Introduction :

Les syndromes myélodysplasiques (SMD), anciennement connus sous le nom d’anémies réfractaires, représentent un groupe hétérogène de syndromes dont la caractéristique commune est une insuffisance de production médullaire qualitative.

Celle-ci est liée au développement dans la moelle osseuse d’une hématopoïèse clonale dérivant d’une cellule souche indifférenciée anormale.

Les cellules dérivant de ce clone sont porteuses d’anomalies morphologiques (dysmyélopoïèse) qui permettent le diagnostic.

Il en résulte à plus ou moins long terme une insuffisance médullaire globale et le risque d’émergence d’un clone de cellules plus immatures, faisant évoluer les SMD vers un tableau de leucémie aiguë.

On rapproche naturellement les SMD des leucémies aiguës secondaires, qui partagent avec eux de nombreux points communs, cliniques et biologiques.

Ces leucémies peuvent être secondaires à une pathologie médullaire sous-jacente, à des agressions issues de l’environnement ou à des traitements anticancéreux ou immunosuppresseurs.

Incidence et étiologie :

A - DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES :

Les SMD sont des hémopathies fréquentes à partir de 60 ans.

On estime qu’ils représentent de 3 à 5% de l’ensemble des affections hématologiques.

L’incidence des SMD est estimée à 70 cas par an pour 100 000 habitants dans la tranche d’âge de 70 à 80 ans.

En revanche, c’est une maladie rare chez le sujet de moins de 50 ans, avec une incidence annuelle de 1 pour 100 000 habitants. Certains auteurs ont souligné l’augmentation de fréquence des SMD au cours des dernières décennies.

Il pourrait s’agir seulement d’une meilleure reconnaissance de la maladie par la pratique d’hémogrammes systématiques.

Mais le vieillissement de la population et l’utilisation croissante d’agents médullotoxiques laissent prévoir une augmentation importante de l’incidence des SMD dans l’avenir.

Dans la grande majorité des cas, ces maladies apparaissent comme primitives.

Mais les études épidémiologiques permettent de retrouver des facteurs étiologiques dans 10 % des cas de SMD.

B - ANTIMITOTIQUES :

1- Agents alkylants :

Le risque leucémogène est surtout le fait des agents alkylants, essentiellement les moutardes azotées, le chlorambucil, le cyclophosphamide, le melphalan et les nitroso-urées, mais il n’est pas nul pour les autres agents cytotoxiques.

Il dépend de la dose et de la fréquence d’utilisation.

Tous les agents alkylants n’ont pas le même potentiel oncogénique : le melphalan et les moutardes azotées ont un potentiel élevé, à l’inverse du cyclophosphamide.

Il existe une relation directe entre la dose totale administrée et l’incidence de SMD : après chimiothérapie de type MOPP (méchloréthamine, oncovin, procarbazine, prednisone) pour maladie de Hodgkin, le risque de SMD/leucémie secondaire est de 6,4 % pour six cures et atteint 37,5 % après 12 cures.

Pour le chlorambucil, le risque de SMD devient important à des doses supérieures à 1 300 mg.

Le risque leucémique dépend aussi du terrain et de la pathologie sous-jacente.

Il est par exemple plus important dans le myélome que dans la leucémie lymphoïde chronique, alors même que ces affections sont toutes deux traitées par des alkylants au long cours.

L’incidence des SMD et des leucémies secondaires aux traitements alkylants varie avec le délai écoulé depuis la fin de la chimiothérapie : elle passe par un maximum entre 5 et 8 ans, mais devient nulle après 10 ans.

Ces leucémies secondaires sont de classification difficile dans le système franco-américano-britannique (FAB).

En cas de SMD secondaire, l’évolution est rapide vers la forme leucémique et ces formes s’accompagnent souvent d’anomalies des chromosomes 5 ou 7, de mauvais pronostic.

2- Inhibiteurs de la topo-isomérase II et dérivés du platine :

Les épipodophyllines, les anthracyclines, le cisplatine sont parfois responsables de leucémies secondaires, surtout après leur utilisation répétée et séquentielle.

