Syndrome d’immunodéficience acquise et grossesse
(Suite) Cours de
Gynécologie Obstétrique
C - MOMENT DE LA TRANSMISSION
:
La contamination de l’ovocyte n’a jamais été décrite mais a été peu
étudiée pour des raisons éthiques.
Dans un travail in vitro, Baccetti
et al ont incubé, avec des cocultures de VIH, des ovocytes surnuméraires obtenus chez des femmes séronégatives en cours de
fécondation in vitro et n’ont pas observé de transmission du virus
aux ovocytes.
1- Transmission in utero
:
La possibilité d’infection in utero est connue de longue date par la
mise en évidence dès la naissance d’une virémie, voire même
de signes cliniques, chez certains enfants.
Cette contamination in
utero est associée à un risque accru d’évolution rapide de la maladie
chez l’enfant.
Il semble aujourd’hui que cette transmission in
utero ait lieu essentiellement dans les dernières semaines de la
grossesse.
* Transmission in utero précoce :
La transmission dès le premier ou deuxième trimestre a été évoquée
dans d’anciennes études sur des foetus issus d’interruptions de
grossesse. Des anomalies du thymus foetal ont été décrites,
semblables à celles des enfants atteints de sida.
Une dysmorphie craniofaciale avait été décrite en 1986 chez des enfants atteints de
sida, mais des études ultérieures ont affirmé l’absence de relation
causale avec le VIH.
Quant aux autres malformations, elles ne sont
pas plus nombreuses chez les enfants infectés par le VIH que dans
la population générale.
L’absence d’embryopathie liée au VIH
indique que les enfants infectés n’ont pas été contaminés au premier
trimestre.
À défaut de contribuer à la transmission mère-enfant, l’infection
précoce pourrait se traduire par des fausses couches précoces.
Des anomalies thymiques ont même été rapportées chez
des foetus issus d’avortements spontanés, ce qui a fait évoquer
qu’une infection précoce du foetus était à l’origine des fausses
couches.
La transmission au deuxième trimestre paraît possible dans des
circonstances exceptionnelles.
Les premières études montrant des
contaminations fréquentes portaient sur de faibles effectifs et étaient
entachées d’erreurs méthodologiques. Par exemple, des échantillons
rapportés comme positifs dans une publication ont été retestés par
la suite, ce qui a permis d’affirmer qu’il s’agissait en fait de faux
positifs de la technique de PCR.
Dans l’étude de Brossard et al,
la plus grande étude menée sur la transmission in utero précoce, les
thymus de 100 foetus du deuxième trimestre ont été examinés par
PCR ADN.
Une infection diffuse par le VIH a été détectée chez un
foetus mort in utero, présentant par ailleurs une toxoplasmose, et
chez un enfant né à 26 semaines et décédé immédiatement.
Aucun
des foetus examinés après interruption médicale de grossesse n’était
contaminé par le VIH.
Cette donnée est confortée par une étude de
29 prélèvements de sang foetal pratiqués avant des interruptions de
grossesse, entre 15 et 29 semaines, chez des femmes infectées par le VIH ; ils étaient tous négatifs par PCR ou culture.
Après
l’interruption, il a été confirmé qu’aucun de ces foetus n’était
contaminé.
Une des conséquences pratiques de cette chronologie est
qu’il est impossible de proposer un diagnostic prénatal par cordocentèse ou amniocentèse au deuxième trimestre.
* Transmission in utero tardive
:
Les études postnatales chez les enfants qui se révèlent infectés sont
également en faveur d’une transmission tardive. Dans le travail de Rouzioux et al, la contamination a eu lieu in utero chez un tiers
de ces enfants.
En analysant dans un modèle mathématique de
Markov la cinétique d’apparition de la virémie, de l’antigénémie et
des anticorps, les auteurs ont estimé que ces contaminations in utero
remontaient à moins de 2 mois, le plus souvent dans les derniers
jours avant la naissance.
Il est important de noter que la part relative
de la transmission in utero est augmentée lorsque la mère présente
une charge virale élevée ou un déficit immunitaire avancé.
