Conduite à tenir devant une cytolyse chronique Cours d'Hépatologie
Introduction
:
La cytolyse hépatique correspond à l’élévation de la concentration
sérique des transaminases : aspartate aminotransférase (ASAT)
et/ou alanine aminotransférase (ALAT).
Le caractère chronique
est défini arbitrairement par sa persistance pendant plus de 6 mois.
Cette chronicité ouvre un éventail diagnostique différent de celui
des cytolyses aiguës et pose le problème clé de l’évaluation d’une
fibrose hépatique éventuelle.
L’enquête étiologique est compliquée
par la multiplicité des causes possibles puisque la quasi-totalité des
maladies hépatiques chroniques peuvent être en cause.
Après un
bilan qui doit être systématique pour ne pas méconnaître une cause
rare mais de diagnostic facile, il faut discuter l’indication de la
biopsie hépatique.
Le cheminement diagnostique se fait en plusieurs
étapes.
Reconnaître la cytolyse
:
A - NE PAS NÉGLIGER LES CYTOLYSES CHRONIQUES
DE BAS NIVEAU
:
Elles peuvent en effet (le meilleur exemple en est l’hépatite
chronique virale C) s’accompagner de lésions hépatiques sévères car
la corrélation entre l’importance de l’élévation du taux sérique des
transaminases et la gravité de la fibrose hépatique est mauvaise.
Il
faut donc prendre en considération les élévations de transaminases
quel qu’en soit le niveau.
Le problème est compliqué par la définition de la norme des
transaminases. Celle-ci, propre à chaque laboratoire, est établie à
partir de cohortes de volontaires sains, en excluant les extrêmes.
Ainsi, il existe des malades ayant des transaminases comprises dans
la partie haute de la normale qui ont en réalité une cytolyse.
C’est le
cas notamment des patients ayant une hépatite chronique C où, dans
une proportion non négligeable de cas, il est mis en évidence, malgré
la normalité des transaminases, une activité histologique réelle.
En cas de doute, il faut répéter les dosages et bien souvent les
contrôles ultérieurs permettront de mettre en évidence une élévation
des transaminases dépassant la limite supérieure des valeurs
normales.
De plus, il est conseillé de corriger les valeurs de
normalité des transaminases en fonction du sexe mais aussi de
l’index de masse corporelle ce qui en pratique n’est pas fait.
B - ÉTUDIER LE RAPPORT ASAT/ALAT
:
Le profil de la cytolyse peut être un élément utile à l’orientation du
diagnostic.
La richesse en ALAT des hépatocytes explique que la
plupart des cytolyses hépatiques prédominent sur cette enzyme.
La
prédominance en ASAT de la cytolyse, à condition d’avoir écarté au
préalable une atteinte musculaire, est un argument en faveur de
l’étiologie alcoolique de l’atteinte hépatique et s’explique par le
biais d’une carence induite par l’alcool en pyridoxal-5’-phosphate,
métabolite de la vitamine B6, qui touche plus la synthèse des ALAT
que des ASAT.
Un rapport supérieur à 2 a été retrouvé dans 70 %
des maladies alcooliques du foie, contre 4 % des hépatites virales, et
8 % des hépatites d’autre nature avec une spécificité pour le
diagnostic de foie alcoolique de 90 %.
Ceci a été confirmé dans un
travail récent signalant l’utilité de ce marqueur en cas d’hépatite stéatosique pour différencier les causes alcooliques ou non
alcooliques.
Il faut toutefois interpréter ce rapport avec beaucoup
de précautions.
En effet, il est bien démontré que la part respective
d’ASAT augmente au fur et à mesure que la fibrose progresse.
Ainsi,
un rapport ASAT/ALAT supérieur à 1 doit faire suspecter une
cirrhose.
Ceci a été bien étudié dans l’hépatite chronique virale C
et dans l’hépatite stéatosique mais peut s’observer quelle que soit
l’étiologie de la cirrhose.
Enfin la cytolyse secondaire à une insuffisance cardiaque ou un syndrome de Budd-Chiari prédomine
également en ASAT, du fait de la prédominance centrolobulaire des
lésions d’ischémie et de congestion.
Affirmer son caractère chronique
:
Cette étape est importante.
En effet, les cytolyses aiguës ne doivent
pas, en règle, conduire à réaliser une biopsie hépatique.
Le délai de
6 mois permettant de retenir le caractère chronique de la cytolyse a
été fixé de façon arbitraire.
Bien qu’aucune étude n’ait démontré
qu’il s’agissait du bon seuil de discrimination, il est cependant
consacré par l’usage.