Ils sont généralement responsables de leucémies aiguës d’emblée, souvent de type leucémie aiguë myéloïde (LAM) de type 5 ou 4 dans la classification FAB, sans phase de SMD préalable, s’accompagnant d’anomalies chromosomiques particulières, portant sur les régions 11q23 et 21q11.

3- Antimétabolites :

Les inhibiteurs de la synthèse de l’acide désoxyribonucléique (ADN) ne sont en règle pas responsables de SMD, à l’exception de l’hydroxyurée et du pipobroman qui, dans certaines séries de patients traités pour une maladie de Vaquez ou une thrombocytémie essentielle, ont pu induire jusqu’à 3 % de SMD et de leucémies secondaires.

Le risque augmente si ces traitements sont associés.

En revanche, le méthotrexate n’induit pas de SMD.

4- Immunosuppresseurs :

Le risque est plus difficile à définir, mais il semble que l’utilisation d’azathioprine accroisse le risque de leucémie secondaire.

5- Analogues des purines :

Fludarabine et 2-chlorodésoxyadénosine peuvent induire des anomalies médullaires de type SMD, associées dans un seul cas rapporté à des anomalies caryotypiques.

C - TOXIQUES :

Le benzène et ses dérivés entraînent un risque accru bien démontré de SMD et de leucémies secondaires.

La fréquence reste élevée dans les pays où l’utilisation du benzène n’a pas été réglementée, dans les industries de la chaussure et du caoutchouc.

Les anomalies hématologiques surviennent entre 8 et 10 ans après l’exposition et s’accompagnent de pertes de matériel sur les chromosomes 5 et 7.

L’interaction avec certaines des nombreuses enzymes intervenant dans le métabolisme du benzène, telles que NQO1 et CYP2E1, favoriserait l’émergence des SMD et des leucémies secondaires.

Les enquêtes cas-témoins soulignent l’importance possible d’autres facteurs comme certains hydrocarbures, les solvants et les pesticides.

Mais il est difficile d’exclure la possibilité d’un rôle des traces de benzène présentes dans les hydrocarbures. Enfin, le tabagisme est un facteur de risque de SMD et de leucémie secondaire (il est d’ailleurs l’une des principales sources actuelles d’exposition au benzène).

D - RADIATIONS IONISANTES :

Les arguments en faveur du rôle leucémogène des radiations ionisantes sont nombreux et convaincants.

Les survivants des bombardements d’Hiroshima et de Nagasaki ont présenté un pourcentage élevé de SMD et de leucémie, 8 à 10 ans après l’exposition.

Il existe un risque leucémique accru après chimioradiothérapie pour maladie de Hodgkin par rapport aux patients traités par chimiothérapie seule.

L’incidence cumulée varie entre 3 et 10 % à 10 ans.

La radiothérapie est aussi rendue responsable de l’incidence plus élevée de leucémies secondaires au cours des lymphomes non hodgkiniens, des spondylarthrites ankylosantes irradiées et du cancer du col traité par curiethérapie.

Le rôle des radiations non ionisantes est plus discuté.

E - MALADIES HÉMATOLOGIQUES ACQUISES :

1- Syndromes myéloprolifératifs :

Ils ont en commun la possibilité d’évolution vers l’acutisation.

Celle-ci traduit l’évolution même du clone malin initial et l’accumulation d’anomalies cytogénétiques.

Pour la leucémie myéloïde chronique, la transformation en leucémie aiguë est quasi inéluctable, avec ou sans transition par une phase d’accélération.

Ce sont des leucémies myéloïdes dans 70 % des cas, lymphoïdes dans 20 % des cas et indifférenciées dans 10 % des cas.

La myélofibrose primitive ou splénomégalie myéloïde se transforme dans 20 à 30 % des cas.

La splénectomie augmenterait l’incidence des transformations. La polyglobulie de Vaquez se transforme plus rarement et plus tardivement, dans 10 à 20 % des cas, après plus de 10 ans d’évolution.

L’administration de phosphore radioactif augmente de façon importante le risque de leucémie.

Celui-ci semble aussi augmenté, quoique dans de moindres proportions, par l’utilisation prolongée d’agents alkylants.

La thrombocytémie essentielle comporte un risque de transformation de 3 à 5%, semblant majoré par l’utilisation des agents alkylants ou de plusieurs inhibiteurs de synthèse.

