Introduction :

Les leucémies aiguës (LA) sont des affections malignes caractérisées par l’accumulation de blastes par blocage du processus normal d’hématopoïèse.

On distingue en fonction de la lignée atteinte et selon la classification franco-américano-britannique (FAB) :

– les LA lymphoblastiques (LAL) : L1, L2, L3 (ou de type Burkitt) ;

– les LA myéloïdes (LAM) :

– M0 : LAM indifférenciée ;

– M1 : LA myéloblastique sans maturation ;

– M2 : LA myéloblastique avec maturation ;

– M3 : LA promyélocytaire ;

– M4 : LA myélomonocytaire (et sa sous-variété LAM4 à éosinophiles) ;

– M5 : LA monocytaire ;

– M6 : érythroleucémie ;

– M7 : LA à mégacaryoblastes.

Exceptionnellement, les cellules malignes peuvent exprimer les marqueurs des deux lignées ; il s’agit des LA biphénotypiques.

Nous occulterons dans cet article certaines entités rares comme les LA à éosinophiles, à basophiles ou à mastocytes et les leucémies/lymphomes liés au human T-cell lymphoma virus 1.

Les LA sont des pathologies graves nécessitant une prise en charge rapide et spécialisée.

Données épidémiologiques :

A - DISTRIBUTION :

La répartition des deux types de LA est diamétralement opposée entre l’enfant (85 % de LAL et 15 % de LAM) et l’adulte (85 % de LAM et 15 % de LAL). Globalement, l’incidence des LAM augmente avec l’âge.

Ainsi, une étude épidémiologique danoise de 1985 retrouvait 0,5 cas/100 000 habitants/an à 4 ans, 4,1 cas à 50 ans et 14,9 cas à 80 ans.

Plus de 50 % des patients atteints de LAM ont plus de 60 ans.

Dans une étude publiée en 1999 et effectuée aux États-Unis, on retrouve des résultats superposables d’incidence spécifique selon l’âge : 3,5/100 000 à 50 ans, 15/100 000 à 70 ans et 35/100 000 à 90 ans.

Le taux de LAM croît de manière exponentielle après 50 ans et l’âge moyen au diagnostic dans ce pays est de 63 ans.

On peut penser que la fréquence des LAM va être en progression constante étant donné l’allongement de l’espérance de vie des populations des pays industrialisés.

La fréquence des LAM3 par rapport aux autres types FAB est significativement plus faible chez le sujet âgé par rapport aux patients plus jeunes (1,3 % versus 11,7 %).

Les LAM représentent 1,2 % des décès par cancer aux États-Unis.

Les LAL concernent donc essentiellement l’enfant (pic entre 1 et 5 ans), représentant l’affection maligne la plus fréquente à cet âge (30 % des cancers), mais un deuxième pic de fréquence est observé après 65 ans.

Ce profil suggère la possible existence de deux types différents de maladie favorisée par des facteurs étiologiques distincts.

Les LA sont légèrement plus fréquentes chez les sujets de sexe masculin (sex-ratio autour de 1 pour les LAM et discrète prédominance masculine dans les LAL) et les cas pédiatriques représentent environ 10 % de la totalité des malades.

B - FACTEURS FAVORISANTS :

Dans la très grande majorité des cas, les LA surviennent sans élément étiologique identifiable.

Cependant, on connaît certains facteurs favorisants qui, bien que rarement retrouvés, sont considérés comme indiscutables : le benzène, les radiations ionisantes, certaines chimiothérapies et quelques désordres génétiques ou familiaux.

Ils doivent être recherchés à l’interrogatoire.

Le benzène représente incontestablement un agent augmentant le risque de LA.

Les anomalies hématologiques provoquées par ce toxique ont été décrites dès 1897 et le premier cas de LA rapporté en 1928.

L’exposition professionnelle benzénique concernait surtout initialement les travailleurs des industries du caoutchouc ou de la chaussure, alors qu’actuellement elle est surtout liée aux métiers en contact avec les hydrocarbures.

Les radiations ionisantes sont également une cause bien démontrée de LA (et globalement de tous les types de leucémie, leucémie lymphoïde chronique exceptée) à partir des populations japonaises victimes de la bombe atomique, des patients irradiés pour des pathologies bénignes ou malignes et des pionniers de la radiologie.

