Transplantation rénale chez l’enfant Cours de Néphrologie
Introduction
:
Un programme de dialyse et transplantation rénale est envisagé chez
l’enfant lorsque le débit de filtration glomérulaire est inférieur à
5 mL/min/1,73 m2.
Bien qu’il y ait eu de nombreux progrès au
cours des dernières années dans le traitement conservateur de
l’insuffisance rénale chronique chez l’enfant (dialyse péritonéale,
hémodialyse, érythropoïétine et hormone de croissance
recombinantes), la transplantation rénale reste le meilleur traitement
chez l’enfant.
La survie des patients et des greffons s’est améliorée
au cours des dix dernières années en raison des progrès dans la
prise en charge des très jeunes enfants et des nouveaux
immunosuppresseurs qui ont réduit la fréquence et la gravité des
crises de rejet aigu et la survenue de rejet chronique.
Il reste quelques contre-indications à la transplantation rénale, en
particulier les lésions neurologiques graves avec retard mental
profond et les défaillances multiviscérales.
La transplantation rénale
doit être reportée de quelques mois en cas de maladie infectieuse
évolutive ou lorsque la maladie responsable de l’insuffisance rénale
est toujours active, par exemple en cas de syndrome hémolytique et urémique ou de glomérulonéphrite à croissants.
L’infection par le
virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C n’est pas une contreindication,
sauf en cas d’hépatite active.
En France, l’organisation générale du prélèvement et de la
transplantation d’organes est sous la responsabilité d’un
établissement public, l’Établissement français des greffes (EFG).
L’EFG gère la liste d’attente des receveurs, répartit les greffons
disponibles, assure la vigilance sanitaire et évalue les résultats de la
transplantation.
L’inscription sur la liste d’attente est obligatoire
avant une transplantation rénale et cette inscription doit être validée
par l’EFG.
En raison d’un nombre limité de greffons provenant de
donneurs décédés en état de mort encéphalique, la durée d’attente
avant la transplantation peut être longue, parfois plusieurs années.
La répartition des organes par l’EFG est fonction de plusieurs règles
qui prennent en compte de nombreux critères, en particulier le
groupe sanguin, les groupes HLA, la présence dans le sérum
d’anticorps anti-HLA (sujets hyperimmunisés).
Certaines
priorités ont été définies.
Ainsi, les sujets hyperimmunisés bénéficient d’une
priorité à l’échelon national lorsqu’ils partagent avec le donneur au
moins cinq identités HLA.
Les enfants âgés de moins de 16 ans ont
également une priorité par rapport aux adultes.
Cette règle de
priorité des enfants, entrée en vigueur depuis quelques années, a
permis de réduire de façon tout à fait nette la durée d’attente des
enfants avant une transplantation rénale.
Au cours de l’année 1998, 1 883 greffes rénales ont été effectuées en
France et 83 d’entre elles ont été réalisées chez des enfants de moins
de 16 ans.
On peut noter que la proportion de greffes rénales
pédiatriques à partir d’un donneur vivant apparenté, le plus souvent
d’un des deux parents, est relativement faible. Au cours de l’année
1998, elle était de 14,5 %.
La durée moyenne d’attente avant la
transplantation a été de 10,4 mois chez les enfants de moins de
16 ans alors qu’elle était de 27,3 mois chez les sujets âgés de plus de
16 ans.
Incidence et causes de l’insuffisance
rénale terminale chez l’enfant :
L’incidence et les causes d’insuffisance rénale terminale chez l’enfant
peuvent être analysées par l’étude de plusieurs registres nationaux,
européens et américains.
Le nombre de nouveaux cas
d’insuffisance rénale terminale chez l’enfant de moins de 15 ans se
situe entre 5 et 8/million d’enfants chaque année.
Quinze à 20 % de
ces enfants sont âgés de moins de 5 ans.
Les causes d’insuffisance rénale terminale chez l’enfant se
répartissent en deux groupes principaux : les maladies congénitales
et héréditaires d’une part, et les maladies acquises, principalement
les pathologies glomérulaires, d’autre part.
Les malformations
congénitales de l’arbre urinaire et/ou des reins représentent un tiers
des cas et les maladies héréditaires un quart des cas.
Donneur vivant apparenté ou donneur
en état de mort encéphalique ?
Les résultats de la transplantation rénale à partir d’un donneur
vivant apparenté sont meilleurs que ceux des transplantations à
partir d’un donneur en état de mort encéphalique.
L’incidence
des nécroses tubulaires ischémiques est plus faible et la survie des
greffes à long terme est meilleure de 15 à 20 %.
De plus, la date
de la transplantation peut être décidée à l’avance et le délai d’attente
réduit.
Les complications observées durant la période de dialyse, en
particulier le retard de croissance staturale, sont ainsi réduites.
On
observe de grandes disparités selon les pays en termes de proportion
de greffes à partir d’un donneur vivant.
Plusieurs facteurs
peuvent expliquer ces différences : l’activité du programme de
transplantation à partir de donneurs en état de mort encéphalique,
différences culturelles, type d’informations données aux parents par
les médecins, dont certains favorisent le don par les parents.
Avant d’envisager une transplantation rénale à partir d’un donneur
vivant, un bilan très complet doit être effectué chez le donneur
potentiel, une information détaillée sur les risques qu’il encourt doit
lui être donnée et son consentement doit être obtenu auprès d’un
magistrat du tribunal de grande instance.
Il est souhaitable que le
bilan soit effectué et interprété par un néphrologue d’adultes non
impliqué dans le programme de transplantation.
Le prélèvement ne
peut être effectué que chez des individus majeurs.
La mortalité pour
le donneur est très faible, de 0,025 % dans une étude rassemblant
près de 20 000 néphrectomies pour don chez des donneurs vivants.
À long terme, il ne semble pas que les risques de diminution de la
filtration glomérulaire ou d’apparition d’une protéinurie ou d’une
hypertension artérielle soient augmentés.
Préparation à la transplantation
:
Depuis que l’érythropoïétine recombinante est disponible, les
patients en dialyse ne reçoivent plus de transfusions sanguines.
Avant l’introduction de la ciclosporine dans les protocoles
d’immunosuppression, il était démontré que les transfusions
sanguines avant la transplantation amélioraient la survie des
greffes.
Depuis que l’on utilise la ciclosporine, l’effet des
transfusions est moins évident et de nombreuses équipes ont
abandonné les transfusions systématiques en préparation à la
transplantation.
En effet, ces transfusions peuvent favoriser
le développement d’anticorps lymphocytotoxiques et peuvent être
responsables de la transmission d’agents infectieux.
Le risque de
sensibilisation après transfusion de sang du futur donneur en cas de
donneur vivant apparenté est évalué entre 10 et 30 %.
Certaines
équipes continuent néanmoins à effectuer des transfusions sanguines
en préparation à la transplantation sous couvert parfois
d’azathioprine ou de ciclosporine qui limitent le risque de
sensibilisation.
Les anticorps anti-HLA peuvent être induits non seulement par les
transfusions mais également par une précédente greffe ou une
grossesse.
Ces anticorps sont détectés par un test de cytotoxicité sur
un panel de lymphocytes provenant de différents donneurs de sang.