2- Autres affections acquises :

D’autres maladies hématologiques s’accompagnent avec une fréquence significative de leucémies secondaires, comme la leucémie lymphoïde chronique, le myélome, l’hémoglobinurie paroxystique nocturne, les lymphomes non hodgkiniens.

Les SMD et les leucémies observées dans les pathologies lymphoïdes sont essentiellement en rapport avec la prise de traitements médullotoxiques, et non avec une évolution clonale.

Les SMD et leucémies secondaires au décours des autogreffes de moelle sont considérés comme la résultante des traitements préalables, plutôt que des conditionnements, avec pour certaines séries une incidence de 15 % à 10 ans.

Enfin, il existe une association non fortuite entre aplasie médullaire d’une part, SMD et leucémie secondaire d’autre part, l’incidence globale atteignant 30 % dans certaines séries.

F - MALADIES CONSTITUTIONNELLES :

Un certain nombre d’affections congénitales peuvent évoluer vers une myélodysplasie ou vers une leucémie secondaire : trisomie du chromosome 8 ou 21, maladie de Fanconi, agranulocytose congénitale, neurofibromatose de type 1, syndrome de Noonan, cytopathies mitochondriales.

Il existe aussi des formes familiales de SMD.

Circonstances de découverte :

Dans la grande majorité des cas, le SMD est découvert à l’occasion d’un hémogramme systématique, parfois justifié par des symptômes peu spécifiques tels qu’une asthénie ou une altération de l’état général.

Lorsqu’il existe des symptômes révélateurs spécifiques, ce sont le plus souvent ceux de l’anémie, plus rarement une infection liée à la neutropénie ou un syndrome hémorragique.

A - SIGNES CLINIQUES :

L’examen clinique est généralement assez pauvre, les signes physiques étant le plus souvent en rapport avec l’insuffisance médullaire, essentiellement une pâleur cutanéomuqueuse et des signes fonctionnels d’anémie, d’autant plus fréquents qu’il s’agit de patients âgés.

En cas de thrombopénie, il peut être observé un purpura cutané, pétéchial ou ecchymotique.

La présence de signes hémorragiques muqueux, notamment de bulles hémorragiques intrabuccales, est un signe de gravité rarement observé lors du diagnostic.

Fait notable, les signes hémorragiques peuvent être présents malgré un nombre de plaquettes peu ou modérément diminué, car à la thrombopénie s’associe fréquemment une thrombopathie, les plaquettes étant issues du clone pathologique.

Les infections associées à la neutropénie et aux anomalies fonctionnelles des neutrophiles qui viennent l’aggraver sont rarement révélatrices.

Il s’agit alors souvent d’infections par des bactéries à Gram négatif.

Les infections à levures sont l’apanage des neutropénies profondes et prolongées. Le risque infectieux devient majeur lorsque le nombre absolu des neutrophiles devient inférieur à 0,5 X 109/L.

La splénomégalie est exceptionnelle, sauf dans la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) et dans le cadre des leucémies secondaires.

Des localisations cutanéomuqueuses spécifiques sont possibles, notamment dans la LMMC, analogues aux lésions observées dans les LAM 4 et les LAM 5.

Elles peuvent se présenter sous forme de lésions érythémateuses diffuses en « nappe », de lésions tubéreuses avec infiltrations superficielles sur macules érythémateuses ou d’infiltrations nodulaires pouvant parfois s’ulcérer.

Il faut rechercher aussi des lésions des muqueuses, souvent infiltrées et hypertrophiques.

La biopsie en fait le diagnostic.

B - ASSOCIATIONS PATHOLOGIQUES :

Il existe avec certaines formes de SMD des associations non fortuites.

Il a été décrit notamment des polyarthrites séronégatives, souvent bilatérales, symétriques, non destructrices, corticosensibles.

Des vasculites cutanées des membres inférieurs de type leucocytoclasique et des syndromes de Sweet ont également été rapportés.

L’association à des maladies systémiques telles que maladie de Crohn ou polychondrite atrophiante est également signalée.

On peut aussi citer le syndrome de Sjögren, les connectivites mixtes, l’hypo- ou l’hyperthyroïdie, mais la fréquence de ces affections rend possible une association purement fortuite.