L’irradiation à faibles doses comme lors des radiographies diagnostiques ou l’exposition in utero constituent des situations pour lesquelles le risque n’est pas précisément déterminé.

Les résidents vivant à proximité des sites nucléaires n’ont pas, semble-t-il, un risque majoré de survenue de LA ; le risque pour le personnel travaillant dans ces structures est, soit équivalent à celui de la population générale, soit, dans d’autres études, légèrement augmenté.

Bien qu’il y ait des publications suggérant un effet possible des radiations électromagnétiques, en particulier dans les LAL chez des enfants habitant à proximité de transformateurs électriques ou pour des LAM chez des adultes exposés sur leur lieu de travail, il n’y a aucun argument épidémiologique de confirmation à ce jour.

Le tabagisme, initialement non inclus dans la liste des possibles facteurs, pourrait légèrement majorer le risque de survenue de LA.

Sur le plan professionnel, un risque accru de LA (non constamment retrouvé) a été rapporté chez les travailleurs de raffineries, les embaumeurs, les peintres, les ouvriers de papeterie.

Les solvants, certains produits chimiques et les pesticides ont également été reliés aux LA.

Parmi toutes ces LA sur situations favorisantes, le cas le plus fréquent en pratique clinique est la découverte d’une LAM sur un terrain d’hémopathie préexistante, le plus souvent une myélodysplasie.

Ce cas de figure (constituant les LAM dites « secondaires ») atteint une fréquence extrême chez les sujets âgés, ce qui représente une des principales explications au mauvais pronostic des LA dans cette tranche de la population.

Sémiologie clinique :

L’ancienneté des troubles est rarement supérieure à 1 mois et le début est en général assez brutal : fatigue, fièvre présente chez plus de 50 % des patients.

Un amaigrissement significatif ou des phénomènes douloureux (excepté au niveau des os) ne font pas partie en règle du tableau clinique.

Avant de commencer l’examen clinique à proprement parler, l’évaluation de l’index de performance selon les critères de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) est un temps essentiel du fait de sa grande valeur pronostique.

Il est généralement plus mauvais au diagnostic chez les patients âgés que chez les plus jeunes (>= 2 dans environ la moitié des cas après 60 ans contre environ un tiers des cas avant cet âge).

L’âge constitue un facteur pronostique majeur, autant dans les LAM que dans les LAL.

A - SIGNES EN RAPPORT AVEC L’INSUFFISANCE DE L’HÉMATOPOÏÈSE :

L’anémie peut s’exprimer par une pâleur, une asthénie, une dyspnée d’effort, voire de repos, des vertiges, des palpitations, des crises d’angor et par un souffle systolique fonctionnel à l’auscultation.

Elle est très fréquente et de profondeur variable.

La neutropénie explique la grande fréquence des infections, se traduisant souvent par une fièvre avec ou sans foyer cliniquement décelable.

Les sites cliniques infectieux les plus fréquents sont la bouche (mucites), la sphère oto-rhino-laryngologique (angines parfois ulcéronécrotiques), la peau (abcès), la région périnéale et le poumon.

Le fait caractéristique est la non-régression de ces manifestations sous antibiothérapie.

Parfois, la fièvre n’est pas de cause infectieuse, mais spécifique de l’hémopathie, et elle disparaît après engagement de la chimiothérapie.

La thrombopénie (< 20 X 109/L chez 25 % des patients) peut être responsable en dessous d’un certain seuil, de purpura, d’ecchymoses (en particulier aux points de ponction veineuse), de saignements muqueux, d’épistaxis ou de gingivorragies.

Un tableau hémorragique est présent chez environ 50 % des patients porteurs d’une LAL.

Il peut menacer la vie lorsqu’il concerne le tractus digestif, le poumon, l’appareil génito-urinaire ou le système nerveux central.

Parfois, le désordre à l’origine de la sémiologie hémorragique est plus global, lié à une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), au cours de laquelle des phénomènes thrombotiques peuvent coexister.

La fréquence des CIVD est extrême au cours des LAM3.

B - SYNDROME TUMORAL :

Il est la conséquence de la masse tumorale leucémique.

1- Hypertrophie des organes hématopoïétiques :

Les adénopathies superficielles sont davantage observées dans les LAL, particulièrement chez l’enfant (80 % des cas).

Les adénopathies médiastinales sont très évocatrices de LAL de type T et peuvent occasionner un syndrome compressif.