Avant d’envisager une transplantation avec un donneur, le sérum
du receveur est incubé avec les lymphocytes du donneur en
présence de complément.
Une réaction positive avec les
lymphocytes T du donneur, témoin de la présence d’anticorps anti-
HLA de classe I, constitue une contre-indication absolue à la
transplantation (cross-match positif).
La signification d’un crossmatch
positif avec les lymphocytes B tandis que le cross-match est
négatif avec les lymphocytes T est controversée.
Ces anticorps sont
vraisemblablement délétères quand il s’agit d’une seconde greffe.
En revanche, la présence d’anticorps de type immunoglobuline M
(IgM) ne constitue pas une contre-indication à la transplantation.
Une évaluation de l’appareil urinaire incluant une cystographie avec
clichés permictionnels est indispensable.
D’éventuelles anomalies
doivent être corrigées avant la transplantation car elles pourraient
être responsables d’une dilatation des voies urinaires et d’une
détérioration de la fonction du greffon.
En présence d’un
reflux vésico-urétéral massif ou d’une infection des voies urinaires
permanente, une néphro-urétérectomie peut être nécessaire pour
éviter les complications infectieuses qui seraient favorisées par le
traitement immunosuppresseur.
Lorsqu’il existe une uropathie
malformative intéressant le bas appareil urinaire (valves de l’urètre
postérieur, syndrome de Prune-Belly, vessie neurologique), une
évaluation minutieuse doit être effectuée et des anomalies du
fonctionnement vésical doivent être recherchées par une étude
urodynamique.
Les vaccinations doivent être complétées.
La vaccination contre
l’hépatite B est effectuée si possible avant le stade terminal de
l’insuffisance rénale.
Des rappels de vaccin antitétanique et antipoliomyélite seront effectués si l’enfant a un taux insuffisant d’anticorps spécifiques.
Les vaccinations avec vaccins vivants, contre
la varicelle ou la rougeole, doivent être effectuées au moins 2 mois
avant la transplantation.
Chez les enfants présentant une hypertension artérielle rénine
dépendante, une néphrectomie gauche est effectuée avant la
transplantation tandis que la néphrectomie droite est réalisée au
moment de la greffe.
La transplantation rénale peut être envisagée avant de commencer
la dialyse.
Il s’agit souvent d’une transplantation d’un donneur
vivant apparenté, effectuée lorsque la filtration glomérulaire est
proche de 5 mL/min/1,73 m2 et/ou lorsque l’on peut prévoir que le
traitement par dialyse devra être commencé dans un délai de 6 mois.
Il n’y a pas de différence de survie des greffes ou des patients, ni de
différence dans l’incidence des crises de rejet lorsque la
transplantation rénale a été effectuée avant le stade de dialyse en
comparaison aux patients qui ont été traités par dialyse.
Le
nombre de transplantations rénales avant le stade de dialyse a
augmenté au cours des dernières années.
Ceci est également facilité
par la priorité qu’ont les enfants sur la liste d’attente, permettant de
réduire la période d’attente et d’améliorer la qualité de vie de ces
enfants.
Acte opératoire
:
Les enfants de plus de 10 kg peuvent recevoir un rein d’adulte.
La
technique chirurgicale varie selon le poids de l’enfant.
Chez les
enfants pesant moins de 10 à 15 kg, la transplantation est effectuée
par voie transpéritonéale et les vaisseaux rénaux sont anastomosés
à l’aorte et à la veine cave inférieure ou à l’origine des vaisseaux
iliaques par des anastomoses terminolatérales.
Il est essentiel de
maintenir une pression veineuse centrale aux alentours de 15 à
18 cm d’eau afin de maintenir une hémodynamique satisfaisante au
moment où les vaisseaux rénaux sont déclampés.
L’uretère du
donneur est ensuite anastomosé dans la vessie ou à l’uretère du
receveur.
Chez les enfants de plus de 15 kg, la technique opératoire
est la même que chez l’adulte avec une voie d’abord extrapéritonéale
permettant d’anastomoser les vaisseaux rénaux aux vaisseaux
iliaques externes ou primitifs.
Après déclampage, le rein se recolore rapidement et la production
d’urines visible au niveau de la section de l’uretère témoigne de la
reprise immédiate de la fonction rénale.
Cependant, dans certains
cas, la reprise de la fonction rénale peut être retardée.
Traitement immunosuppresseur
:
A - CORTICOSTÉROÏDES
:
Ils sont prescrits à doses modérées dans le traitement préventif du
rejet et à fortes doses pour traiter les épisodes de rejet.
L’efficacité
des corticoïdes est en rapport essentiellement avec leur capacité
d’inhiber l’activation et la prolifération des lymphocytes T.
Les
corticoïdes inhibent la transcription de gènes qui codent pour
plusieurs cytokines, comme l’interleukine 1, l’interleukine 2,
l’interleukine 6, l’interféron gamma (IFN) et le TNF-alpha (tumor
necrosis factor).
Les corticoïdes inhibent également l’activité des
monocytes et des neutrophiles, mais ils ont peu d’action sur la
production des anticorps.
Dans de nombreux centres de transplantation rénale pédiatrique, les
corticoïdes sont prescrits en association à l’azathioprine et à la
ciclosporine dans le traitement préventif du rejet.
La dose initiale
est donnée durant la transplantation sous forme de méthylprednisolone, à une dose variant entre 2 et 10 mg/kg.
Par la
suite, la dose orale varie selon les protocoles entre 15 et 60 mg/m2/j
(0,5 à 2 mg/kg) puis est progressivement diminuée.
Certaines
équipes tentent d’arrêter la corticothérapie au bout de 6 à 12 mois
tandis que d’autres préfèrent le passage à une corticothérapie
discontinue ou maintiennent une faible dose quotidienne de
corticoïdes.
L’arrêt de la corticothérapie n’est pas dénué de risque
en raison d’un taux élevé de rejet pouvant conduire à une perte de
la greffe.
Les crises aiguës de rejet sont habituellement traitées par de fortes
doses de corticoïdes sous forme de trois à cinq perfusions de méthylprednisolone à des doses qui varient selon les centres entre
5 et 30 mg/kg.
Par la suite, la dose d’entretien de corticoïdes est
souvent augmentée en fonction de la sévérité du rejet sur la biopsie
rénale, puis à nouveau progressivement diminuée jusqu’à la dose
d’entretien.
Le taux de créatinine plasmatique, qui est augmenté au
cours de la crise de rejet, peut continuer à s’élever pendant les 3 à
4 premiers jours après le début du traitement antirejet, mais ce taux
doit diminuer au bout de 1 semaine et retourner au bout de 1 mois
aux valeurs proches de celles que le patient avait avant la crise de
rejet.
Dans le cas contraire, le rejet est dit corticorésistant et d’autres
mesures thérapeutiques doivent être envisagées.
Actuellement, chez
l’enfant, nous préconisons le traitement par tacrolimus après arrêt
de la ciclosporine.
Les corticoïdes ont de multiples effets secondaires.
En particulier, ils
sont susceptibles d’entraîner un ralentissement de la croissance
staturale, une susceptibilité accrue aux infections, un aspect cushingoïde, une acnée, une hypertension artérielle, une
ostéonécrose aseptique, une déminéralisation osseuse, une cataracte,
une hyperglycémie et un diabète, un retard de cicatrisation et des
perturbations psychologiques.