2- Transmission « intra partum »
:
La recherche du VIH par PCR ou culture est négative à la naissance
chez les deux tiers environ des enfants infectés.
Il pourrait
s’agir d’enfants infectés in utero, mais dont la charge virale est trop
faible pour être détectée et qui s’élèverait secondairement du fait de
la stimulation antigénique de la vie extra-utérine.
Il semble
maintenant acquis qu’il s’agit véritablement d’enfants contaminés
autour de l’accouchement.
Cela est confirmé par l’étude de Rouzioux et al, où la date estimée de la contamination était le
jour de la naissance chez les deux tiers des enfants.
Il est ainsi
proposé une définition distinguant les infections « in utero », où la
PCR est positive dans les 2 premiers jours, des infections « intra partum », où elle ne devient positive que secondairement.
L’effet protecteur de la césarienne programmée, mais aussi l’efficacité
des traitements antirétroviraux courts par l’AZT ou la névirapine
péripartum, apportent une confirmation de l’importance de la
transmission intra partum.
3- Influence du traitement sur le moment
de transmission :
On connaît mal les effet des traitements sur le moment et les
mécanismes de transmission.
À l’évidence, les traitements
exclusivement ciblés sur l’accouchement n’ont aucune efficacité sur
la transmission in utero.
À l’inverse, l’utilisation d’un traitement qui
améliore l’état immunitaire maternel devrait diminuer le risque de
transmission in utero, car celui-ci est augmenté en cas de déficit
immunitaire.
L’utilisation de l’AZT selon le schéma classique ne
semble pas modifier de façon nette les proportions de transmission
in utero et intra partum.
On peut noter que dans l’essai ACTG 316
étudiant la prévention par névirapine chez les femmes traitées, la
plupart des enfants infectés l’étaient in utero.
Cette donnée récente
suggère que l’utilisation de traitements antirétroviraux pendant la
grossesse diminue préférentiellement le taux de transmission intra
partum.
Les cas de transmission in utero « résiduelle » pourraient
être dus à un début tardif du traitement maternel pendant la
grossesse ; cette hypothèse doit encore être étudiée.
4- Transmission par l’allaitement maternel
:
Le VIH peut être excrété dans le colostrum et dans le lait, sous forme
de particules virales et de cellules infectées.
La transmission par
l’allaitement est certaine et très probablement responsable du taux
de contamination plus élevé des enfants en Afrique, même si ce n’est
pas la seule explication.
Il existe des observations anciennes de
contamination par une nourrice et d’enfants contaminés par leur
mère, elle-même infectée par des transfusions après l’accouchement.
La transmission postnatale à partir d’une mère qui était déjà
séropositive lors de la grossesse peut être affirmée lorsque le VIH
est absent chez l’enfant après l’âge de 3 mois et apparaît ensuite.
Cette transmission postnatale tardive peut survenir tout au long de
l’allaitement, et sa fréquence dans des études africaines est de l’ordre
de 3 % par année d’allaitement maternel.
Le taux de transmission postnatale précoce est plus difficile à
apprécier, car la PCR est négative à la naissance et positive à la prise
de sang suivante.
Il est impossible de déterminer si l’enfant a été
infecté au moment de la naissance ou bien dans les premières
semaines.
La réponse est apportée par une large étude randomisée
menée à Nairobi, où l’allaitement est responsable de presque la
moitié des infections de l’enfant.
Le taux de transmission à
6 semaines était de 19,9 % chez les enfants au sein contre 9,7 % chez
les enfants nourris artificiellement, et de 32,3 % contre 18,2 % à l’âge
de 1 an.
Le risque de transmission durant l’allaitement est en relation avec
l’état maternel clinique, immunologique et virologique. Van de Perre
et al ont montré la présence constante d’IgG anti-VIH, inconstante
d’IgA anti-VIH et relativement fréquente d’IgM anti-VIH dans le lait
des femmes infectées.
La transmission semble en rapport avec le
niveau de la charge virale dans le lait, associé à une insuffisance de
la réponse humorale anti-VIH locale.