Lorsque la cytolyse fait suite à un épisode aigu,
c’est la surveillance qui permettra d’établir la persistance de
l’élévation des transaminases.
Il est donc important d’avoir des
critères stricts de guérison pour ne pas méconnaître un passage à la
chronicité.
Le problème peut être compliqué lorsque l’épisode
d’allure aiguë correspond en fait à une réactivation aiguë d’une
maladie chronique, ce qui se voit essentiellement dans l’hépatite
chronique virale B à un stade tardif de son évolution (phase 3 de
réactivation) et dans les maladies auto-immunes.
Lorsque la cytolyse
est de découverte fortuite, il faut s’enquérir du résultat d’éventuels
dosages antérieurs des transaminases.
Chez un patient peu
symptomatique et dont l’examen hépatologique est négatif, il faut
prendre un recul suffisant afin d’éviter la réalisation d’examens
invasifs inutiles.
À l’inverse, lorsque l’examen clinique met en
évidence, dès la prise en charge, des signes de maladie chronique
du foie (fermeté du foie à la palpation, signes d’insuffisance
hépatocellulaire tels que des angiomes stellaires ou un érythème
palmaire, signes d’hypertension portale tels qu’une circulation
veineuse collatérale, une ascite ou une splénomégalie), il faut
d’emblée situer la cytolyse comme chronique et réaliser les examens
nécessaires.
En effet, le recul évolutif est alors inutile et parfois
dommageable notamment lorsqu’il s’agit d’une hépatite autoimmune
qui nécessite un traitement rapide.
Rechercher la cause
:
A - ÉCARTER LES CYTOLYSES NON HÉPATIQUES
OU LES COMPLEXES MACROENZYMATIQUES :
Il faut suivre la même démarche diagnostique que lors de la mise en
évidence d’une cytolyse aiguë, sachant bien entendu que seules
des pathologies chroniques doivent être évoquées.
Il faut :
– écarter une cytolyse musculaire ou cardiaque : les aminotransférases sont présentes au sein des cellules musculaires
lisses ou striées, leur élévation sérique peut donc refléter une
myolyse.
Il s’agit habituellement d’élévation modérée des
transaminases.
L’attention est attirée par l’existence de myalgies,
d’une amyotrophie, ou la notion d’efforts physiques intenses avant
le prélèvement.
La prédominance en ASAT de la cytolyse, en dehors
de tout contexte alcoolique, est un élément d’orientation.
Il faut
toutefois remarquer que d’authentiques myopathies ont été révélées
par une cytolyse chronique prédominant sur les ALAT.
Il
convient donc de doser systématiquement les créatines phosphokinases (CPK) en
cas d’élévation modérée des transaminases ;
– évoquer un complexe macroenzymatique : une élévation isolée
des ASAT doit faire rechercher les exceptionnels cas de
macroASAT.
B - IDENTIFIER LES CYTOLYSES ACCOMPAGNANT
LES CHOLESTASES CHRONIQUES :
Les cholestases chroniques telles que celle des cholangites
chroniques (cirrhose biliaire primitive, cholangite sclérosante,
cholangites chroniques médicamenteuses, ductopénie
idiopathique...) peuvent entraîner une cytolyse du fait de la toxicité
hépatocytaire des acides biliaires. Nous n’envisageons pas ici ces
situations.
Cependant, il faut garder à l’esprit que ces affections
peuvent comporter des formes de passage avec une hépatite
chronique active auto-immune (classiques syndromes de
« chevauchement » ou overlap syndrome).
Il n’y a pas de niveau de
transaminases permettant de séparer ces deux situations.
Toutefois
dans la cirrhose biliaire primitive, il a été proposé d’évoquer un
syndrome de chevauchement lorsque les transaminases dépassent
5 fois la limite supérieure de la normale.
Dans la même optique,
une définition permettant de classer le type d’atteinte hépatique a
été proposée dans les hépatites médicamenteuses.
En exprimant
les valeurs enzymatiques en multiples de la limite supérieure de la
normale (N), on définit dans ce cadre :
– une hépatite cytolytique quand il existe une élévation isolée des
transaminases à plus de 2N ou un rapport ALAT/phosphatase
alcaline = 5 ;
– une hépatite cholestatique en cas d’élévation isolée > 2N de
l’activité des phosphatases alcalines ou de rapport
ALAT/phosphatase alcaline < 2 ;
– une hépatite mixte lorsque les activités des deux enzymes sont
élevées et que le rapport est compris entre 2 et 5.