Les LAL3 s’accompagnent fréquemment d’une masse ganglionnaire abdominale de croissance rapide.

La splénomégalie est un élément commun au cours des LAL (75 % des cas), surtout de l’enfant, et des LAM (50 %) dans les variétés monocytaires (une hépatomégalie associée peut se rencontrer jusque dans 50 % des LAL et un peu moins souvent dans les types M4 et M5).

Cette hypertrophie de la rate s’observe très fréquemment dans les transformations des syndromes myéloprolifératifs, leucémie myéloïde chronique en particulier, cas au cours desquels elle peut atteindre un fort volume.

2- Syndrome de leucostase :

Dans les formes hyperleucocytaires des LAM (en pratique pour des chiffres excédant 100 X 109/L), on peut rencontrer des phénomènes de leucostase s’exprimant principalement dans la circulation cérébrale (céphalées, torpeur pouvant aller jusqu’au coma, ataxie, troubles visuels avec signes au fond d’oeil) et pulmonaire (hypoxémie, dyspnée, anomalies radiologiques : opacités diffuses bilatérales).

Ces signes sont la traduction de phénomènes thrombotiques (occlusion des artérioles cérébrales et pulmonaires par les agrégats blastiques) ou hémorragiques (en particulier intracérébraux).

Le syndrome de leucostase concerne environ 10 % des patients et est très rapidement fatal en l’absence de cytoréduction rapide (chimiothérapie associée aux leucaphérèses).

La rareté du phénomène de leucostase dans les LAL, même à des taux de lymphoblastes circulants très élevés, s’explique par la plus petite taille, la plus grande déformabilité de ces cellules et l’absence de phénomène d’adhésion entre elles, contrairement à ce qui est observé dans les LAM.

3- Localisations extrahématologiques :

* Localisation neuroméningée :

L’atteinte du liquide céphalorachidien (LCR) s’observe plus spécialement dans tous les types de LAL (et à des fréquences extrêmes dans la LAL3), les LAM à composante monocytaire (LAM4, LAM4 à éosinophiles, LAM5) et de façon générale en cas d’hyperleucocytose ou d’élévation importante des lacticodéshydrogénases (LDH).

Au cours de la LAM4 à éosinophiles, le risque théorique d’atteinte du LCR ou de localisation cérébrale atteint 35 %.

Les localisations méningées se rencontrent plus souvent en rechute qu’au diagnostic, surtout s’il n’y a pas eu de prophylaxie par injections intrathécales de cytostatiques.

L’expression clinique est variable : signes d’hypertension intracrânienne (céphalées, nausées, vomissements, oedème papillaire au fond d’oeil), atteinte des nerfs crâniens, syndrome méningé, troubles des fonctions supérieures, troubles du comportement alimentaire (boulimie), signe de la houppe du menton (anesthésie de la région mentonnière témoignant d’une atteinte de la base).

Néanmoins, la majorité des patients avec atteinte du LCR sont asymptomatiques.

* Atteinte osseuse :

C’est un élément relativement fréquent dans les LAL de l’enfant (environ un cas sur cinq) et beaucoup plus rare dans les LAM, sauf en cas d’acutisation d’un syndrome myéloprolifératif ou myélodysplasique.

L’atteinte osseuse se traduit par des douleurs localisées aux os longs ou plus diffuses, spontanées ou provoquées (pression du sternum).

Lorsqu’elles constituent la manifestation inaugurale, ces douleurs sont parfois faussement étiquetées douleurs de croissance, rhumatisme inflammatoire, ostéomyélite....

Lors des LAL de l’enfant, les radiographies objectivent des signes évocateurs : les bandes claires métaphysaires.

Le mécanisme causal inclut une expansion de l’espace intramédullaire ou un envahissement direct du périoste par les cellules leucémiques.

* Atteintes cutanéomuqueuses :

La présentation prédominante consiste en des nodules ou des placards violacés multiples, non prurigineux, durs et indolores.

Ils correspondent histologiquement à une infiltration blastique du derme.

Ce tableau atteint jusqu’à 10 % des malades porteurs d’une LAM, en général de type M4 ou M5.

Il est en relation avec une modification des propriétés d’adhésion des cellules leucémiques et s’accompagne volontiers d’autres atteintes extramédullaires, en particulier méningées.

Le traitement associe chimiothérapie systémique et électronthérapie.

