Hyperéosinophilie et syndromes hyperéosinophiliques Cours
d'hématologie
Introduction
:
Les mécanismes de contrôle de l’homéostasie des polynucléaires
éosinophiles (PNE) sont aujourd’hui mieux connus.
Le décodage et
l’intégration de l’ensemble des signaux que leur adresse leur
environnement médullaire, sanguin et tissulaire vont programmer
ou orienter leur production, leur recrutement, leurs potentialités
fonctionnelles effectrices.
Des facteurs de croissance et des cytokines
comme l’interleukine 5 (IL5) favorisent la prolifération et la
différenciation des PNE.
L’action conjuguée de facteurs
chimiotactiques tels que l’éotaxine et de molécules d’adhérence
comme le very late antigen (VLA)-4 conditionne leur migration
sélective vers certains tissus-cibles.
L’expression constitutive ou
induite de récepteurs à la surface du PNE lui permet alors
d’interagir avec les médiateurs présents dans son environnement et
oriente son programme fonctionnel.
Tout dérèglement de l’une
de ces étapes peut être à l’origine d’anomalies quantitatives
(hyperéosinophilie [HE]) mais aussi qualitatives (défaut d’apoptose,
activation cellulaire inappropriée avec exocytose de granules ou
sécrétion active de médiateurs).
L’HE sanguine peut être massive
ou modérée, transitoire ou chronique, primitive ou réactionnelle.
Elle est souvent associée à un afflux de PNE dans les tissus.
Après
un rappel sur l’origine et le développement des éléments de la lignée
éosinophile, nous décrivons les principales circonstances de
découverte des HE sanguines et tissulaires, puis nous évoquons les
données les plus récentes sur les syndromes hyperéosinophiliques.
Lignée éosinophile :
Le PNE mature, produit à partir des progéniteurs de la moelle
hématopoïétique, gagne le courant circulatoire pour se localiser dans
les tissus, notamment dans les muqueuses respiratoires ou
digestives.
A - MATURATION DES POLYNUCLÉAIRES ÉOSINOPHILES :
1- Origine de la lignée
:
Issues de cellules souches hématopoïétiques qui préservent leurs
capacités d’autorenouvellement et de pluripotence, les cellules
progénitrices s’engagent progressivement vers un seul lignage.
L’utilisation de techniques de culture en milieu semi-solide (unités
cellulaires formant des colonies [colony forming unit : CFU] en agar,
en méthylcellulose), l’identification de marqueurs de surface en
cytométrie en flux, la caractérisation de facteurs de transcription sont
autant d’éléments qui permettent de distinguer les progéniteurs
oligopotents des précurseurs d’un lignage spécifique.
L’acquisition
progressive de marqueurs membranaires permet d’identifier, par
exemple, les cellules souches primitives (CD34+ HLA DR+), des
cellules engagées dans la voie myéloïde (CD33+).
Des progéniteurs
communs aux PNE et aux basophiles (Eo/Baso CFU) ont été
caractérisés.
Ces progéniteurs ont aussi été détectés dans le sang,
suggérant la possibilité d’une maturation terminale dans certains
tissus-cibles. Celle-ci s’opère surtout dans la moelle.
Le PNE
sanguin, au noyau souvent bilobé, possède des granules spécifiques.
C’est l’affinité tinctoriale particulière de ces granules pour les
colorants acides tels que l’éosine qui confère à la cellule un aspect rouge-orangé caractéristique.
Au cours de la différenciation médullaire, c’est au stade de myélocyte que les caractères distinctifs
apparaissent.
Lors de la maturation, la taille du granule secondaire
ou granule spécifique diminue.
Sa forme devient sphérique ou
ellipsoïde. Sa densité, d’abord homogène, devient hétérogène.
On
note, en effet, la formation d’une inclusion cristalline centrale
opaque aux électrons (« core » ou crystalloïde) et la présence d’une
matrice périphérique plus claire.
C’est dans le « core » central qu’est
localisée la protéine basique majeure (MBP).
Les autres protéines
basiques sont détectables dans la matrice périphérique des granules
spécifiques (neurotoxine, peroxydase, protéine cationique).
2- Facteurs de croissance :
L’IL3, le granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF)
et plus spécifiquement l’IL5 jouent un rôle prépondérant dans la
production médullaire des PNE.
Leurs récepteurs sont composés
d’une chaîne alpha spécifique et d’une chaîne bêta commune aux
trois facteurs. L’hétérodimère alpha/bêta forme un récepteur de
forte affinité.
