre au même titre que les
invitations au congrès et actions de formation médicale
continue (FMC).
F - Réglementation française relative
au travail clandestin :
La loi du 31 décembre 1991 et le décret d’application du
11 juin 1992 indiquent que «Toute personne qui conclut
un contrat amenant à des émoluments supérieurs à
20 000 F doit s’assurer que le cocontractant s’acquitte
de ses obligations visées à l’article L 324-10 du code du
travail (attestation d’Urssaf, avis d’imposition afférent à
la taxe professionnelle, respect du code du travail) ».
Cette loi vise le contrat établi entre le promoteur et les
investigateurs.
Bonnes pratiques cliniques
:
A - Au niveau français et européen :
Le texte des Bonnes pratiques cliniques en France a été
publié en 1987.
Il existe une obligation légale (article R
5118 du décret du 27 septembre 1990) de les utiliser
dans le cadre des essais thérapeutiques.
La CEE (Communauté économique européenne) a
adopté certaines résolutions visant à harmoniser les
procédures réglementaires de recherche biomédicale en
Europe.
La directive no 91-507 de la commission du 19 juillet
1991 est applicable depuis le 1er janvier 1992.
Les points adoptés sont les suivants :
– toutes les phases des essais cliniques, y compris biodisponibilités
et bioéquivalences, doivent être menées
en accord avec les Bonnes pratiques cliniques européennes
(BPCE) ;
– menées également selon les principes éthiques
d’Helsinki ;
– obtenir et documenter l’obtention du consentement du
patient ;
– obtenir l’approbation d’un comité d’éthique ;
– le promoteur doit avoir des procédures opératoires
standardisées pour le suivi de l’essai ;
– la 4e partie (documentation clinique) donne également
des exigences générales pour la conduite d’un essai ;
– cette directive, en ce qui concerne les BPCE, se base
sur le texte des recommandations III/397/88-EN
version finale du 11 juillet 1990.
Le règlement CE no 540/95 de la commission du 10 mars
1995 établit les modalités de communication des présomptions
d’effets indésirables inattendus sans gravité.
Il s’applique immédiatement aux produits faisant l’objet
d’une autorisation de mise sur le marché (AMM)
centralisée.
Ce règlement traite également de la gestion
des événements indésirables graves, de l’audit, de l’obligation
pour l’investigateur de conserver le code d’identification
de ses patients pendant au moins 15 ans.
Il stipule,
enfin, que le consentement éclairé n’est pas
obligatoirement écrit.
Une complète harmonisation des pratiques médicales
au cours des essais cliniques en Europe ne peut se
concevoir sans la rédaction d’une directive concernant
les BPCE ou Good Clinical Practice (GCP).
Un premier
document a été établi en 1996.
Il aurait dû être appliqué
début 2000.
B - International Conference of harmonisation
(les GCP-ICH)
:
Une tentative de mondialisation des essais cliniques
regroupe un consensus des États-Unis, du Japon et de
l’Europe, qui à eux seuls réalisent plus de 90 % des
essais cliniques.
Il s’agit de l’International Conference
of Harmonisation (ICH).
L’objectif est de tenter une uniformisation mondiale des
moyens techniques et réglementaires nécessaires pour
l’enregistrement des médicaments.
Cette tentative d’harmonisation concerne des domaines
aussi variés que les patients de l’essai, les bonnes pratiques
cliniques, l’analyse statistique, les normes qualité, la
sécurité, la terminologie (passage du dictionnaire
Costard vers Meddra), et le transfert des données.