Le syndrome de Sweet se définit cliniquement par l’association fièvre, neutrophilie et lésions cutanées érythémateuses très corticosensibles.

Sur la biopsie de peau, on retrouve un infiltrat dense de neutrophiles matures.

Il peut accompagner ou préfigurer de plusieurs années la survenue d’une LAM.

Enfin, une autre présentation cutanée possible des LAM est le pyoderma gangrenosum.

L’hypertrophie gingivale est un aspect fréquent et caractéristique des variétés monoblastiques.

* Atteintes gonadiques :

Elles sont classiquement décrites au cours des LAL de l’enfant.

L’atteinte du testicule (hypertrophie indolore) est beaucoup plus fréquente que celle de l’ovaire.

Il s’agit d’un tableau clinique davantage observé en situation de rechute qu’au diagnostic initial.

* Chloromes ou sarcomes granulocytaires :

Il s’agit de tumeurs faites de myéloblastes de siège variable : os, peau, orbite, sinus, tractus digestif ou génito-urinaire...

Elles se rencontrent dans jusqu’à 3 % des LAM et peuvent soit précéder l’apparition de la LA de plusieurs mois, soit se manifester de façon concomitante au diagnostic ou comme mode de rechute de l’hémopathie.

Le terme de chlorome s’explique par la couleur verdâtre classiquement retrouvée à l’examen histologique macroscopique.

La prise en charge passe par un traitement systémique de la LA avérée ou sous-jacente.

L’utilité d’une approche radiothérapique locale doit être discutée au cas par cas.

* Autres atteintes :

D’autres organes peuvent être concernés moins classiquement par le processus leucémique.

L’atteinte des reins conduisant à une hypertrophie due à une infiltration blastique corticale n’est pas exceptionnelle au cours des LAL.

Les LAL T peuvent s’accompagner d’un épanchement pleural.

Les localisations à l’oeil sont en général associées avec une localisation méningée.

Toutes ses parties peuvent être atteintes : nerf optique, choroïde ou rétine.

Cliniquement, il s’agit fréquemment d’anomalies brusques de la vision. Des infiltrats visibles au fond d’oeil peuvent être rencontrés lors des LAL.

En cas de thrombopénie, cet examen permet d’observer des hémorragies.

En fait, des infiltrats blastiques tumoraux ont été décrits de façon exceptionnelle dans pratiquement tous les autres sites de l’organisme.

Explorations paracliniques :

A - HÉMOGRAMME :

La sémiologie complète comporte une anémie (90 à 95 % des cas) arégénérative généralement normocytaire, une neutropénie, une thrombopénie (90 % des cas), une blastose et un chiffre variable de leucocytes : normal (de 15 à 20 % des cas), diminué (25 % des cas) ou augmenté (de 50 à 60 % des cas).

L’absence de blastes sanguins est possible et n’exclut pas le diagnostic de LA.

B - CYTOLOGIE ET HISTOLOGIE MÉDULLAIRES :

L’examen clé est le myélogramme, qui met en évidence une infiltration blastique supérieure à 30 %, définissant le diagnostic de LA.

Plus récemment, la classification de l’OMS a établi ce seuil à 20 % incluant l’entité « anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation ».

La moelle est en général hypercellulaire, mais des aspects hypoplasiques, voires aplasiques, ne sont pas exceptionnels.

L’aspiration du suc médullaire est parfois impossible (dry tap) en cas de fibrose.

Ce cas de figure est fréquent lors de la LAM de type mégacaryoblastique (LAM7).

La réalisation d’une biopsie médullaire est alors impérative.

La nécrose médullaire est rare ; son rôle pronostique est discuté.

C - CYTOCHIMIE :

Les études cytochimiques complètent l’interprétation purement cytologique.

Les colorations de routine concernent essentiellement deux types d’activités enzymatiques : les myéloperoxydases, caractéristiques des LAM, et les estérases qui sont positives sur les cellules granuleuses et monocytaires.

D - IMMUNOTYPAGE :

L’immunotypage des blastes de LAM par cytométrie de flux apporte des éléments diagnostiques et pronostiques importants.

Le caractère B (et son degré maturatif) ou T correspond à des entités cliniques bien définies dans les LAL.

Ainsi, par exemple, la LAL B mature ou LAL3 se caractérise par une prédominance masculine marquée (83 % des cas) et un jeune âge de survenue (66 % des patients ont moins de 35 ans).