C - EN CAS D’ÉLÉVATION PRÉDOMINANTE
DES TRANSAMINASES :
On retrouve cinq étiologies principales. Elles représentent la majorité
des causes de cytolyse chronique et doivent donc être évoquées
systématiquement.
1- Hépatites chroniques virales
:
La recherche à l’interrogatoire de facteurs de risque de
contamination est essentielle (transfusion, toxicomanie intraveineuse
ou par voie nasale, comportement sexuel à risque, tatouages ou
piercing réalisés dans des conditions d’hygiène défectueuse).
Le
dépistage est assuré par la recherche des anticorps anti-HBc et
antivirus de l’hépatite C (VHC).
Le diagnostic est confirmé par la
mise en évidence de l’antigène HBs associé à l’acide
désoxyribonucléique (ADN) viral B ou par la présence sérique de
l’acide ribonucléique (ARN) du VHC.
L’hépatite virale A n’est pas
une cause de cytolyse chronique, même si de rares cas d’élévation
persistante des transaminases au-delà de 6 mois ont été décrits au
cours de cette infection.
En dehors des situations
d’immunodépression (comme un syndrome de l’immunodéficience
acquise [sida] compliquant une infection au virus de
l’immunodéficience humaine [VIH]), il n’y a pas lieu, dans le cadre
du bilan systématique d’une cytolyse inexpliquée, de recourir à la
recherche systématique de l’ADN du VHB et de l’ARN du VHC du
fait de l’excellente sensibilité des tests enzyme-linked immunosorbent
assay (Elisa) de dépistage actuellement utilisés.
L’indication de ces
recherches doit être discutée lorsqu’il y a des antécédents évocateurs
et si l’histologie hépatique met en évidence un tableau d’hépatite
chronique active qui ne peut être étiqueté.
La réalité d’hépatites chroniques virales non liées au virus B ou C a
été démontrée en cas d’hépatites post-transfusionnelles.
Il s’agit en
règle de maladies peu actives.
La responsabilité de nombreux agents
a été évoquée (GB virus, virus de l’hépatite G, TT virus [transfusion
transmitted]) mais reste à établir d’autant que ces virus ont une
prévalence importante dans la population générale et en cas
d’antécédent transfusionnel même en l’absence d’hépatite.
2- Hépatite alcoolique
:
L’interrogatoire, la prédominance de la cytolyse en ASAT, son
association à une macrocytose et à une élévation des
gammaglutamyl-transpeptidases (GGT) sont des éléments
d’orientation.
On rappelle que du fait de la demi-vie plus courte des ASAT que des ALAT, il peut exister, en cas de sevrage récent, une
prédominance en ALAT de la cytolyse.
3- Hépatite médicamenteuse ou toxique
:
L’interrogatoire devra rechercher soigneusement toute prise
médicamenteuse, sans oublier les prises vitaminiques (intoxication à la vitamine A) ou de préparations à base de plantes.
Le
diagnostic sera établi sur des arguments chronologiques (disparition
ou diminution rapide de la cytolyse à l’arrêt du médicament en
cause) et l’absence d’autre cause d’hépatotoxicité. Certains
médicaments induisent la formation d’autoanticorps pouvant
faussement orienter vers une hépatite auto-immune.
Dans la même optique, il faut s’enquérir d’éventuels toxiques
industriels et rechercher un lien chronologique avec l’activité
professionnelle.
Ceci est rare du fait des mesures de prévention
prises par la médecine du travail.
4- Hépatite stéatosique non alcoolique
:
Ce diagnostic est évoqué en présence d’un ou plusieurs des éléments
du syndrome d’insulinorésistance (indice de masse corporelle élevé,
élévation du rapport tour de taille sur tour de hanche, diabète ou
intolérance au glucose, dyslipidémie).
La stéatose, repérée en
échographie, est un élément orientant mais non spécifique.
La
cytolyse prédomine classiquement en ALAT sauf au stade de
cirrhose, où le rapport ASAT/ALAT peut devenir supérieur à 1.
L’association fréquente à une hyper-GGT peut alors faussement faire
porter le diagnostic d’intoxication alcoolique chronique et ce
d’autant plus que, à ce stade de cirrhose, la surcharge pondérale et
la stéatose peuvent avoir disparu. Le diagnostic reste donc un
diagnostic d’élimination.
De façon idéale, la régression de la cytolyse
parallèlement à la correction des anomalies du syndrome
d’insulinorésistance permet de confirmer le diagnostic (une perte de
poids de 1 % fait baisser les transaminases de 8 %).
Il faut
rappeler ici l’existence d’hépatites stéatosiques après chirurgie de
dérivation intestinale ou consommation de certains médicaments.