Une des raisons principales pour
lesquelles certains auteurs souhaitent arrêter la corticothérapie ou
passer à une corticothérapie discontinue est le retard statural de ces
enfants, très fréquent sous traitement continu.
B - AZATHIOPRINE
:
L’azathioprine est convertie dans le foie en 6-mercaptopurine,
métabolite actif qui est incorporé dans l’acide désoxyribonucléique
(ADN).
L’azathioprine est principalement un agent antiprolifératif,
ce qui explique que le nombre de lymphocytes circulants soit peu
affecté par le traitement.
L’azathioprine est prescrite dans le
traitement prophylactique du rejet, mais elle a peu d’efficacité dans
le traitement curatif d’une crise aiguë de rejet.
L’azathioprine est prescrite à des doses de 1 à 3 mg/kg.
Les
posologies les plus élevées sont données lorsque l’azathioprine est
associée à la seule corticothérapie.
En revanche, en association à la
ciclosporine ou au tacrolimus, les posologies doivent être plus
faibles, entre 1 et 2 mg/kg.
L’azathioprine est en règle bien tolérée.
Elle peut être administrée en une seule prise quotidienne.
Le
principal effet secondaire est la toxicité médullaire avec une
leucopénie et plus rarement une thrombopénie.
La dose
d’azathioprine doit en conséquence être ajustée en fonction du taux
de leucocytes.
Le traitement peut induire une anémie macrocytaire.
Parmi les autres effets secondaires, citons l’hépatotoxicité, le risque
accru d’infections virales, l’alopécie et le risque de développement
de tumeurs.
C - MYCOPHÉNOLATE MOFÉTIL (MMF)
:
Le MMF est le précurseur du produit actif, l’acide mycophénolique.
Comme l’azathioprine, le mycophénolate inhibe la synthèse des
purines.
Il s’agit d’un inhibiteur de la 5-phosphate inosine
déshydrogénase et de la guanosine monophosphate synthétase qui
inhibe la synthèse de novo des purines dans les lymphocytes T
et B.
Dans la mesure où les lymphocytes, contrairement aux autres
cellules, dépendent de la synthèse de novo des purines, ces cellules
sont la principale cible du MMF.
Le MMF en association à la ciclosporine et aux corticoïdes a été
comparé à l’azathioprine et à un placebo dans plusieurs essais
thérapeutiques contrôlés.
L’incidence des crises de rejet
pendant les premiers 6 mois était réduite de 24 à 46 % selon les
études chez les patients sous MMF en comparaison aux patients
recevant l’azathioprine ou le placebo.
En revanche, la survie des
greffes ne semble pas significativement différente chez les patients
sous MMF et chez les patients sous azathioprine.
Le MMF a également été utilisé avec un certain succès dans le traitement du
rejet chronique.
La dose préconisée chez l’enfant est de
600 mg/m2 matin et soir.
Cette dose doit être réduite de moitié
lorsque le MMF est donné en association au tacrolimus.
Les effets
secondaires sont proportionnels à la dose et comportent des troubles
digestifs (diarrhée, nausées, vomissements), leucopénie, anémie et
complications infectieuses.
Ces troubles digestifs peuvent
rendre difficile la poursuite du traitement.
D - CICLOSPORINE
:
La ciclosporine est un métabolite du champignon, Tolypocadium
inflatum.
Ses effets immunosuppresseurs ont été initialement
décrits par Borel.
La ciclosporine agit à un stade précoce de
l’activation du lymphocyte T, essentiellement les lymphocytes T4.
La ciclosporine inhibe la transcription du gène de l’interleukine 2 et
des gènes d’autres cytokines (IL1, IL3, IFN gamma, IL4), de protooncogènes
et de récepteurs des cytokines.
La ciclosporine se fixe
dans le cytoplasme sur une isomérase, la cyclophyline.
Le complexe cyclophyline-ciclosporine se lie à une phosphatase dépendante du
calcium, la calcineurine.
Ainsi, la ciclosporine inhibe l’action de la calcineurine qui consiste à déphosphoryler le facteur d’activation
des lymphocytes T activés et permettre ainsi la translocation de ce
facteur dans le noyau.
L’inhibition des gènes de l’interleukine 2 et
d’autres cytokines empêche la prolifération des lymphocytes T et la
génération des lymphocytes cytotoxiques.
La ciclosporine est un peptide cyclique de 11 acides aminés et son
poids moléculaire est de 1 200.
Elle est insoluble dans l’eau mais
soluble dans l’huile et dans l’alcool.
Son absorption intestinale varie
de 10 à 60 % de la dose ingérée avec une moyenne de 30 %.
Le taux
sanguin maximal est observé au bout de 2 à 6 heures après la prise
orale.
La présentation orale actuelle, Néoralt, est une microémulsion
dont l’absorption est meilleure avec un profil pharmacocinétique
plus reproductible que ce qui était observé avec Sandimmunt.
Dans le sang, 50 à 70 % de la ciclosporine sont liés aux hématies et à
un moindre degré aux leucocytes. Dans le plasma, la ciclosporine
est surtout liée aux lipoprotéines.
Ceci explique que la fraction libre,
active, est diminuée en cas d’augmentation du taux des lipides
plasmatiques.
Le métabolisme de la ciclosporine est assuré au
niveau du foie par le cytochrome P450.
Les métabolites sont éliminés
principalement dans la bile tandis que l’élimination urinaire ne
concerne que 5 % du produit.
Plusieurs facteurs peuvent perturber le métabolisme de la
ciclosporine.
Il s’agit surtout des drogues qui interfèrent avec le
cytochrome P450. Le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine
induisent l’activité de cette enzyme et entraînent une diminution
des taux de ciclosporine, ce qui augmente le risque de rejet.
Le kétoconazole, l’érythromycine, la méthylprednisolone à forte dose
inhibent l’activité du cytochrome P450 et de ce fait augmentent les
taux de ciclosporine.
Ceci peut entraîner une augmentation de la
toxicité du médicament.
La mesure des taux circulants de
ciclosporine est donc très utile lorsque l’on est amené à associer une
drogue qui peut interférer avec le métabolisme de la ciclosporine, ce
qui a priori doit être évité.
La ciclosporine a plusieurs effets secondaires.
Le plus préoccupant
est la néphrotoxicité.
La néphrotoxicité aiguë est liée à l’effet
vasoconstricteur de la ciclosporine au niveau de l’artériole afférente,
entraînant une diminution du débit sanguin rénal.
Pour cette
raison, la ciclosporine peut aggraver les lésions ischémiques
survenues au moment du prélèvement et aggraver le pronostic de
la greffe en cas de nécrose tubulaire avec reprise retardée de la
fonction rénale.
La néphrotoxicité de la ciclosporine se traduit
souvent par une élévation de la créatininémie.
La constatation de
taux sanguins élevés doit faire suspecter le rôle de la ciclosporine et
la diminution des doses s’accompagne alors d’une amélioration de
la fonction rénale.
La néphrotoxicité chronique est probablement liée
également à l’effet vasoconstricteur sur l’artériole afférente.
Cette
action est expliquée en partie par une inhibition de la synthèse des
prostaglandines rénales qui sont de puissants vasodilatateurs et une
augmentation de la synthèse de thromboxane qui est un puissant
vasoconstricteur.