Les atteintes cliniques possibles sont : des adénopathies (77 %), s’exprimant souvent sous forme de masses tumorales de croissance très rapide et de siège abdominal, une localisation neuroméningée (9 %), une masse médiastinale (3 %) et un envahissement osseux ou rénal.

Les LAL T représentent 10 à 15 % des LAL et sont plus fréquentes dans le sexe masculin (environ trois quarts des cas).

Elles s’associent à une hyperleucocytose supérieure à 30 X 109/L chez deux tiers des malades, à un élargissement médiastinal (50 % des cas) et à une atteinte du LCR (15 %).

E - CYTOGÉNÉTIQUE ET BIOLOGIE MOLÉCULAIRE :

Le caryotype est devenu un examen obligatoire dans toute LA car il constitue un des plus puissants facteurs pronostiques.

Ses résultats, qui doivent être obtenus suffisamment tôt, permettent de déterminer certaines entités pathologiques et d’engager une thérapeutique plus spécifique.

Ainsi, dans la LA à promyélocytes (LAM3), on retrouve presque toujours la t (15;17) qui s’associe en règle à une sensibilité à l’acide tout-trans rétinoïque, alors que les rares formes avec t (11;17) sont résistantes à cet agent.

L’inversion du chromosome 16 est associée aux LAM4 à éosinophiles.

La t (8;21) se retrouve typiquement dans les LAM2 (localisations extramédullaires fréquentes, très bonne évolution avec une consolidation par cytarabine à hautes doses).

Ces trois entités appartiennent à un sousgroupe pronostique très favorable : forts taux de réponse et fréquence faible de chimiorésistance, ce qui permet de ne pas proposer systématiquement une allogreffe en première rémission complète à ce type de patients.

Certaines anomalies cytogénétiques peuvent orienter vers un diagnostic de LAM secondaire comme, par exemple, les délétions touchant les chromosomes 5 ou 7 (alkylants), l’anomalie 11q23 (inhibiteurs de la topo-isomérase II) ou de manière plus générale tous les remaniements complexes.

Ces remaniements défavorables s’observent de façon croissante avec l’âge.

Globalement, la présence d’anomalies clonales est détectée dans 50 à 90 % des LAM.

Concernant les LAL, l’hyperdiploïdie confère un bon pronostic (30 % des cas chez l’enfant, seulement 9 % chez l’adulte).

À l’inverse, la t (9;22) ou chromosome Philadelphie (Phi) est un élément de connotation pronostique très péjorative.

Sa fréquence augmente avec l’âge : de 3 % environ dans les séries pédiatriques, elle s’élève à 40 % chez les adultes. Pour ces cas, une guérison ne peut être espérée à l’heure actuelle qu’avec une greffe allogénique de cellules souches.

L’étude cytogénétique est avantageusement complétée dans certains cas par les techniques de biologie moléculaire (amplification par polymérisation en chaîne ou hybridation in situ par fluorescence).

F - CULTURES DE PROGÉNITEURS ET RECHERCHE D’UN PHÉNOTYPE DE RÉSISTANCE À LA CHIMIOTHÉRAPIE :

Les cultures de moelle et la détermination du phénotype multidrug resistance (MDR) sont effectuées par certaines équipes et utilisées à but pronostique.

G - ÉTUDE DU LIQUIDE CÉPHALORACHIDIEN :

La ponction lombaire est impérative dans tous les cas de LAL, lorsqu’il existe des signes cliniques évocateurs et lors des LAM hyperleucocytaires ou de type M4 ou M5.

Dans les autres types de LAM, elle est pratiquée plus ou moins systématiquement selon les centres.

Elle permet de faire l’injection intrathécale de cytostatiques.

L’étude cytologique est complétée par des analyses biochimiques, dont le dosage de la protéinorachie (majorée en cas d’atteinte spécifique) et de la glycorachie.

La cytocentrifugation permet de sensibiliser la recherche de cellules malignes dans le LCR.

Il est théoriquement conseillé d’effectuer la ponction lombaire après la disparition des blastes sanguins sous chimiothérapie pour éliminer la possibilité de contamination du LCR par les cellules leucémiques.

H - BILAN D’HÉMOSTASE :

La CIVD est quasi constamment observée dans les LAM3, mais tous les types, en particulier les LAL et LAM4 et 5, peuvent en comporter.