5- Hépatite auto-immune
:
Le terrain féminin, l’existence d’une « ambiance dysimmunitaire »
(dysthyroïdie, syndrome de Raynaud...) sont des éléments
d’orientation.
La présence d’autoanticorps antimuscle lisse de type
actine ou, plus rarement, antimicrosomes (anti-LKM) ou anti-soluble
liver antigen (SLA) est un critère diagnostique majeur ainsi que la
présence d’une hypergammaglobulinémie prédominant en
immunoglobulines (Ig)G.
Dans les formes de diagnostic difficile, il
peut être utile de se référer aux critères de diagnostic proposés par
le Groupe international d’étude de l’hépatite auto-immune.
D - AUTRES ÉTIOLOGIES
:
1- Causes génétiques
:
* Maladie de Wilson
:
Les dosages de céruloplasmine, de la cuprémie et de la cuprurie
permettent le plus souvent le diagnostic.
* Déficit en
alpha-1 antitrypsine :
Ce diagnostic
est évoqué devant une baisse de l’alpha-1 globuline à
l’électrophorèse des protides ou dans un contexte personnel ou
familial d’emphysème pulmonaire.
Le taux sérique d’alpha-1
antitrypsine est abaissé mais ce dosage doit se situer en dehors
d’une pathologie inflammatoire qui peut être responsable de faux
négatifs car cette protéine est augmentée par le syndrome
inflammatoire.
Le diagnostic est confirmé par la mise en évidence
du génotype PiZZ et par la mise en évidence histologique des
globules PAS positifs dans le cytoplasme des hépatocytes.
* Hémochromatose génétique
:
Un coefficient de saturation de la transferrine supérieur à 45 %, en
l’absence de consommation alcoolique, doit faire évoquer ce
diagnostic. La cytolyse est rare dans cette maladie, elle survient
toujours en situation de surcharge majeure, et est un élément
prédictif de cirrhose qui impose la réalisation d’une biopsie
hépatique.
Il ne s’agit jamais d’une cytolyse importante et,
lorsque le niveau de transaminases dépasse deux fois la limite
supérieure de la normale, il faut rechercher un cofacteur
hépatotoxique.
En fait, beaucoup plus souvent le diagnostic
d’hémochromatose génétique est évoqué par excès car les cytolyses
chroniques, quelle que soit leur cause, sont responsables d’une
augmentation des variables sériques de charge en fer,
indépendamment de toute surcharge en fer, prédominant sur la ferritine mais pouvant perturber également le fer sérique et la
saturation de la transferrine.
Dans les cas difficiles, si la saturation
de la transferrine est supérieure à 45 %, la recherche de la mutation
C282Y du gène HFE est utile.
* Autres maladies héréditaires de surcharge
:
Les déficits enzymatiques rencontrés au cours des glycogénoses ou
des sphingolipidoses (maladie de Gaucher...) peuvent
s’accompagner de cytolyse chronique.
La présence d’hépatocytes
surchargés à l’examen de la biopsie permet le diagnostic.
* Porphyries
:
La porphyrie cutanée tardive est souvent associée à une cytolyse
chronique.
La présence de bulles cutanées associée à un excès de fer
oriente le diagnostic qui est assuré par le dosage des porphyrines
urinaires.
* Syndrome de Turner
:
Une cytolyse chronique est fréquente. Ce diagnostic est évoqué à
l’inspection de la malade.
2- Causes endocriniennes
:
* Dysthyroïdies
:
L’hyper- mais surtout l’hypothyroïdie sont des causes non rares de
cytolyse chronique.
Celle-ci prédomine classiquement en ASAT
mais, en cas d’hypothyroïdie, celle-ci peut entraîner une
hypercholestérolémie et donc une stéatose, elle-même pouvant
induire une cytolyse en ALAT.
L’examen clinique (pouls...) associé
au dosage systématique de la thyroid stimulating hormone (TSH)
permet le diagnostic.
* Insuffisance surrénalienne
:
Rare, elle est évoquée devant les signes cliniques de maladie
d’Addison (amaigrissement) et l’existence d’une hyponatrémie.
3- Causes inflammatoires ou systémiques
:
La plupart des maladies inflammatoires, via le retentissement des
cytokines inflammatoires sur le foie, peuvent s’accompagner de
cytolyse même si généralement la cholestase prédomine.
Il en est de
même pour de nombreuses maladies systémiques (lupus, périartérite noueuse...).
La cytolyse est souvent satellite de
manifestations viscérales extrahépatiques prédominantes.
Il apparaît
licite de rechercher systématiquement une inflammation biologique
lors du bilan d’une cytolyse.