Diagnostic positif :

A - HÉMOGRAMME :

Le signe hématologique périphérique le plus fréquent est l’atteinte de la lignée rouge.

Une anémie est présente dès le diagnostic dans plus de 90 % des SMD.

C’est une anémie en règle macrocytaire, parfois normocytaire, le plus souvent normochrome, sauf dans les anémies sidéroblastiques où il existe au moins une fraction d’hématies hypochromes.

Le nombre des réticulocytes est bas. Sur le frottis, il existe souvent des anomalies morphologiques des hématies (anisocytose, poïkilocytose, corps de Jolly, hématies à ponctuations basophiles) et parfois des érythroblastes circulants.

Une hyperleucocytose est possible, surtout observée dans la leucémie myélomonocytaire chronique, où elle peut être très importante.

En cas de myélofibrose associée, particulièrement fréquente au cours des leucémies secondaires, on relève des anomalies morphologiques des globules rouges (poïkilocytose), qui prennent un aspect en « poire » ou en « larme » (dacryocytes).

Dans 10 % des cas environ, l’anomalie révélatrice est une thrombopénie isolée généralement modérée, supérieure à 50 X 109/L.

On peut parfois remarquer sur le frottis des plaquettes géantes, des microcaryocytes, des microplaquettes circulantes et des plaquettes dégranulées.

Dans 20 % à 30 % des cas, il existe lors du premier hémogramme une neutropénie isolée ou associée le plus souvent à l’anémie, en général modérée, entre 0,7 et 1,0 X 109/L.

Les polynucléaires neutrophiles comportent souvent des anomalies morphologiques témoignant de la dysgranulopoïèse : dégranulation, défaut de segmentation (aspect pseudo-Pelger), hypersegmentation.

Des myéloblastes et des blastes peuvent être présents sur le frottis.

Leur pourcentage est important à noter car il intervient dans la classification des SMD.

Dans plus de 50 % des cas, il existe une atteinte simultanée des deux, voire des trois lignées, la situation la plus fréquente étant l’association d’une anémie à une thrombopénie ou à une neutropénie.

L’augmentation du nombre absolu des monocytes au-dessus de 1 X 109/L est caractéristique de la LMMC.

Ces monocytes sont souvent dystrophiques, d’aspect promonocytaire.

Cette hypermonocytose s’inscrit souvent dans une hyperleucocytose, parfois majeure, dépassant 50 X 109/L.

En cas de leucémie secondaire, l’association de ces anomalies à une blastose circulante est fréquente.

Le pourcentage de cellules blastiques est généralement faible, ne dépassant pas 10 à 20 %. Les formes hyperleucocytaires sont rares.

B - MYÉLOGRAMME :

La ponction médullaire est l’investigation essentielle pour le diagnostic.

L’examen cytologique est utilement complété par un caryotype. Les constatations cytologiques associent :

– une moelle de cellularité normale ou augmentée ;

– des anomalies morphologiques touchant une ou plusieurs lignées, témoignant de la dysmyélopoïèse, élément essentiel du diagnostic positif (dysérythropoïèse, dysgranulopoïèse, dysmégacaryopoïèse) ;

– un pourcentage de blastes variable.

On décrit aussi plus rarement des anomalies de la lignée éosinophile et de la lignée basophile.

La quantification du degré de la dysmyélopoïèse est difficile.

On peut considérer qu’il faut au moins 10 % de cellules dystrophiques dans chacune des lignées pour parler de dysmyélopoïèse.

Enfin, la ponction permet de faire une coloration de Perls à la recherche des sidéroblastes en « couronne » (cellules érythroïdes contenant de nombreux grains de fer disposés en « anneau » autour du noyau).

1- Dysérythropoïèse :

– Anomalies nucléaires : érythroblastes multinucléés, fragments nucléaires, macroblastes, mégaloblastes.

– Anomalies cytoplasmiques : aspect feuilleté du cytoplasme, cytoplasme vide, présence de ponctuations basophiles, sidéroblastes en « couronne » mis en évidence par la coloration de Perls.

Il s’associe souvent à cette dysérythropoïèse une augmentation du nombre d’érythroblastes dans la moelle (30 %).