La néphrotoxicité chronique s’accompagne d’une
altération progressive de la fonction rénale et de lésions du
parenchyme rénal avec des bandes de fibrose interstitielle contenant
des tubes atrophiques.
La ciclosporine a d’autres effets secondaires :
hypertension artérielle, hyperkaliémie, hypomagnésémie,
neurotoxicité avec tremblements, convulsions, hépatotoxicité,
hirsutisme et hypertrophie gingivale.
TACROLIMUS (FK506)
:
Le tacrolimus est un macrolide dont le mécanisme d’action est très
proche de celui de la ciclosporine. Le tacrolimus se fixe dans le
cytoplasme à une immunophyline, une protéine porteuse
(FK binding protein ou FKBP).
Le complexe tacrolimus-FKBP se lie à
une phosphatase dépendante du calcium, la calcineurine, empêchant
la transcription du gène de l’interleukine 2 et de plusieurs gènes
impliqués dans les phases précoces de l’activation des lymphocytes
T.
Plusieurs essais multicentriques effectués chez l’adulte ont montré
que l’incidence des crises de rejet au cours des 3 premiers mois était
significativement plus faible chez les patients recevant le tacrolimus
en association à l’azathioprine et aux corticoïdes en comparaison aux
patients recevant la ciclosporine sous forme de Sandimmunt.
L’incidence des rejets corticorésistants est également diminuée.
Le tacrolimus est un traitement efficace en cas de rejet corticorésistant.
Une étude portant sur 77 patients dans cette situation a
montré une survie des greffes à 1 an de 74% après passage au tacrolimus.
L’expérience de l’utilisation du tacrolimus chez l’enfant après
transplantation rénale est encore limitée.
La posologie
habituellement conseillée est de 0,3 mg/kg en deux prises
quotidiennes.
Un contrôle des taux sanguins résiduels est nécessaire
de façon à adapter la posologie pour maintenir un taux compris
entre 10 et 15 ng/mL pendant le premier mois et entre 5 et
10 ng/mL par la suite.
Les effets néphrotoxiques du tacrolimus sont assez identiques à ceux
de la ciclosporine.
Contrairement à ce qui est observé avec la
ciclosporine, le tacrolimus n’entraîne pas d’hypertrichose.
Le tacrolimus expose de plus au risque de diabète.
Une incidence
élevée de syndromes lymphoprolifératifs a été observée chez des
enfants recevant des posologies importantes de tacrolimus, en
particulier lorsque ce traitement est associé à un traitement par
anticorps antilymphocytaires.
Ce risque est plus élevé chez les
patients qui développent une infection primaire par l’Epstein-Barr
virus (EBV).
La diminution de la posologie ou l’arrêt du traitement
permettent le plus souvent une régression du syndrome lymphoprolifératif lorsque le diagnostic est porté précocement.
F - ANTICORPS ANTILYMPHOCYTES
:
Ces anticorps reconnaissent et se lient à des récepteurs présents à la
surface des lymphocytes.
Ils bloquent la fonction des lymphocytes
en masquant les récepteurs ou entraînent une lymphocytotoxicité.
Ils peuvent être utilisés pendant la période initiale de la greffe pour
prévenir le rejet (traitement d’induction) ou comme traitement d’une
crise de rejet.
1- Anticorps polyclonaux
:
Les globulines antilymphocytaires sont des préparations
polyclonales obtenues chez l’animal (cheval ou plus souvent lapin)
immunisé avec des lymphocytes humains, des thymocytes ou des
lymphoblastes.
Ces préparations contiennent une grande variété
d’anticorps dirigés contre de nombreux antigènes de différenciation
des cellules hématopoïétiques.
Les globulines antilymphocytaires
contiennent en particulier des anticorps anti-CD2, CD3, CD4, CD8,
CD18, et contre les molécules du complexe majeur
d’histocompatibilité.
L’efficacité varie d’une préparation à l’autre
selon le type d’animal immunisé, la source de lymphocytes utilisée
pour l’immunisation, le degré de purification du sérum de l’animal (sérum, gammaglobulines, IgG), le type d’absorption effectué pour
éliminer les anticorps non spécifiques des lymphocytes.
Actuellement les globulines antilymphocytaires de lapin sont les
plus utilisées (Thymoglobulinet).
La durée du traitement ne doit
pas dépasser 15 jours pour éviter les complications en rapport avec
une immunosuppression trop importante.
En traitement d’induction,
les globulines antilymphocytaires améliorent la survie des greffes
de 10 à 15 % et permettent de retarder l’introduction de la
ciclosporine dont on peut craindre la néphrotoxicité au moment de
la reprise de la fonction rénale.
Cette amélioration de la survie des
greffes est moins sensible avec les protocoles d’immunosuppression
les plus récents utilisant Néoralt ou le tacrolimus et le MMF.
Les
globulines antilymphocytaires sont également utilisées dans le
traitement curatif des crises aiguës de rejet.
Les effets secondaires
du traitement sont dus à la présence d’anticorps indésirables :
neutropénie, thrombopénie.
Une maladie sérique est également
possible de même que des accidents allergiques.
L’administration
doit se faire par voie veineuse dans une veine de fort débit (fistule artérioveineuse, cathéter veineux central).
2- Anticorps monoclonaux
:
Les anticorps monoclonaux utilisés sont dirigés contre différents
récepteurs de surface des lymphocytes T.
Le premier utilisé en
transplantation a été l’OKT3t, anticorps dirigé contre la chaîne
epsilon du récepteur pour l’antigène du lymphocyte T.
Il s’agit d’un
inhibiteur puissant de la plupart des fonctions du lymphocyte T.
L’OKT3t est très efficace dans le traitement des crises de rejet aigu,
des rejets corticorésistants et dans le traitement prophylactique du
rejet.
L’effet secondaire le plus sérieux survient lors de la
première injection dans deux tiers des cas.
Les patients ont de la
fièvre, des frissons, des céphalées, une diarrhée, une hypotension et
dans certains cas, en particulier en cas de surcharge vasculaire, un
oedème pulmonaire grave.
Ces symptômes sont secondaires à
l’activation des lymphocytes T par l’OKT3t et la libération par ces
lymphocytes activés de nombreuses cytokines (TNF-a, IFN-c, IL2,
IL3, IL4, IL6, GM-CSF [granulocyte macrophage-colony stimulating
factor]).
Ces symptômes peuvent être en partie prévenus par
l’administration préalable de corticoïdes et/ou d’anticorps anti- TNF.
D’autres effets secondaires sont possibles, en particulier des
accidents anaphylactiques, exceptionnels, une méningite aseptique,
des convulsions.
De plus, le patient peut développer des anticorps
anti-OKT3t, qui sont surtout des anticorps anti-idiotypiques, qui
neutralisent l’action de l’OKT3t et empêchent une éventuelle
utilisation ultérieure.
Ce type d’immunisation est plus fréquent chez
l’enfant que chez l’adulte.
Enfin, l’utilisation de l’OKT3t expose
aux risques d’une très forte immunosuppression avec des
complications infectieuses et de syndrome lymphoprolifératif.
Des anticorps dirigés contre le récepteur de l’IL2 ont été utilisés dans
le traitement d’induction.