Elle se caractérise par une baisse du fibrinogène, des plaquettes, de certains facteurs de la coagulation et la présence de complexes solubles.

L’acide tout-trans rétinoïque permet en règle un contrôle rapide de ce problème au cours des LAM3. Dans les autres types cytologiques, le clinicien peut utiliser, selon les cas, les transfusions de plaquettes, le plasma frais, les faibles doses d’héparine ou les concentrés d’antithrombine III.

I - DOSAGES BIOCHIMIQUES :

Ils permettent de déceler des anomalies métaboliques : hyperkaliémie (en cas d’acidose et dans les formes hyperleucocytaires) ou hypokaliémie (tubulopathie au lysozyme) ; acidose lactique ; augmentation du lysozyme sanguin et urinaire, reflet de l’inflation du pool monocytaire ; hyperuricémie (reflet de l’hypercatabolisme cellulaire et possible cause, d’emblée ou suite au traitement cytoréducteur, de néphropathie lorsque le pool leucémique est important avec une cinétique proliférative élevée [LAL3 en particulier]).

Le taux de LDH constitue un élément pronostique dans les LAM et dans les LAL [29].

De fausses hypoglycémies sont possibles en cas de forte blastose.

J - RADIOGRAPHIE PULMONAIRE :

Elle est obligatoire pour déceler un élargissement médiastinal, présent chez 70 % des patients atteints de LAL T, des signes de leucostase en cas de forte hyperleucocytose, des images d’infection...

K - AUTRES EXPLORATIONS :

* Bilan immunohématologique :

Un groupe sanguin complet en prévision des inévitables transfusions et un typage human leukocyte antigen dans l’optique d’une possible allogreffe de cellules souches hématopoïétiques sont indispensables.

* Bilan microbiologique :

En cas de fièvre, le patient doit subir les prélèvements selon les données cliniques et, de façon systématique, une batterie d’hémocultures.

* Bilan cardiaque :

L’électrocardiogramme et l’échocardiographie sont indispensables, surtout avant prescription d’anthracyclines.

Quelques formes cliniques particulières :

A - FORMES PAUCI- OU ASYMPTOMATIQUES :

Elles sont par exemple découvertes fortuitement à la suite d’un hémogramme dit « de routine ».

Dans certains cas de LAM, en général chez des sujets âgés, on peut rencontrer un tableau relativement peu menaçant faisant parler de LA indolentes (smouldering leukemias des publications de langue anglaise).

Ces patients ont en général un bon index de performance, une absence de forte hyperleucocytose ou de thrombopénie et un relativement faible taux de blastes médullaires et sanguins.

Dans ces situations, des survies prolongées de bonne qualité peuvent être observées en l’absence de tout traitement spécifique.

B - LEUCÉMIES AIGUËS LYMPHOBLASTIQUES DU NOURRISSON :

Il s’agit de formes graves, heureusement peu fréquentes, se présentant en général avec un fort syndrome tumoral (hépatosplénomégalie), une hyperleucocytose marquée, une atteinte neuroméningée, des altérations chromosomiques péjoratives (translocations impliquant les loci 11q23 ou 9p21-22) et une chimiorésistance.

C - LEUCÉMIES AIGUËS CHEZ LA FEMME ENCEINTE :

Cette situation difficile, assez rare, implique différentes approches selon l’âge de la grossesse.

Si cette dernière en est à son début (en pratique au premier trimestre), une interruption est en règle proposée afin de pouvoir mettre en oeuvre la chimiothérapie d’induction potentiellement toxique pour le foetus.

Au cours du deuxième trimestre, il faut discuter au cas par cas, le risque tératogène étant beaucoup moins marqué et la thérapeutique antileucémique pouvant être effectuée tout en maintenant la grossesse.

Enfin, au troisième trimestre, il faut, en fonction du contexte clinique, soit différer la chimiothérapie après l’accouchement, soit le déclencher pour pouvoir commencer rapidement l’induction.

En aucun cas un traitement sous-optimal ne doit être proposé à ces femmes jeunes dont la maladie est potentiellement curable.

La grossesse ne semble pas significativement modifier le profil évolutif des LA.

Des cas exceptionnels de transmission de la LA de la mère au foetus ont été rapportés.

Diagnostic différentiel :

Le diagnostic de LA est en général facile pour un couple clinicien- /biologiste compétent.

Nous citerons néanmoins les diagnostics différentiels énumérés classiquement dans les ouvrages d’hématologie.