4- Causes néoplasiques ou infiltratives
:
Il est rare, du fait de l’évolutivité propre à ces pathologies, que l’on
soit confronté au diagnostic de pathologies tumorales.
L’envahissement du foie par des cellules tumorales (lymphome...)
peut entraîner, via une destruction des hépatocytes ou un
envahissement vasculaire, une cytolyse chronique.
Le contexte
d’altération de l’état général est marqué.
L’amylose peut également
se révéler par une élévation chronique des transaminases.
5- Causes vasculaires
:
Les causes d’ischémie chronique du foie, tels les syndromes de Budd-Chiari ou l’insuffisance cardiaque chronique, peuvent être
responsables d’une cytolyse chronique.
L’examen échographique de
la veine cave et des veines sus-hépatiques oriente le diagnostic.
6- Maladie coeliaque
:
Parmi les sujets présentant une cytolyse chronique considérée
comme inexpliquée, la prévalence de la maladie coeliaque, dépistée
par la positivité des anticorps antigliadine et anti-endomysium, peut
atteindre jusqu’à 10 %.
Les patients sont souvent
asymptomatiques, le diagnostic est confirmé par les biopsies
duodénales.
Le régime sans gluten permet une normalisation des
transaminases.
7- Café
:
La consommation de café non filtré a été décrite comme capable
d’augmenter les transaminases.
Il semble, à l’inverse, que la
consommation normale (après filtration) de café ait tendance à
baisser les taux de transaminases.
Fumer augmente le risque de cirrhose en cas de consommation
alcoolique excessive ou d’hépatite chronique virale C.
Cependant,
il n’est pas clairement démontré que la consommation de tabac
puisse être isolément, en l’absence d’association à un facteur
hépatotoxique reconnu, considérée comme une étiologie de cytolyse
chronique.
En pratique
:
Au terme du bilan clinique et paraclinique d’exploration,
le diagnostic peut être posé dans de nombreux cas.
La poursuite du
bilan dépend alors de l’étiologie retrouvée qui guide les indications
de la biopsie hépatique dont l’intérêt peut être :
– d’évaluer le retentissement hépatique en termes de fibrose ;
– de porter l’indication d’un traitement spécifique.
Dans un certain nombre de cas, l’étiologie reste indéterminée au
terme de l’enquête.
Le problème essentiel est alors de discuter
l’indication de la biopsie hépatique, en tenant compte du fait qu’il
s’agit d’un examen invasif comportant un risque de complications
(notamment hémorragiques).
Peu d’études permettent de répondre
à cette question.
Les séries publiées avant la découverte du VHC en
1990 faisaient état d’une fréquence non négligeable d’hépatite
chronique active qui se sont révélées ultérieurement être dues au
VHC.
Actuellement, dans la plupart des séries de la littérature, la
stéatose prédomine.
C’est, en pratique courante, la situation très
fréquente où une hépatite stéatosique est suspectée.
La biopsie
hépatique de principe peut être alors discutée sur les arguments
suivants :
– le diagnostic de certitude d’hépatite stéatosique reste
histologique ;
– il n’y a pas de parallélisme complet entre le niveau de la cytolyse
et l’intensité des lésions histologiques, notamment l’intensité de la
fibrose ;
– plusieurs études retrouvent un taux non négligeable, allant de 7 à
16 % de cirrhose parmi les sujets présentant une maladie stéatosique ;
– quelques études ont proposé différents paramètres cliniques (âge,
indice de masse corporelle) et biologiques (triglycérides, ALAT,
glycémie) comme éléments prédictifs de fibrose afin de mieux
poser les indications de biopsie hépatique.
On remarque toutefois
que sont exclus de ces études les sujets, pourtant très nombreux, qui
sans être alcooliques, présentent une consommation dépassant les
seuils recommandés par l’Organisation mondiale de la santé (OMS).
La prise en charge d’une cytolyse impose une surveillance évolutive
qui, selon les cas, permet :
– de vérifier sa disparition lors du traitement étiologique (correction
d’une maladie endocrinienne, arrêt de l’alcool, éviction des
médicaments), ce qui permet une confirmation « a posteriori » du
diagnostic étiologique ;
– d’assurer un suivi clinique et biologique si le traitement
étiologique a été incomplet ou inefficace afin de dépister une
éventuelle aggravation de la maladie, principalement une
aggravation de la fibrose hépatique ;
– de réévaluer le diagnostic étiologique au vu des nouvelles
données de la littérature scientifique (on rappelle qu’avant la
découverte du VHC, de nombreuses cytolyses chroniques restaient
inexpliquées...).