L’IL2 est produite par le lymphocyte T
activé et joue un rôle clef dans la réponse immunitaire en induisant
la prolifération des lymphocytes T.
L’administration d’anticorps
dirigés contre le récepteur de l’IL2 peut ainsi bloquer l’activité de
l’IL2.
Récemment, des anticorps monoclonaux humanisés ont été
commercialisés.
Leur tolérance clinique est excellente.
Les résultats
préliminaires dans le traitement d’induction sont encourageants.
Le basiliximab (Simulectt) est un anticorps chimérique dirigé contre le
récepteur de l’IL2, administré à deux reprises le jour de la
transplantation et au quatrième jour.
D’autres anticorps
monoclonaux ont été utilisés, mais l’expérience clinique est moins
importante qu’avec les précédents (anti-LFA1, anti-ICAM-1, anti-
CD4, anti-CD45).
Résultats de la transplantation rénale
chez l’enfant :
A - SURVIE DES GREFFES
:
Les résultats de la transplantation rénale se sont améliorés au cours
des 15 dernières années, surtout après l’introduction de la
ciclosporine et, plus récemment, après l’introduction du tacrolimus
et du MMF.
Un facteur important dans la survie des greffes
est l’origine du donneur, soit un donneur en état de mort
encéphalique (rein de cadavre) soit un donneur vivant apparenté.
Dans toutes les séries, de meilleurs résultats sont observés après
transplantation de rein de donneur vivant.
D’autres facteurs
interviennent dans le succès de la transplantation : l’âge du donneur,
l’âge du receveur, la compatibilité HLA, la présence dans le sérum
d’anticorps anti-HLA avant la transplantation.
L’analyse des
résultats doit donc tenir compte de ces variables.
L’expérience de
l’équipe de transplantation joue également un rôle important.
En 1998, le rapport du conseil médical et scientifique de l’EFG
indiquait une survie du greffon rénal chez les enfants de moins de
15 ans de 85 % à 1 an, de 69 % à 5 ans et de 55 % à 10 ans.
La survie
des greffes est plus élevée lorsque le greffon provient d’un donneur
vivant apparenté que lorsqu’il s’agit d’un donneur décédé en état
de mort encéphalique : 93 % à 1 an et 71 % à 10 ans dans le premier
cas contre 84 % à 1 an et 52 % à 10 ans dans le second cas.
Dans le registre du NAPRTCS (North American Pediatric Renal
Transplant Cooperative Study), la survie actuarielle à 1, 2 et 5 ans
pour les greffes de donneur vivant apparenté était respectivement
de 91, 87 et 77 % alors que pour les greffes à partir de donneur en
état de mort encéphalique ces pourcentages étaient de 81, 75 et
61 %.
Globalement, 50 % des greffes sont perdus en raison d’un
rejet : les rejets aigus irréversibles représentent 20 % des cas et les
rejets chroniques 30 %.
Les principales autres causes d’échec sont
les thromboses vasculaires (12 %), le décès du patient avec un
greffon fonctionnel (12 %), la récidive de la maladie responsable de
l’insuffisance rénale (6 %).
La survie des greffes chez les enfants âgés de 5 à 10 ans est identique
à celle des enfants plus âgés.
En revanche, les résultats de la
transplantation sont moins favorables chez les enfants de moins de
5 ans, surtout chez les receveurs de moins de 2 ans.
Les
raisons principales en sont une incidence plus élevée de rejet due à
une réponse immunologique plus forte et un risque plus élevé de
thrombose des vaisseaux du greffon.
Plusieurs auteurs ont retrouvé une incidence plus élevée d’échecs
lorsque le rein transplanté provient d’un donneur de moins de
5 ans.
Ceci s’explique par une incidence plus élevée de
thrombose des vaisseaux du greffon.
Le rôle de la compatibilité HLA dans la survie des greffes de rein de
donneur cadavérique est encore l’objet de discussions, surtout
depuis que les inhibiteurs de la calcineurine ont été introduits dans
les protocoles d’immunosuppression.
De nombreuses études
multicentriques incluant un grand nombre de patients trouvent une
corrélation entre la compatibilité HLA et la survie des greffes,
surtout la survie à long terme, au-delà de 5 ans.
B - SURVIE DES PATIENTS
:
La survie des enfants après transplantation rénale est meilleure que
celle des adultes.
En France, la survie des enfants de moins de
15 ans est de 97 % à 1 an, de 95 % à 5 ans et de 92 % à 10 ans.
Le
registre du NAPRTCS indique une survie des enfants de 96,5 % et
93 % 1 an et 5 ans après la transplantation.
Les principales causes de décès au cours des premiers mois sont les
causes infectieuses.
Par la suite, les autres causes de mortalité sont
les tumeurs malignes et les lymphomes, les complications
cardiovasculaires et les complications liées à la dialyse après échec
de la greffe.
La mortalité est plus élevée chez le très jeune enfant.
C - COMPLICATIONS DE LA TRANSPLANTATION RÉNALE
:
1- Nécrose tubulaire aiguë
:
La survie des greffes est meilleure lorsque la fonction rénale reprend
rapidement et lorsqu’il n’est pas nécessaire de poursuivre la dialyse
pendant les premiers jours qui suivent la transplantation.
La
nécrose tubulaire secondaire à l’ischémie a en effet un rôle délétère
avec une moins bonne survie de la greffe à long terme.
Plusieurs facteurs peuvent expliquer la survenue de cette nécrose tubulaire :
condition médicale du donneur, en particulier la fonction rénale
avant le prélèvement, technique du prélèvement, qualité de la
préservation de l’organe, durée de l’ischémie chaude au moment du
prélèvement, durée de l’ischémie froide avant la transplantation,
qualité du remplissage vasculaire pendant et après la
transplantation.
Les lésions tubulaires peuvent être aggravées
par la prescription initiale de ciclosporine ou de tacrolimus.
2- Thrombose vasculaire
:
La thrombose de l’artère ou de la veine rénale est la seconde cause
de perte de greffe dans la plupart des séries pédiatriques.
Les
principaux facteurs de risque sont le jeune âge du donneur et le
jeune âge du receveur.
Parmi les autres facteurs de risque, citons les
artères rénales multiples, la réparation de l’artère après le
prélèvement, une malformation de la veine cave inférieure chez le
receveur, un état d’hypercoagulabilité, une hypotension pendant ou
après la transplantation.
Pour prévenir l’accident de thrombose, une
surveillance étroite de l’état hémodynamique est donc primordiale.
De plus un traitement préventif par une héparine de bas poids
moléculaire chez les enfants présentant des facteurs de risque
permet de réduire significativement l’incidence de cette
complication.
3- Rejet
:
* Rejet hyperaigu
:
Le rejet hyperaigu survenant au cours des premières minutes après
la transplantation est secondaire à la présence d’anticorps anti-HLA
préformés qui se fixent aux cellules endothéliales et activent le
complément.
L’agrégation des plaquettes sur l’endothélium entraîne
des dépôts de fibrine et une thrombose vasculaire.
Cette
complication s’observe si le cross-match entre les lymphocytes du
donneur et le sérum du receveur est positif. Le rejet vasculaire peut
survenir précocement et le pronostic est souvent sévère.