2- Dysgranulopoïèse :

– Anomalies nucléaires : anomalies de segmentation des polynucléaires : polynucléaires monolobés (pseudo-Pelger) ou polynucléaires hypersegmentés, condensation anormale de la chromatine.

– Anomalies cytoplasmiques : hypogranularité ou hypergranularité, présence de vacuoles cytoplasmiques et parfois présence de corps d’Auer.

Le pourcentage de blastes (hémoblastes et myéloblastes) est un élément fondamental dans la classification de la myélodysplasie et un facteur pronostique essentiel.

3- Dysmégacaryocytopoïèse :

Présence de mégacaryoblastes, de microcaryocytes, de mégacaryocytes monolobés ou bilobés, ou au contraire plurilobés, et hypogranulés.

C - CLASSIFICATION MORPHOLOGIQUE FRANCO-AMÉRICANO-BRITANNIQUE :

Dans les cas typiques, une étude cytologique précise de l’hémogramme et du myélogramme permet de classer l’affection dans l’une des catégories de la classification morphologique FAB, qui tient compte des caractéristiques cytologiques sanguines et médullaires et du pourcentage de blastes dans la moelle, plus accessoirement du pourcentage de sidéroblastes.

Adoptée en 1982, la classification est l’aboutissement d’un travail de collaboration des équipes françaises, américaines et britanniques, ce qui lui a valu le sigle qui la désigne.

La classification FAB permet de distinguer cinq catégories de SMD et de définir les critères de leucémie aiguë secondaire.

Elle permet aussi de formuler un pronostic en termes de survie et de transformation leucémique, de façon relativement fiable.

1- Anémie réfractaire (AR) ou cytopénie réfractaire :

– Sang : soit anémie normo- ou macrocytaire arégénérative, associée ou non à une neutropénie et/ou à une thrombopénie, soit neutropénie isolée, soit thrombopénie isolée.

– Moelle : normo- ou hypercellulaire avec soit dysérythropoïèse, isolée ou associée à une dysgranulopoïèse et/ou une dysmégacaryopoïèse, soit dysgranulopoïèse isolée, soit dysmégacaryopoïèse isolée.

Les blastes sont entre 1 et 5 %.

2- Anémie sidéroblastique :

– Sang : aspect identique à celui de l’AR.

– Moelle : deux aspects doivent être distingués :

– anémie sidéroblastique pure (ASP), qui ne touche en apparence que la lignée érythroblastique ; la moelle est très érythroblastique avec une importante dysérythropoïèse, des blastes inférieurs à 5 % et des sidéroblastes en « couronne » supérieurs à 15 % ;

– anémie sidéroblastique associée à une dysgranulopoïèse et une dysmégacaryopoïèse (AR avec sidéroblastes en « couronne » ou anémie sidéroblastique idiopathique acquise [ASIA]), où l’on retrouve l’aspect des ASP associé à des anomalies des progéniteurs granuleux et/ou plaquettaires ; l’intérêt d’isoler cette forme est que le pronostic en termes de survie et de risque de transformation vers une leucémie aigue est meilleur que dans les anémies sidéroblastiques pures.

3- Anémie réfractaire ou cytopénie réfractaire avec excès de blastes (AREB) :

– Sang : anémie, neutropénie, thrombopénie ; blastes circulants inférieurs à 5 %.

– Moelle : hypercellulaire avec dysmyélopoïèse ; blastes entre 5 et 20 %.

4- Anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation (AREB-T) :

– Sang : pancytopénie et dysmyélopoïèse ; blastes circulants supérieurs à 5 %.

– Moelle : dysmyélopoïèse très importante ; blastes compris entre 20 et 30 %.

5- Leucémie myélomonocytaire chronique :

– Sang : monocytose supérieure à 1 X 109/L, souvent dystrophique.

– Moelle : aspect d’AREB avec lignée monocytaire dystrophique.

6- Formes inclassables :

Dans 10 % des SMD primitifs et jusqu’à 50 % des SMD secondaires, la classification FAB ne peut être appliquée.

En effet, en dehors des formes typiques, il existe des formes frontières, soit avec les aplasies médullaires, soit avec des syndromes myéloprolifératifs.

D’autres explorations sont alors nécessaires.