La transduction du signal membranaire, qui fait suite
au contact entre les récepteurs et leurs ligands, dépend de la chaîne
bêta.
L’expression coordonnée de chacune de ces chaînes pourrait
jouer un rôle dans la progression vers la lignée éosinophile.
Cette
expression serait constitutive aux étapes précoces de différenciation
(chaîne alpha de l’IL3-R, du GM-CSF-R) ou induite (chaîne bêta
commune, chaîne alpha de l’IL5-R).
Des données récentes
impliquent de nouveaux facteurs dans la différenciation des PNE.
Ainsi, l’IL9 participe à cette maturation en favorisant l’expression
du récepteur de l’IL5.
En fait, les mécanismes qui conditionnent
l’engagement vers la lignée éosinophile ne sont pas encore
totalement élucidés.
Deux modèles sont actuellement proposés, un
modèle instructif et un modèle stochastique.
Dans le modèle
instructif, c’est l’acquisition progressive de molécules de surface et
de récepteurs qui déterminerait l’engagement de la cellule en raison
des messages que lui adresse son environnement (rôle des facteurs
de croissance, des cytokines, rôle aussi des contacts membranaires
dépendant de l’environnement stromal).
Dans le modèle
stochastique, ou théorie dite permissive, la présence de facteurs de
croissance ou de cytokines ne ferait que faciliter ou stabiliser un
engagement déjà programmé par la mise en jeu de facteurs de
transcription.
Quel que soit le modèle retenu, les signaux
membranaires qu’induisent les facteurs de croissance et les cytokines
sont à prendre en considération.
Les principales kinases impliquées
sont des Janus kinases (JAK).
Une fois activées, les JAK (JAK2 pour
l’IL3, le GM-CSF, IL5) favorisent la dimérisation et la translocation
nucléaire des facteurs de transcription dénommés signal transducer
and activators of transcription (STAT), notamment STAT-5 (IL3, GMCSF,
IL5) ou STAT-6 (IL3).
La connaissance des différentes
combinaisons JAK-STAT utilisées par chaque cytokine ne permet pas
néanmoins d’y associer un effet biologique précis.
Il existe en effet
des mécanismes de régulation complexes et intriqués.
Ainsi, l’IL3 et
le GM-CSF activent STAT-5 qui induit la transcription de son propre
compétiteur, un membre de la famille suppressor of cytokine signal
(SOCS) qui a donc un effet régulateur négatif.
B - MOBILISATION ET DOMICILIATION DES ÉOSINOPHILES :
Les facteurs qui interviennent dans la mobilisation et le recrutement
tissulaire des PNE, en condition physiologique, commencent à être
identifiés.
Ainsi, l’éotaxine favorise la sortie médullaire des PNE
matures et de progéniteurs.
L’implication de molécules
d’adhérence et d’adressines comme mucosal adressin cellular adhesion
molecule (MadCAM)-1 contrôle la margination, la diapédèse et la
localisation des PNE dans la muqueuse intestinale.
Un lien a été
établi entre l’afflux des PNE dans un site tissulaire et la production
locale de facteurs chimiotactiques dans différentes situations
pathologiques (allergie, cancer).
1- Facteurs chimiotactiques
:
Le PNE exprime des récepteurs de surface sensibles à l’action de
facteurs chimiotactiques variés, plus ou moins spécifiques de la
lignée éosinophile.
Des médiateurs lipidiques
(leucotriènes), des anaphylatoxines (fractions activées du
complément comme le C3a, le C5a) mais surtout des cytokines (IL5)
et des chimiokines comme l’éotaxine ou CC chimiokine (CCL11)
recrutent et activent les PNE.
Le récepteur de l’éotaxine présent
à la surface du PNE est le CCR3 mais celui-ci peut reconnaître
d’autres CC chimiokines actives sur les PNE (CCL5, CCL7, CCL8,
CCL13, CCL15).
2- Molécules d’adhérence :
Le transit sanguin du PNE est bref.
Ce leucocyte est surtout une
cellule tissulaire.
La distribution des PNE est préférentielle dans les
sites de surface en contact avec l’environnement (peau, muqueuse
digestive ou respiratoire…).
La caractérisation des molécules
d’adhérence permet de mieux comprendre, aujourd’hui, les
mécanismes qui régulent cette domiciliation élective physiologique
ou pathologique (poumon éosinophile, dermatoses, entéropathies à
éosinophiles…).
Hyperéosinophilies :
Une HE peut être un signe révélateur et un guide précieux pour
l’enquête diagnostique, lorsque les symptômes associés sont pauvres
ou peu évocateurs.