Lorsque le tableau associe au premier plan adénopathies, splénomégalie, asthénie, fièvre associées ou non à des anomalies de la formule sanguine, il faut distinguer les infections virales type mononucléose infectieuse (virus d’Epstein-Barr) ou cytomégalovirose d’une LAL et savoir reconnaître une leishmaniose viscérale.

En cas d’hépatosplénomégalie et d’hyperleucocytose, les données de l’hémogramme permettent d’éliminer les syndromes myéloprolifératifs et lymphoprolifératifs chroniques.

Lorsque ce syndrome tumoral est isolé, il ne doit pas être confondu avec une pathologie métabolique (maladie de Gaucher).

Les LA à tableau pancytopénique doivent être différenciées des aplasies médullaires.

Le cytologiste averti distingue aisément les métastases médullaires de tumeurs solides (neuroblastome en particulier) d’une LAL.

Le syndrome myéloprolifératif néonatal transitoire des trisomiques 21 (réaction leucémoïde) régresse spontanément en quelques semaines ou mois, mais peut déboucher rarement sur une authentique LAM.

Enfin, certains lymphomes malins, en particulier lymphoblastiques ou de type Burkitt avec atteinte médullaire, peuvent être impossibles à distinguer de leurs équivalents leucémiques.

Ceci n’est pas gênant étant donné l’absence de réelles différences thérapeutiques en pratique.

Prise en charge :

Le diagnostic de LA impose l’hospitalisation rapide du patient dans un service spécialisé en hématologie.

Les modalités thérapeutiques vont être déterminées selon les caractéristiques du patient (âge, index de performance, comorbidité, avis du patient ou de son entourage) et de la maladie (caractéristiques cytologiques, génétiques ou moléculaires).

Très globalement, les pourcentages de survie à 5 ans des différents types de LA sont les suivants :

– LAL de l’enfant : de 65 à 75 % ;

– LAL de l’adulte : de 20 à 35 % ;

– LAM de moins de 55 ans : de 40 à 60 % ;

– LAM de plus de 55 ans : 20 %.

Le traitement de référence de première intention d’une LA inclut une chimiothérapie dite d’induction.

Elle est suivie par une phase de consolidation ou d’entretien, ou la pratique d’une allo- ou autogreffe de cellules souches.

Chez certains sujets (patients âgés), il n’est proposé parfois qu’une approche plus palliative (chimiothérapie moins intensive ou prise en charge transfusionnelle seule).

A - PRÉPARATION AU TRAITEMENT :

1- Information du malade :

Le risque létal lié à la révélation du diagnostic de LA est en général bien connu des malades et de leurs familles, et le choc psychologique engendré par cet événement peut nécessiter le concours d’une équipe spécialisée dans le soutien.

Un grand nombre de patients atteints de LA sont inclus dans des essais cliniques et, à ce titre, le thérapeute a l’obligation légale d’obtenir de leur part un consentement éclairé signé (loi Huriet).

De toute façon, une information intelligible concernant le diagnostic, les modalités thérapeutiques, les conditions du séjour hospitalier doivent être fournies.

On se doit de mettre l’accent sur les effets secondaires possibles des chimiothérapies et des transfusions à court ou à long terme.

2- Pose d’une voie veineuse centrale :

Celle-ci permet d’effectuer les transfusions de produits sanguins, l’administration de la chimiothérapie et des différents traitements (antibiotiques, antiémétiques...) et la pratique de divers prélèvements sanguins (bilans, cytaphérèses).

B - SUIVI CLINIQUE DU PATIENT SOUS CHIMIOTHÉRAPIE :

Un examen clinique biquotidien complété par des contrôles biologiques réguliers est effectué par l’hématologiste dans une chambre « protégée », dans l’idéal chambre à flux laminaire.

Avant l’instauration de l’aplasie, il est important de dépister tout foyer infectieux latent, sans oublier la région périnéale.

Un syndrome de lyse peut se rencontrer dans certains cas de LA de cinétique rapide (LAL3) ou hyperleucocytaires par développement rapide d’une hyperuricémie (risque d’insuffisance rénale aiguë), d’une hyperkaliémie (risque d’arythmie) et d’une hyperphosphatémie avec hypocalcémie (arythmie, crampes musculaires).