7- Leucémie aiguë secondaire :

On parle de SMD lorsque le pourcentage de blastes et myéloblastes médullaires est inférieur à 30 % et de leucémie aiguë secondaire pour un pourcentage de blastes supérieur à 30 %.

Le caractère secondaire est affirmé sur la présence d’une anomalie de la moelle objectivée dans les 3 mois précédant le diagnostic ou sur l’association à une étiologie reconnue comme pouvant être responsable de leucémie.

D - DONNÉES HISTOLOGIQUES :

La biopsie médullaire est indispensable en cas de fibrose médullaire, présente dans 15 à 17 % des cas, et en cas d’hypoplasie médullaire, rencontrée dans 15 à 20 % des SMD.

L’examen histologique permet de mettre en évidence une localisation anormale des éléments hématopoïétiques et la présence d’îlots de blastes ou abnormal localisation immature proliferation (ALIP).

La présence d’ALIP n’est pas spécifique des SMD.

Pour certains auteurs, mais non pour d’autres, c’est un facteur pronostique péjoratif indépendant.

L’examen histologique est indispensable pour affirmer la fibrose, qui peut être focale ou diffuse, parfois d’évolution rapide.

Les formes fibrosantes s’accompagnent sur le frottis sanguin d’une myélémie avec érythroblastose et d’importantes anomalies morphologiques des hématies.

Il existe une relation entre le degré de myélofibrose et l’importance de la dysmégacaryopoïèse.

E - ANOMALIES BIOLOGIQUES SPÉCIFIQUES :

1- Culture de progéniteurs hématopoïétiques :

Dans la grande majorité des cas de myélodysplasie, il existe une anomalie de comportement in vitro des progéniteurs hématopoïétiques d’origine érythroïde ou granuleuse, même en présence du facteur de croissance spécifique de la lignée.

Les anomalies des précurseurs érythroïdes (burst forming unit-erythroid [BFU-E], colony forming unit-erythroid [CFU-E]) sont utilisées par certains comme un élément diagnostique important.

Pour les précurseurs granuleux, des anomalies de nombre et de taille des colonies ont été rapportées.

Les anomalies sont moins constantes que pour la lignée érythroïde. Pour certains auteurs, ces anomalies ont une valeur prédictive du risque de transformation leucémique.

Des anomalies de culture de progéniteurs granuleux et érythroïdes peuvent être présentes alors même que les lignées rouges ou granuleuses sont normales quantitativement dans le sang et dans la moelle.

Leur intérêt majeur est diagnostique, devant un tableau de cytopénie avec peu d’anomalies cytologiques dans la moelle.

2- Caryotype :

Il est anormal dans 80 % des cas de SMD secondaire et de leucémie aiguë secondaire et témoigne d’une anomalie clonale de l’hématopoïèse.

Exceptionnellement, le caryotype peut être hétérogène, faisant coexister une hématopoïèse normale et une hématopoïèse pathologique.

Dans la grande majorité des cas, les anomalies observées sont des pertes de matériel chromosomique.

* Pertes de matériel chromosomique :

Les plus fréquentes sont les anomalies du chromosome 5.

La délétion partielle du bras long du chromosome 5 est associée à une forme clinique particulière (syndrome 5q-).

Cliniquement, il existe une splénomégalie dans 20 % des cas.

L’hémogramme montre une anémie macrocytaire et une hyperplaquettose pouvant s’élever jusqu’à 2 000 X 109/L, tandis que les granuleux sont en nombre normal ou légèrement diminué.

La moelle est riche, avec des signes de dysmyélopoïèse.

La lignée rouge est diminuée, voire quasi absente : une érythroblastopénie (pourcentage d’érythroblastes médullaires inférieur à 5 %) est observée dans la moitié des cas environ.

Le diagnostic est évoqué sur la morphologie des mégacaryocytes, au noyau monolobé et excentré très caractéristique.

Le pronostic est bon, sous réserve de l’augmentation des besoins transfusionnels avec risque d’hémochromatose de constitution rapide en cas d’érythroblastopénie.

Les anomalies du chromosome 7 (perte totale ou anomalie du bras court) sont surtout observées au cours des SMD secondaires.

Les délétions du bras long du chromosome 20 sont également fréquentes.