Dans une étude à Durban
(Afrique du Sud), il a été constaté que lorsque l’allaitement maternel
est pratiqué, la transmission est plus fréquente en cas d’allaitement
mixte qu’en cas d’allaitement exclusivement au sein.
D - MÉCANISMES DE LA TRANSMISSION
:
S’il est établi que la transmission a lieu surtout en fin de grossesse et
autour de l’accouchement, la part des différents mécanismes de
transmission est moins connue.
Il peut s’agir de transmission de
cellules infectées ou de particules virales libres, et d’une
transmission hématogène transplacentaire ou par voie muqueuse.
La part des différents mécanismes pourrait être modifiée par des
complications obstétricales, des hémorragies et surtout des chorioamniotites ou des infections bactériennes infracliniques, qui
sont souvent liées à la rupture prématurée de la poche des eaux et
l’accouchement prématuré, ainsi que les infections cervicovaginales
pendant la grossesse.
1- Voie transplacentaire :
L’infection du trophoblaste a pu être obtenue dans des conditions
expérimentales, mais semble exceptionnelle in vivo.
La recherche
du virus dans les placentas d’accouchées séropositives est le plus
souvent négative.
Une équipe a rapporté au contraire une
infection productive dans cinq placentas sur 15, avec un phénomène
de sélection. Des cellules porteuses du récepteur CD4, ainsi que les
corécepteurs CCR-5 et CXCR-4, et donc infectables par le VIH, sont
présents dans les villosités.
Cependant, si certaines équipes ont mis
en évidence ces récepteurs sur des cellules trophoblastiques, d’autres
équipes ont rapporté que le syncitiotrophoblaste ne comporte pas
de récepteur CD4 positif.
Les travaux in vitro du groupe de travail
européen sur la transmission in utero du VIH indiquent que le
passage placentaire implique, non pas des particules virales libres,
mais un contact entre des lymphocytes ou monocytes maternels
infectés et la barrière trophoblastique.
La transcytose (passage à
travers un épithélium) est une hypothèse possible.
Le passage de
complexes immuns virus-IgG a également été invoqué.
Il apparaît aujourd’hui que le placenta est une barrière efficace à la
transmission in utero, du moins jusqu’en fin de grossesse.
Toutefois, cette notion de barrière, loin d’être purement passive,
implique la mise en oeuvre de facteurs de régulation
immunologiques dans le riche environnement placentaire, dont les
cytokines et chimiokines.
Un argument indirect en faveur du
caractère dynamique de la barrière placentaire est l’existence d’une
sélection des virus transmis.
Quant au passage de leucocytes maternels à travers la membrane
placentaire, sa fréquence augmente à l’approche de l’accouchement,
et surtout en cas d’altérations de la membrane, d’origine toxique ou
infectieuse.
L’augmentation de transmission en cas de chorioamniotite pourrait être due à cette augmentation de
perméabilité de la membrane placentaire.
De même, l’existence
d’une placentite à Plasmodium falciparum favorise le passage du VIH.
Les microtransfusions maternofoetales jouent probablement un rôle
important au moment des contractions utérines, notamment
pendant le travail, comme cela a été démontré par une équipe
chinoise dans la transmission du virus de l’hépatite B (VHB).
Des microtransfusions ont été mises en évidence chez trois des
73 couples mère-enfant par Brossard et al.
Le trophoblaste semble
représenter une barrière à la transmission du VIH dans les
conditions physiologiques.
2- Voie muqueuse
:
La contamination par voie orale est bien connue dans la
transmission postnatale par l’allaitement.
La transmission verticale
par voie muqueuse peut avoir lieu, soit par voie ascendante, soit
par contact direct au cours du passage dans les voies génitales.
Elle
se fait alors par voie muqueuse digestive ou conjonctivale, ou
par voie cutanée, pouvant être favorisée par la présence de
microlésions cutanées.
Le VIH est détecté en l’absence de traitement
antirétroviral dans les voies génitales des femmes séropositives dans
20 à 35 % des cas, voire plus s’il existe un ectropion infecté ou
une MST.
Une étude thaïlandaise récente a montré une relation
significative entre la charge virale dans les voies génitales de la mère
et le risque de transmission, qui persistait même en tenant compte
de la charge virale plasmatique.