Le plus souvent, l’anamnèse et les premiers
examens cliniques et paracliniques suffisent à définir et à traiter la
cause de l’HE (HE réactionnelles).
L’HE sanguine et/ou tissulaire
peut être associée à un nombre d’affections très varié.
Elle peut
n’être qu’un signe annexe (HE contingentes) ou représenter au
contraire un élément caractéristique de la maladie (HE massive, HE
persistante, dermatose, poumon à éosinophiles).
A - HYPERÉOSINOPHILIES « MASSIVES »
:
La découverte d’une HE sanguine massive (> 1,5 X 109/L) isolée ou
associée à des signes plus ou moins spécifiques doit d’abord faire rechercher une parasitose.
En seconde intention, on évoque
une hémopathie maligne sous-jacente ou un syndrome
d’hyperéosinophilie essentielle (SHE).
1- Parasitoses tropicales et autochtones :
Il s’agit le plus souvent d’helminthiases tissulaires, notamment
digestives.
Les données de l’anamnèse et les caractéristiques de
l’HE peuvent suffire à établir le diagnostic.
Celui-ci est confirmé par
des examens complémentaires classiques (sérodiagnostic parasitaire
réalisé à la phase précoce, examens répétés des selles réalisés à la
phase d’état) ou plus spécifiques (examen endoscopique, biopsie…).
La notion de séjour, même ancien, en zone d’endémie parasitaire,
doit être recherchée.
On peut différencier les parasitoses
cosmopolites des parasitoses tropicales.
* Anamnèse et contexte clinique
:
Si le sujet a séjourné en pays tropical, quatre étiologies peuvent être
retenues : une filariose, une bilharziose, une anguillulose ou une ankylostomose.
Le contexte clinique a souvent une grande valeur
indicative.
La notion de prurit et d’oedèmes migrants liés au
déplacement sous-cutané de macrofilaires (oedèmes fugaces de
Calabar), ainsi que les atteintes oculaires liées au passage sousconjonctival
du ver adulte évoquent la loase. Une lymphangite avec
éléphantiasis évoque la filariose lymphatique.
La notion de prurit
très intense (gale filarienne) avec l’existence de nodules souscutanés
et d’atteintes oculaires (kératite, voire cécité) se rencontrent
dans l’onchocercose.
Des signes à prédominance digestive ou
urinaire permettent de distinguer la bilharziose intestinale de la
bilharziose urinaire. Un syndrome de larva currens (dermatite
rampante), lié au passage sous la peau de larves, évoque
l’anguillulose.
Des troubles digestifs (duodénite) et l’installation
progressive d’une anémie hypochrome sont des signes en faveur de
l’ankylostomose.
En revanche, si le sujet n’a pas quitté la France métropolitaine, on
évoque une toxocarose, surtout chez l’enfant en contact avec des
animaux domestiques (syndrome de larva migrans viscérale), une
ascaridiose (syndrome de Löffler et signes intestinaux), une
distomatose hépatique (tableaux d’hépatite à la phase d’invasion,
manifestations allergiques et angiocholite à la phase d’état), une
trichinose (oedèmes, myalgies) ou une myiase due à des larves de
mouches ou varrons en pays d’élevages bovins (tuméfaction souscutanée,
pseudofuronculose, extériorisation à la peau d’une larve).
* Aspect de la courbe évolutive de l’hyperéosinophilie :
Celle-ci peut rester longtemps élevée lorsqu’il s’agit d’une impasse
parasitaire (toxocarose) ou être cyclique et oscillante lorsqu’il existe
un cycle interne d’auto-infestation (anguillulose).
La classique
courbe de Lavier est souvent retrouvée.
Elle se déroule
en trois phases : une première phase de latence de quelques jours à
2 mois après l’infestation, à laquelle fait suite une ascension rapide
de niveau variable de l’HE (phase invasive de pénétration larvaire
puis de maturation tissulaire), puis une décroissance rapide plus
lente de l’HE avec ou sans normalisation du taux de PNE sanguin.
2- Hyperéosinophilies massives et hémopathies
:
Il n’est pas toujours aisé d’établir un lien entre une HE et le
développement d’une hémopathie sous-jacente.
L’HE est
massive de manière inconstante.
* Hémopathie déclarée :
L’HE médullaire et/ou sanguine s’intègre parfois dans un cadre
nosologique bien défini.
C’est le cas dans la leucémie myéloïde
chronique (LMC), la leucémie aiguë myéloblastique de type
LAM4Eo avec l’inversion du chromosome 16 (HE médullaire avec
anomalies cytologiques des PNE) et la leucémie myélomonocytaire
chronique.