* Rejet aigu :
Le rejet aigu est une complication fréquente, pouvant survenir
quelques jours, plusieurs semaines ou mois après la transplantation.
Il est caractérisé sur le plan histologique par une infiltration du
greffon par des cellules mononucléées, des lésions de tubulite et
éventuellement des lésions vasculaires.
Le rejet aigu est secondaire
à l’activation des lymphocytes T du donneur par les molécules HLA
du donneur.
Les lymphocytes T activés prolifèrent et libèrent
plusieurs cytokines.
Il en résulte une activation des lymphocytes B,
des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules NK (natural killer)
qui détruisent la greffe. L’IFN c, une de ces cytokines, augmente
l’expression des antigènes HLA sur les cellules endothéliales et les
cellules tubulaires, entretenant ainsi le rejet.
Les signes cliniques
classiques du rejet, la fièvre, l’oligurie, l’altération de la fonction
rénale, l’augmentation de la taille du greffon et la protéinurie sont
moins souvent observés avec les protocoles immunosuppresseurs
actuels, incluant la ciclosporine.
Avec ces nouveaux traitements, les
signes de rejet se résument le plus souvent à une augmentation de
la créatinine.
L’augmentation de la créatininémie doit aussi faire
discuter une obstruction urétérale, une fuite urinaire au niveau de
l’anastomose urinaire, une sténose de l’artère rénale, une
complication infectieuse et une néphrotoxicité de la ciclosporine ou
du tacrolimus.
L’échographie-doppler permet d’éliminer une
complication urologique ou vasculaire.
Le rejet peut être confirmé
histologiquement après une biopsie rénale qui peut être effectuée
sans difficultés et avec un minimum de risques chez l’enfant.
Les
traitements actuels d’induction ont permis de réduire l’incidence de
cette complication.
Le traitement des crises de rejet repose en
premier lieu sur des perfusions de méthylprednisolone.
En cas de
rejet corticorésistant, on peut proposer un traitement par globulines
antilymphocytaires ou par OKT3t.
Le remplacement de la
ciclosporine par le tacrolimus donne également de très bons résultats
et cette approche est souvent adoptée.
* Rejet chronique
:
Le rejet chronique est la cause la plus fréquente d’échec de la
transplantation rénale.
Il se traduit par une altération progressive
de la fonction rénale, associée à une hypertension artérielle et une
protéinurie.
Plusieurs facteurs peuvent participer à la destruction
progressive du parenchyme rénal, certains d’origine
immunologique, en rapport avec des lésions ischémiques, d’autres
d’origine non immunologique, secondaires à une néphrotoxicité des
inhibiteurs de la calcineurine ou à l’hyperfiltration.
Les
épisodes de rejet aigu constituent un facteur de risque de rejet
chronique, en particulier les épisodes de rejet tardif après les
premiers mois.
Un traitement immunosuppresseur insuffisant, en
particulier des doses trop faibles de ciclosporine, constituent
également un facteur de risque de rejet chronique.
Sur le plan
histologique, les lésions vasculaires sont prédominantes et
s’accompagnent de lésions tubulo-interstitielles de fibrose et
d’atrophie tubulaire.
Dans certains cas, des lésions
glomérulaires sont prédominantes consistant en une accentuation de
la matrice mésangiale et une lobulation du floculus donnant un
aspect de glomérulonéphrite membranoproliférative, sans dépôts en
immunofluorescence.
Sur le plan thérapeutique, en l’absence de
traitement spécifique disponible, il est essentiel de contrôler la
pression artérielle, et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion
constituent un excellent traitement.
4- Hypertension artérielle
:
L’hypertension artérielle est fréquente après transplantation rénale
et expose à des risques d’encéphalopathie et de séquelles
neurologiques.
De plus l’hypertension a un effet délétère sur la
greffe.
L’hypertension artérielle s’observe chez 60 à 80 %
des patients au cours des premiers mois après transplantation
rénale.
Cette incidence élevée a été confirmée par des mesures
ambulatoires de la pression artérielle sur 24 heures (Holter tensionnel) chez des enfants ayant une fonction rénale stable.
Son
incidence diminue ensuite au fil des mois.
La pression artérielle doit
être très régulièrement contrôlée et un traitement hypotenseur
prescrit si des chiffres élevés sont constatés.
Les inhibiteurs de
l’enzyme de conversion doivent être utilisés avec précaution, en
particulier si l’on suspecte une sténose de l’artère rénale après un
examen doppler.
Dans ces cas, une artériographie peut être indiquée,
suivie d’une éventuelle angioplastie.
Pendant la période initiale,
l’hypertension peut être secondaire à une surcharge volémique, une
crise de rejet, une hypercalcémie ou surtout au traitement
immunosuppresseur, en particulier la corticothérapie, la ciclosporine
ou le tacrolimus.
Après les premiers mois, les principales causes
d’hypertension sont le rejet chronique, la corticothérapie et les
inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine, tacrolimus), une sténose
de l’artère rénale, les reins natifs si une binéphrectomie n’a pas été
effectuée avant la transplantation, une récidive de la maladie initiale
ou une obstruction de la voie urinaire.
5- Infections
:
Les infections constituent un risque permanent chez les patients
recevant un traitement immunosuppresseur. L’infection urinaire par Staphylococcus aureus ou Escherichia coli est fréquente pendant la
période postopératoire, de même que les infections pulmonaires.
Le
traitement prophylactique par triméthoprime-sulfaméthoxazole
permet d’éviter ces infections urinaires et réduit l’incidence des
infections à Pneumocystis carinii.
Pneumocystis carinii est responsable
d’une pneumopathie diffuse s’accompagnant d’une dyspnée et
d’une hypoxie, dont l’évolution peut être sévère en l’absence de
traitement rapide.
Le risque élevé de cette complication au cours du
premier mois justifie la prophylaxie par triméthoprimesulfaméthoxazole.
Les infections virales, en particulier par les virus du groupe Herpès,
sont fréquentes et peuvent mettre en jeu le pronostic vital.
L’infection à cytomégalovirus (CMV) peut survenir chez des patients
séronégatifs recevant une greffe de donneur séropositif ou chez un
receveur séropositif du fait d’une réactivation ou d’une surinfection par la souche virale du donneur.
L’infection à CMV peut
s’accompagner de symptômes cliniques, en particulier une fièvre,
une leucopénie, une thrombopénie, une pneumopathie, une hépatite,
une rétinite ou une altération de la fonction rénale.
L’incidence
des infections symptomatiques est plus élevée chez les patients
séronégatifs présentant une infection primaire.
De même, l’infection
est souvent plus sévère lorsque le traitement d’induction a comporté
des anticorps antilymphocytaires.
Le traitement prophylactique
par gammaglobulines anti-CMV ou aciclovir peut réduire la gravité
de la maladie.
Le traitement curatif par ganciclovir par voie
intraveineuse est très efficace et a considérablement réduit la gravité
des infections à CMV.
Le ganciclovir par voie orale a
également été proposé dans le traitement préventif de l’infection à
CMV.
Le virus de la varicelle peut être responsable d’une maladie sévère
avec encéphalite, pneumonie, atteinte hépatique et parfois décès.
Un enfant porteur d’une greffe rénale et soumis à un contage doit
recevoir dans les 3 jours des gammaglobulines antivaricelle, en
raison d’un risque élevé d’infection grave.