Dans une étude chez le singe,
l’inoculation du VIH dans le liquide amniotique a pu entraîner une
contamination du foetus sans que la mère soit obligatoirement
infectée, ce qui prouve la possibilité de transmission par voie
muqueuse.
La recherche du VIH dans le liquide amniotique à
terme n’a pas été faite chez l’humain pour des raisons
méthodologiques et éthiques évidentes.
Toutefois, l’exposition du
foetus par voie digestive est prouvée par la présence de virus dans
l’aspiration gastrique.
La déglutition de sang lors de
l’accouchement, par voie basse ou par césarienne, pourrait
augmenter le risque.
Les arguments épidémiologiques indirects en faveur de la
transmission par voie ascendante sont l’effet protecteur de la
césarienne programmée et l’importance de la durée de rupture des
membranes.
Une étude sur les accouchements gémellaires
apporte un argument supplémentaire, le premier jumeau étant deux
fois plus souvent infecté que le second.
Par ailleurs, la transmission
est plus fréquente en présence de MST ou de vaginose bactérienne.
Le rôle protecteur de la césarienne programmée pourrait s’expliquer
en grande partie par le fait qu’elle évite la transmission par voie
ascendante.
Il serait intéressant de disposer de moyens alternatifs,
notamment l’utilisation de virucides dans les voies génitales.
De
nombreux antiseptiques ou spermicides inhibent ou détruisent le VIH in vitro, dont la chlorhexidine et le chlorure de benzalkonium.
À ce jour, ils ne paraissent pas efficaces pour diminuer le risque de
transmission du VIH, tant dans les études d’observation que dans
des essais thérapeutiques.
À l’inverse, l’utilisation d’antirétroviraux
par voie orale entraîne une diminution de la charge
virale dans les voies génitales, ce qui semble jouer un rôle dans la
prévention de la transmission mère-enfant, indépendamment de leur
effet sur la charge virale plasmatique.ose lactique…).
E - MOYENS DE PRÉVENTION DE LA TRANSMISSION
MÈRE-ENFANT :
1- Efficacité des antirétroviraux :
L’AZT en monothérapie est la première prévention validée par des
essais thérapeutiques et dans la pratique quotidienne, où le
taux de transmission a atteint 6 %.
Des traitements courts, plus
adaptés aux pays en développement, ont fait la preuve d’une
efficacité, diminuant de moitié le taux de transmission en l’absence
d’allaitement au sein et d’un tiers en présence d’un allaitement
maternel.
Le schéma de référence est celui de l’essai ACTG 076
comportant trois volets : chez la mère pendant la grossesse, en
perfusion à l’accouchement, puis chez le nouveau-né.
L’association AZT-3TC est la combinaison d’antirétroviraux la mieux
étudiée.
Dans l’essai PETRA, mené en Afrique du Sud, Tanzanie et
Ouganda, le taux de transmission était diminué de moitié avec
une bithérapie débutée à 36 semaines et poursuivie chez le
nouveau-né pendant 1 semaine par rapport à un groupe recevant
du placebo.
La réduction de la transmission était de un tiers si la
bithérapie était débutée en cours de travail.
En revanche, une
bithérapie uniquement pendant le travail et l’accouchement était
inefficace.
En France, il a été réalisé un essai ouvert, non randomisé,
l’ANRS 075, où la 3TC était ajoutée à partir de 32 semaines en plus
du schéma usuel d’AZT. Le taux de transmission était de 1,6 %
seulement (données non publiées).
Récemment, un essai sud-africain (non publié) a comparé une autre
bithérapie, ddI (Vidext) + d4T (Zeritt), par rapport à une
monothérapie ddI, une monothérapie d4T ou une monothérapie
AZT, avec un début de traitement à 34-36 semaines chez la mère et
un traitement de 1 semaine chez le nouveau-né.
L’efficacité de la
bithérapie et des trois monothérapies était équivalente, mais les
effectifs n’étaient pas très importants (n = 204 au total).