La prévention de cette complication passe par une abondante et précoce hydratation intraveineuse mise en place avant la chimiothérapie et par l’utilisation d’hypo-uricémiants.

Chez les femmes en période d’activité génitale, il convient de prescrire une hormonothérapie ayant comme double objectif une efficacité anticonceptionnelle et le blocage des déperditions sanguines menstruelles et des possibles métrorragies dans un contexte de thrombopénie.

La prise en charge de l’aplasie fébrile des patients traités par chimiothérapie comprend en premier lieu la mise en place d’une antibiothérapie à large spectre, puis éventuellement la prescription d’antifongiques ou d’antiviraux selon le contexte clinique, radiologique ou microbiologique.

Le support transfusionnel de la période d’aplasie inclut la pratique de transfusions de culots globulaires en cas d’anémie (seuil aux alentours de 8 g/dL) et de concentrés plaquettaires en situation de thrombopénie (<= 10 X 109/L).

Il convient de prévenir, de surveiller et de corriger si nécessaire les effets iatrogènes des chimiothérapies (mucites, nausées et vomissements, alopécie, neuropathies, toxicités viscérales, rénales et hépatiques principalement).

Les hémorragies intra-alvéolaires peuvent apparaître de façon relativement fréquente dans un contexte de thrombopénie et/ou d’anomalies de l’hémostase associé à une leucostase pulmonaire ou à des lésions alvéolaires infectieuses (Aspergillus surtout) ou toxiques (chimio- ou radiothérapie).

La sémiologie comporte dyspnée et toux évoluant spontanément vers la détresse respiratoire ; on note une hypoxémie accompagnée d’une chute brutale du taux d’hémoglobine.

La radiographie pulmonaire objective des infiltrats alvéolo-interstitiels d’importance variable pouvant aller jusqu’au poumon blanc.

Le diagnostic peut être confirmé par la mise en évidence de sidérophages sur le liquide de lavage bronchoalvéolaire.

L’entérocolite nécrotique fulminante est une complication liée à la granulopénie et à certaines chimiothérapies (aracytine à fortes doses notamment) observée chez jusqu’à 10 % des patients sous thérapeutiques intensives.

Elle se traduit par une fièvre, des douleurs et un ballonnement de l’abdomen.

Le pronostic est sévère.

C - SURVEILLANCE POST-TRAITEMENT :

Elle a comme double but la détection des rechutes et la mise en évidence d’effets secondaires à long terme des thérapeutiques.

Outre la possibilité, de loin la plus fréquente, de rechute médullaire, il convient de souligner au cours des LAL l’apparition possible de rechutes au sein de sites dits « sanctuaires » car situés à l’abri des traitements systémiques chimiothérapiques.

La rechute neuroméningée peut se traduire par des signes d’hypertension intracrânienne, une paralysie des nerfs crâniens, des troubles ophtalmologiques, des anomalies du comportement.

Les patients à haut risque sont les malades atteints de LAL3, porteurs d’un chromosome Phi, avec un taux élevé de LDH, une hyperleucocytose marquée ou un fort index prolifératif.

Les testicules sont un site de rechute chez quelques garçons porteurs de LAL.

Il s’agit en général d’un gros testicule indolore. Une biopsie est nécessaire pour confirmer le diagnostic.

Cette atteinte représente souvent un prémice de rechute systémique.

Les principales toxicités tardives des traitements antileucémiques peuvent toucher le coeur (arythmies et cardiomyopathies liées aux anthracyclines, insuffisance coronarienne due à la radiothérapie), le poumon (fibrose), le système endocrinien (retard de croissance, hypothyroïdie, insuffisance gonadique et infertilité), le rein (réduction du degré de filtration glomérulaire), l’oeil (cataractes favorisées par l’irradiation corporelle totale lors des conditionnements de greffes).

On se doit de souligner malheureusement la possibilité d’apparition de leucémies secondaires ou de tumeurs solides chez des patients considérés comme guéris.

Les séquelles neuropsychologiques rencontrées chez les malades à distance de la longue et difficile période thérapeutique ne sont pas à mésestimer (troubles intellectuels, phénomènes anxiodépressifs reliés principalement à la crainte de la rechute).

Ils sont une cause importante des difficultés d’insertion socioprofessionnelle rencontrées par certains enfants, adolescents ou adultes jeunes.

L’ensemble de ces éléments plaide en faveur d’un suivi prolongé et régulier des patients traités pour LA.

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