Un traitement par aciclovir par voie intraveineuse est prescrit si des symptômes
cliniques apparaissent et l’azathioprine ou le MMF doivent être
parallèlement arrêtés.
L’immunisation avec le vaccin vivant atténué
est recommandée avant la transplantation chez les enfants qui n’ont
pas d’anticorps antivaricelle.
Cette vaccination prévient les infections
sévères.
L’infection par l’EBV est fréquente mais souvent asymptomatique.
Cependant, chez les enfants recevant une immunosuppression
importante, en particulier des anticorps antilymphocytes, il existe
un risque élevé de syndrome lymphoprolifératif.
Une
diminution du traitement immunosuppresseur est nécessaire et,
dans certains cas, des anticorps antilymphocytes B ou une
chimiothérapie sont indiqués.
Le virus herpès simplex est souvent responsable d’ulcérations
labiales et le traitement par aciclovir est efficace.
Enfin, les verrues
secondaires au virus de type papilloma sont fréquentes après
quelques années.
6- Récidive de la maladie initiale
:
La récidive de la maladie responsable de l’insuffisance rénale est la
cause de la perte de la greffe dans 5 à 15% des cas selon les séries
pédiatriques.
Parmi les maladies glomérulaires qui peuvent récidiver après la
transplantation, la plus fréquente est le syndrome néphrotique
idiopathique corticorésistant avec hyalinose segmentaire et focale, à
l’origine d’environ 10 % des insuffisances rénales terminales chez
l’enfant.
Le risque de récidive du syndrome néphrotique dans
cette affection est de 25 %.
Le risque de récidive est plus élevé
lorsque la maladie débute après l’âge de 6 ans, lorsque la biopsie
initiale a montré une prolifération mésangiale diffuse et lorsque la
maladie a évolué rapidement vers l’insuffisance rénale terminale en
moins de 3 ans.
La récidive s’accompagne d’une perte de la
greffe dans 60 % des cas.
Cependant, certains patients gardent une
fonction rénale normale pendant plusieurs années malgré la
récidive.
Le traitement en cas de récidive fait appel à la ciclosporine
par voie veineuse et éventuellement aux échanges plasmatiques.
La glomérulonéphrite membranoproliférative récidive souvent après
transplantation et cette récidive entraîne la perte de la greffe dans
20 % des cas.
Dans les cas de néphropathie à IgA ou le purpura
rhumatoïde, la récidive des dépôts d’IgA est très fréquente, mais
une rechute clinique et histologique des lésions glomérulaires est
inhabituelle.
La récidive est également rare dans les cas de
néphropathie du lupus érythémateux disséminé.
Chez les enfants ayant présenté un syndrome hémolytique et
urémique, il n’y a pas de risque de récidive de la maladie lorsqu’elle
est survenue après un épisode diarrhéique (forme dite typique, la
plus fréquente).
En revanche, le risque de récidive et de perte
de greffe est important dans les formes atypiques de syndrome
hémolytique et urémique.
Chez les enfants ayant présenté un néphroblastome, le risque de
récidive ou de métastase est très faible si la transplantation est
effectuée après 2 années de rémission complète.
Chez les enfants atteints d’hyperoxalurie primaire, la récidive des
dépôts d’oxalate sur la greffe est constante, entraînant dans la
majorité des cas une perte du greffon.
De ce fait, la meilleure
approche, du moins chez le jeune enfant, semble être une
transplantation combinée foie-rein.
Cette double greffe doit être
effectuée le plus rapidement possible lorsque le stade d’insuffisance
rénale est atteint afin d’éviter les dépôts de cristaux d’oxalate dans
l’organisme (os, vaisseaux) et leur conséquences désastreuses.
Après
la transplantation, il est indispensable de maintenir une diurèse très
abondante pour prévenir les dépôts d’oxalate sur le greffon tant que
l’oxalurie reste élevée.
7- Complications urologiques
:
Les complications précoces, en dehors des thromboses vasculaires,
sont essentiellement représentées par les fistules urinaires.
Ces
fistules urinaires sont le plus souvent en rapport avec une nécrose
de la portion terminale de l’uretère du rein greffé, parfois d’une
portion étendue de l’uretère.
Elles se traduisent par un épanchement périrénal observé sur l’échographie et souvent une élévation de la
créatininémie.
L’uroscanner permet de confirmer le diagnostic.
Les complications tardives possibles sont une obstruction de la voie
excrétrice, en particulier lorsque le rein a été retourné pour faciliter
les sutures vasculaires, un dysfonctionnement vésical et une lithiase
urinaire.
8- Tumeurs
:
Les traitements immunosuppresseurs favorisent le développement
de tumeurs chez l’enfant après transplantation rénale.
Les
lymphomes sont la forme la plus fréquente de tumeur chez l’enfant.
Penn a rapporté 208 cas de tumeurs chez l’enfant, dont 31 % étaient
des lymphomes, 29 % des cancers de la peau, 6 % des carcinomes de
la vulve ou du périnée, 5 % des tumeurs primitives du foie, 5 % des
sarcomes, 3 % des cancers de la thyroïde, 3 % des sarcomes de
Kaposi, 3 % des cancers du col de l’utérus et 15 % d’autres
tumeurs.
Le rapport du NAPRTCS fait état de 12 tumeurs qui se
sont développées chez 1 550 enfants.
Six avaient un syndrome lymphoprolifératif, cinq un sarcome et un, un cancer de la
thyroïde.
9- Non-observance du traitement
:
Plusieurs publications ont insisté sur l’incidence élevée de mauvaise
observance du traitement médicamenteux, en particulier chez
l’adolescent et le jeune adulte.
La fréquence est sous-estimée,
mais des taux aussi élevés que 60 % ont été rapportés.
Parmi les
raisons expliquant la moins bonne observance du traitement,
l’aspect cushingoïde et le retard de croissance dont sont responsables
les corticoïdes, l’hirsutisme et l’hypertrophie gingivale induits par
la ciclosporine ont un rôle important.
La mauvaise observance du traitement est une cause majeure de
perte tardive de la greffe. On estime qu’elle est responsable de 5 à
10 % des échecs.
Ce problème peut en partie être prévenu par des
programmes d’éducation et de suivi.
10- Croissance après transplantation
:
Bien que la croissance staturale s’améliore chez la majorité des
enfants après une transplantation rénale réussie, un rattrapage du
retard acquis pendant la période d’insuffisance rénale n’est pas
souvent observé.
Les deux principaux facteurs qui interviennent
dans la croissance staturale après la transplantation sont la fonction
rénale et la corticothérapie.
Une croissance de rattrapage ne
s’observe que si la fonction rénale est normale ou subnormale.
La
croissance staturale est altérée lorsque la dose de prednisone dépasse
5 mg/m2/j.
Les corticostéroïdes interagissent avec l’hormone de croissance et
l’IGF-1 (insulin-like growth factor).
Les taux d’hormone de croissance sont diminués lors de l’administration prolongée de corticostéroïdes,
de même ceux de la protéine porteuse de l’hormone de croissance.
La réponse hypophysaire à la plupart des stimulants
pharmacologiques ou physiologiques est diminuée.