D’autres anomalies peuvent être observées, comme la présence de chromosomes en « anneau » ou des anomalies plus complexes associant plusieurs pertes de matériel chromosomique sur différents chromosomes.

* Translocations et trisomies :

Les translocations sont rares, mais elles permettent de mettre en évidence certains gènes impliqués dans les SMD.

La translocation associée à la LMMC est une translocation t(2;5)(q33;p13), impliquant le gène du platelet derived growth factor (PDGF) et le gène TEL, ou t(5;7)(q33;q11), impliquant le gène du récepteur du PDGF et un gène récemment identifié, HIP1.

La translocation ou l’inversion de la région 3q26-27 impliquant le gène EVI1 ou MDS1 se traduit par un tableau de SMD associé à une hyperplaquettose.

Les plus fréquentes des trisomies sont les trisomies 8, 11 et 21.

* Valeur pronostique :

La présence et la nature des anomalies cytogénétiques, et/ou la coexistence de mitoses normales et anormales, ont une valeur pronostique en termes de survie.

Ces éléments sont pris en compte dans les classifications pronostiques actuelles.

F - ANOMALIES BIOLOGIQUES ASSOCIÉES :

Des stigmates d’hémolyse sont possibles, en rapport avec un avortement intramédullaire des érythroblastes ou exceptionnellement avec une hémolyse périphérique.

Celle-ci peut répondre à différents mécanismes : souvent corpusculaire ; parfois auto-immune avec test de Coombs positif ; parfois encore en rapport avec le développement d’une hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) associée.

Le diagnostic peut être évoqué par la positivité du test au sucrose ou, de préférence, confirmé par la cytométrie de flux qui met en évidence le défaut membranaire caractéristique.

Un clone HPN est retrouvé dans 40 % des cas de SMD.

Anomalies de l’hémoglobine avec augmentation de l’hémoglobine F. Perte d’antigènes de groupes sanguins, expliquant la possible difficulté de groupage.

Anomalies fonctionnelles des plaquettes, témoignant d’une thrombopathie acquise qui peut entraîner une augmentation significative du temps de saignement alors même que le chiffre de plaquettes est encore sensiblement normal ou peu diminué.

L’hypercatabolisme médullaire et l’augmentation de l’acide urique et de la ferritine sont les témoins de l’avortement intramédullaire.

Des anomalies de type dysimmunitaire (test de Coombs positif, hypergammaglobulinémie polyclonale, paraprotéinémie monoclonale, présence d’anticorps antinucléaires, facteur rhumatoïde, etc) sont fréquemment associées aux LMMC.

G - LIENS ENTRE LES SYNDROMES MYÉLODYSPLASIQUES ET LES LEUCÉMIES AIGUËS SECONDAIRES :

Les SMD secondaires évoluent dans plus de 80 % des cas vers une leucémie aiguë secondaire et certains patients présentent d’emblée un tableau de leucémie aiguë associant un pourcentage de blastes supérieur à 30 % et des signes majeurs de myélodysplasie.

Par rapport à des LAM de novo, il s’agit de sujets plus âgés, le pourcentage de blastes est significativement plus faible, il existe des anomalies chromosomiques de mauvais pronostic, les blastes expriment le plus souvent des protéines de multirésistance aux drogues, le taux de rémission est plus faible et il persiste en rémission complète des signes de dysplasie.

Le diagnostic est en fait souvent difficile car il existe une myélofibrose associée dans 15 à 20 % des cas, qui rend l’aspiration pauvre et conduit à sous-estimer le pourcentage de blastes.

Dans ces formes, il faut pratiquer une biopsie médullaire, éventuellement sous couvert d’une transfusion de plaquettes.

Il existe des leucémies aiguës secondaires non précédées de phase de SMD, survenant moins de 2 ans après traitement de la tumeur primitive (tumeur solide plus souvent qu’hémopathie) par radiothérapie ou chimiothérapie utilisant essentiellement les inhibiteurs de topo-isomérase II.

Ces leucémies aiguës secondaires présentent des anomalies cytogénétiques de pronostic favorable : t(8;21), inv(16), t(15;17).

Rien ne distingue en réalité ces formes d’une LAM primitive.

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