L’HE sanguine et/ou tissulaire (ganglion, peau…) peut
aussi être un signe précoce qui témoigne de la production en excès
de facteurs de croissance, de cytokines ou de chimiokines par le
clone malin qui prolifère et/ou par le processus réactionnel qui fait suite au développement tumoral.
C’est le cas dans la maladie de
Hodgkin, les lymphomes malins non hodgkiniens, les lymphomes épidermotropes (syndrome de Sézary, mycosis fungoïdes) ou
pléïomorphes.
* Hémopathie suspectée
:
Une hémopathie suspectée peut être confirmée ultérieurement par
l’évolution des signes cliniques et les résultats d’examens
complémentaires.
On peut rencontrer, dans de rares circonstances,
une HE persistante dans un contexte évocateur de leucémie aiguë
ou chronique (leucémie à éosinophiles).
La recherche d’anomalies
chromosomiques peut alors avoir une grande valeur d’orientation
diagnostique.
Ces remaniements chromosomiques sont une
indication utile pour appréhender le caractère clonal d’une
prolifération.
Ils n’apportent pas toujours d’éléments
instructifs pour établir une relation avec le processus leucémogène
ou avec le développement de l’HE.
C’est le cas lorsque la
translocation intéresse le chromosome 8 et le gène codant le
récepteur du facteur de croissance des fibroblastes ou fibroblast
growth factor (FGF)-R1.
C’est également le cas lorsque la
translocation intéresse le chromosome 5 et le gène codant la chaîne
bêta du récepteur du facteur de croissance des plaquettes ou platelet
derived growth factor (PDGF)-Rb.
En revanche, une relation de
cause à effet a pu être établie lorsque le réarrangement
chromosomique intéresse le chromosome 5 et les gènes codant le GM-CSF, l’IL3, l’IL5 (région 5q31-33).
La translocation t(5 ; 14)(q31 ;
q32) induit l’expression dérégulée du gène codant l’IL3.
Une telle
observation a été décrite dans le cadre d’une leucémie aiguë lymphoblastique ou LAL de type B.
La région 5q31-33 a été
impliquée dans une forme familiale d’HE chronique.
2- Hyperéosinophilies massives inexpliquées
et syndromes d’hyperéosinophilie essentielle
:
Dans certaines circonstances, l’enquête étiologique demeure
infructueuse devant une HE sanguine massive.
La situation devient
préoccupante lorsque celle-ci reste élevée et persiste.
On évoque
alors le SHE, surtout si l’on observe des signes d’atteinte
multiviscérale où domine la fibrose endomyocardique.
Certaines
formes d’HE chroniques inexpliquées étiquetées SHE sont en fait
des hémopathies malignes sous-jacentes mais il est souvent difficile
d’établir un diagnostic précis.
Certains signes associés à l’HE
chronique (hépatomégalie, splénomégalie, anémie, thrombopénie…)
incitent à évoquer une hémopathie (syndrome myéloprolifératif,
myélodysplasique), mais cette hypothèse ne peut être confirmée, ni
par l’évolution clinique, ni par les résultats d’examens spécialisés.
Des données nouvelles, développées ultérieurement
devraient nous permettre, à l’avenir, de mieux classer ces HE
chroniques inexpliquées (HE clonales et paraclonales).
B - HYPERÉOSINOPHILIES RÉACTIONNELLES :
Les données de l’anamnèse et les premiers examens cliniques et
paracliniques permettent, le plus souvent, d’établir le diagnostic et
de traiter la cause de l’HE.
Ces HE peuvent dépendre de réactions
immunes physiologiques ou pathologiques en réponse à
l’introduction d’antigènes (parasites) d’allergènes ou de
médicaments.
Les mécanismes intimes des réponses induites
ne sont pas toujours clairement définis.
Ceux-ci aboutissent toutefois
à la production de facteurs de croissance et/ou de facteurs
chimiotactiques qui sollicitent les éléments de la lignée éosinophile.
1- Parasitoses autochtones :
Outre l’anamnèse et les signes cliniques, le niveau souvent modéré
de l’HE et la présence de la classique courbe de Lavier (oxyurose,
tæniasis, trichocéphalose) ou son absence (hydatidose, anisakiase)
guident le diagnostic.
Les examens complémentaires (Scotcht-test,
sérologie, examen des selles à la recherche d’oeufs ou d’anneaux…)
contribuent souvent à orienter ou à confirmer le diagnostic.