Ceci suggère un
rôle de la somatostatine dans l’inhibition de la sécrétion de
l’hormone de croissance par les corticostéroïdes.
Chez les enfants
transplantés prépubères, on retrouve une relation inverse entre la
dose de corticostéroïdes et le pic et le taux moyen d’hormone de
croissance.
L’activité de l’IGF-1 est diminuée chez les enfants
transplantés rénaux du fait d’un effet antagoniste des
glucocorticoïdes et en raison de la présence d’inhibiteurs.
Ces
inhibiteurs dont la synthèse est favorisée par les glucocorticoïdes
sont des protéines de petit poids moléculaire et différentes des
protéines porteuses de l’IGF-1.
L’effet délétère des
glucocorticoïdes sur la croissance staturale est donc multifactoriel et
fait intervenir une diminution de la sécrétion d’hormone de
croissance, une diminution de l’expression des récepteurs hépatiques
de l’hormone de croissance, une inhibition de l’activité biologique
de l’IGF-1, des altérations des protéines porteuses de l’IGF-1.
Enfin,
les glucocorticoïdes ont un effet direct sur le cartilage en inhibant la
synthèse de collagène et la minéralisation osseuse.
Le mode d’administration des corticoïdes après transplantation
rénale intervient dans leur effet sur la croissance.
L’effet bénéfique
de la corticothérapie administrée un jour sur deux a été démontré
clairement dans une étude prospective randomisée effectuée chez
35 enfants dont la corticothérapie a été passée en discontinu 14 à
27 mois après la transplantation rénale et après une biopsie du
greffon ne montrant pas de signes histologiques de rejet.
La dose
cumulative de prednisone était la même dans les deux groupes, de
même que la fonction rénale et l’âge osseux.
Au cours de la première
année d’observation, la croissance moyenne, exprimée en
changement de score de dérivation standard (DS), était
significativement meilleure chez les enfants recevant une
corticothérapie discontinue (+ 0,49 ± 0,42 DS/an) par rapport
aux enfants maintenus sous corticothérapie continue (- 0,12
± 0,53 DS/an ; p < 0,005).
Au cours de la seconde année de l’étude,
la plupart des enfants sous corticothérapie continue ont reçu une
corticothérapie discontinue.
La vitesse de croissance moyenne a
augmenté à + 0,29 ± 0,35 DS/an (p < 0,05 par rapport à l’année
précédente).
Les enfants qui sont restés sous corticothérapie
discontinue ont continué à avoir une croissance de rattrapage
(+ 0,52 ± 0,37 DS/an).
La fonction rénale de ces patients est restée
stable.
Ces données indiquent que chez les transplantés rénaux
ayant une fonction rénale normale ou subnormale, la corticothérapie
discontinue permet une croissance de rattrapage sans augmentation
du risque de rejet.
Dans une étude rétrospective du NAPRTCS, la
croissance de rattrapage au cours des deux premières années de
greffe a été plus nette dans le groupe d’enfants recevant une
corticothérapie discontinue (+ 0,5 ± 0,06 DS) que dans le groupe
d’enfants recevant une corticothérapie continue (0,1 ± 0,03 DS) sans
différence entre les deux groupes en ce qui concerne la fonction
rénale ou la survie des greffons.
Il existe peu de données sur l’effet de l’arrêt de la corticothérapie
sur la croissance staturale. Klare et al ont observé une
croissance de rattrapage (0,8 ± 0,3 DS pendant la première année et
0,3 ± 0,2 DS pendant la seconde année) dans un groupe de 12 enfants
ayant une fonction rénale normale ou peu altérée et stable.
Néanmoins, l’arrêt de la corticothérapie augmente considérablement
le risque de rejet et une revue de la littérature estime ce risque à
39 %.
Il est possible que l’introduction d’immunosuppresseurs
plus puissants tels que le tacrolimus et/ou le mycophénolate mofétil
permette d’envisager un arrêt de la corticothérapie en diminuant ce
risque de rejet.
Depuis 1989, plusieurs études ont montré que la croissance staturale
après transplantation rénale était améliorée par l’hormone de
croissance.
Une étude prospective randomisée
multicentrique française effectuée de 1990 à 1993 et portant sur 90
enfants a étudié l’effet du traitement par hormone de croissance à la
dose de 30 U/m2/semaine, soit d’emblée à l’inclusion, soit après
une année dans le groupe témoin.
Les critères d’inclusion étaient
un retard de croissance de plus de 2 DS, une vitesse de croissance
ralentie, une période de plus de 1 an après la transplantation, une
fonction rénale stable et un stade prépubère ou postpubère précoce.
Au cours de la première année, la vitesse de croissance était
significativement augmentée dans le groupe d’enfants recevant
l’hormone de croissance (7,7 cm avec un rattrapage de 0,3 DS) par
rapport au groupe témoin (4,6 cm ; p < 0,0001).
La réponse au
traitement était liée à la vitesse de croissance avant sa mise en route,
à la fonction rénale au début du traitement, au mode
d’administration des corticoïdes et au degré de résistance à
l’insuline.
Durant les années suivantes, sous hormone de croissance,
la vitesse de croissance s’est ralentie : 5,9 cm la seconde année,
5,5 cm la troisième année et 5,2 cm la quatrième année.
D’autres
études ont montré que l’effet de l’hormone de croissance sur la
croissance staturale s’atténue au fil des années, comme cela est
également le cas dans d’autres indications de ce traitement. Tönshoff et Mehls ont montré que le degré de retard de la
maturation osseuse est un facteur prédictif de la réponse au
traitement par hormone de croissance après transplantation rénale
chez l’enfant prépubère.
Il a été montré que l’hormone de croissance augmente certaines
réponses immunitaires et il est possible qu’un tel traitement favorise
des crises de rejet.
Dans la plupart des essais effectués à ce jour, il
n’a pas été observé d’augmentation du risque de rejet.
Ce problème
a été analysé dans l’étude multicentrique française.
Après 1 an,
une altération modérée mais significative de la fonction rénale a été
observée dans les deux groupes, traité et non traité.
Des épisodes de
rejet confirmés histologiquement sont survenus avec une fréquence
non significativement différente dans les deux groupes : 9/44 dans
le groupe traité et 4/46 dans le groupe témoin.
Néanmoins, des
crises de rejet sont survenues avec une plus grande fréquence chez
les enfants traités par hormone de croissance et qui avaient eu au
moins deux épisodes de rejet avant le début du traitement.
Parmi
les enfants qui n’avaient présenté aucun ou qu’un seul épisode de
rejet, trois dans chaque groupe, traité (n = 27) et témoin (n = 25), ont
présenté un nouvel épisode de rejet au cours de la première année
de l’essai.
Parmi les enfants ayant eu au moins deux épisodes de
rejet avant l’inclusion, six des 17 enfants traités par hormone de
croissance ont présenté une nouvelle crise de rejet contre un seul
des 21 enfants du groupe témoin (p = 0,01).
Le principal effet métabolique du traitement par hormone de
croissance est l’augmentation de la sécrétion d’insuline qui est
observée malgré l’absence de modification de la tolérance au glucose
et des concentrations d’hémoglobine glycosylée.
Néanmoins,
cette augmentation de la sécrétion d’insuline et la relative résistance
à l’insuline observées après un traitement de 2 ans semblent
réversibles.