La notion de géophagie chez un enfant en contact avec des animaux,
et l’existence d’un prurit anal vespéral, d’une vulvovaginite, sont
autant d’éléments typiques de l’oxyurose.
Des troubles du
comportement alimentaire (anorexie, boulimie) associés à des signes
gastro-intestinaux et à la découverte d’anneaux aplatis dans les
selles ou dans les sous-vêtements évoquent le tæniasis.
La mise en
évidence d’un kyste hydatique n’est pas toujours évidente
(localisation hépatique, mais aussi pulmonaire, cérébrale).
Il peut
être révélé par des complications (fissuration, infection, voire
rupture de kyste).
Le recours aux examens complémentaires
(imagerie, sérologie) est souvent indispensable lorsque l’on suspecte
une hydatidose.
L’enquête sérologique est aussi très utile dans le
cadre de l’échinococcose alvéolaire (est et centre de la France).
Un
examen endoscopique et l’étude anatomopathologique d’une biopsie
intestinale permettent parfois de confirmer le diagnostic d’anisakiase
(granulome intestinal à éosinophiles, mise en évidence de la larve).
Cette hypothèse diagnostique est évoquée chez un sujet ayant
consommé du poisson cru, notamment des harengs (mer du Nord)
présentant un syndrome pseudo-ulcéreux.
La recherche d’oeufs dans
les selles permet de confirmer le diagnostic de trichocéphalose
devant des signes pauvres ou peu spécifiques (troubles colitiques,
anémie, prolapsus rectal…).
2- Allergie
:
Le contexte est souvent très évocateur dans les maladies allergiques
(notion de terrain atopique).
L’HE est la conséquence d’une réaction
d’hypersensibilité dépendante d’immunoglobuline (Ig)E due à
différents allergènes (pollens, acariens, moisissures, phanères
d’animaux, médicaments comme les bêtalactamines…).
L’HE
sanguine est souvent modérée (0,5 à 1 X 109/L) et fluctuante.
En
revanche, on peut noter l’afflux de PNE dans certains tissus-cibles
(muqueuse nasale, conjonctivale, bronchique, peau…) induisant des
signes spécifiques (rhinite, conjonctivite, asthme, dermatite atopique,
urticaire…).
3- Médicaments et hyperéosinophilies iatrogéniques
:
Une cause médicamenteuse doit être recherchée, de principe, devant
toute HE sanguine.
Le plus souvent, l’enquête est délicate et
l’implication d’un médicament difficile à établir.
Une grande variété
des produits peut être incriminée (anti-infectieux, antiinflammatoires
non stéroïdiens, psychotropes, hypoglycémiants,
anticoagulants…) et la liste ne cesse d’être réactualisée.
Les mécanismes en cause sont variés et ne dépendent pas tous d’un
processus allergique.
C’est le plus souvent l’arrêt du traitement qui
permet de confirmer l’origine médicamenteuse de l’HE.
Une relation
de cause à effet est plus évidente lors de traitements utilisant des
facteurs de croissance ou des cytokines (GM-CSF, IL2) ou lors de
greffe de moelle (réaction de greffon contre l’hôte avec HE).
Une HE
peut aussi s’observer chez des sujets dialysés, (emploi de membrane
de cuprophane ou utilisation de formaldéhyde pour la stérilisation),
ou après splénectomie ou radiothérapie.
Des intoxications
chroniques peuvent aussi entraîner une HE (sulfate de cuivre,
vapeur de mercure, benzène, huile toxique…).
4- Cancers :
Une HE peut révéler l’existence d’un processus oncogène.
C’est
la production de facteurs de croissance (GM-CSF) ou de cytokines
(IL3, IL5) par le clone malin qui prolifère ou par les cellules
tumorales qui induit l’HE sanguine et/ou tissulaire.
L’HE peut aussi
être liée à un processus réactionnel lié au développement tumoral.
Celle-ci s’observe au cours du développement de certaines tumeurs
solides (carcinomes digestifs et respiratoires) ou à la suite de
métastases.
L’exérèse chirurgicale d’une tumeur primitive peut
entraîner la disparition progressive de l’HE.
Au cours des
hémopathies, l’HE sanguine peut témoigner d’une anomalie clonale
aux étapes précoces ou tardives de l’hématopoïèse impliquant la
lignée éosinophile (HE clonales).
L’HE peut aussi dépendre
d’anomalies affectant d’autres populations cellulaires ou d’autres
lignées.
Il s’agit d’HE réactionnelles (maladie de Hodgkin,
lymphome) et/ou d’HE paraclonales.