L’efficacité préventive de la névirapine en monothérapie,
ponctuellement en une seule prise chez la mère à l’accouchement et
une prise chez le nouveau-né a été démontrée en Ouganda.
Le
taux de transmission dans cet essai était de 13 %, soit une réduction
de moitié par rapport au groupe témoin recevant un traitement
ultracourt par AZT.
Dans un essai sud-africain, le même traitement
par névirapine a été comparé à la bithérapie AZT-3TC, selon le
schéma « long » de l’essai PETRA. L’efficacité des deux traitements
était similaire.
En revanche, un essai thérapeutique international
randomisé de grande ampleur (ACTG 316/ANRS 083) n’a mis en
évidence aucune réduction du taux de transmission avec la
névirapine chez des mères recevant par ailleurs des traitements
antirétroviraux (données non publiées).
L’efficacité de trithérapies antirétrovirales n’a pas été étudiée par des
essais thérapeutiques.
À des taux de transmission de l’ordre
de 2-3 %, les essais classiques randomisés deviennent irréalisables,
car il faudrait y enrôler plusieurs milliers de couples mère-enfant
pour espérer démontrer la supériorité d’un nouveau type de
traitement.
L’existence de cohortes prospectives d’observation
permet tout de même d’étudier l’effet de différents types de prise en
charge.
Les données préliminaires et non publiées des cohortes de
France et des États-Unis suggèrent que le risque de transmission est
en effet plus faible lorsque la mère reçoit une trithérapie, par rapport
à une bithérapie.
D’autre part, quel que soit le traitement, plus la
charge virale maternelle est basse, moins il y a de transmission.
Il
reste à étudier s’il existe une interaction entre l’effet du traitement et
celui de la charge virale, afin de mieux comprendre la part relative
du traitement en tant que tel et de son effet sur le taux d’ARN VIH.
2- Césarienne programmée :
L’effet protecteur d’une césarienne à membranes intactes et avant
tout début de travail est désormais établi.
Cet effet est
particulièrement net en association avec l’AZT.
Une étude a
soulevé l’intérêt d’une technique opératoire évitant le contact avec
le sang maternel. L’intérêt d’une césarienne chez les femmes
recevant une multithérapie ou ayant une charge virale indétectable
reste à évaluer.
Le risque pour la mère de complications liées à la césarienne est une
préoccupation importante. Hors du contexte du VIH, la morbidité
et la mortalité maternelles sont trois à cinq fois plus élevées en cas
de césarienne qu’en cas d’accouchement par voie basse.
Les
complications sont surtout le fait des césariennes faites en urgence,
plutôt que des interventions programmées.
Plusieurs études ont
montré que la morbidité postcésarienne est plus fréquente chez les
femmes infectées par le VIH que chez les femmes séronégatives, en
particulier lorsque la mère a un taux de CD4 inférieur à 200/mm3
.
Cependant, dans l’essai européen, qui était randomisé, il
n’y avait pas d’augmentation significative des complications
sérieuses dans le groupe césarienne par rapport au groupe voie
basse.
3- Allaitement artificiel
:
Le risque de transmission paraît particulièrement important dans
les 2 premiers mois, mais il persiste pendant toute la durée de
l’allaitement.
L’allaitement artificiel est bien accepté par les mères
séropositives dans les pays industrialisés, mais pose souvent des
problèmes médicaux, économiques et sociaux difficiles dans les pays
en voie de développement.
4- Autres moyens de prévention envisagés
:
Plusieurs autres types de prévention ont fait l’objet d’essais
thérapeutiques, dont les résultats sont décevants car ils ne
démontrent aucune efficacité.
Il s’agit notamment de
l’immunothérapie par les Ig spécifiques anti-VIH ou la
vaccination, la supplémentation en vitamine A ou en
polyvitamines, le lavage vaginal à l’accouchement par la
chlorhexidine.
Risques de l’exposition périnatale
aux antirétroviraux :
A -
EFFETS INDÉSIRABLES POUR LA GROSSESSE
:
La survenue d’un effet secondaire sérieux chez la mère peut retentir
sur la grossesse.
Selon les médicaments utilisés, les effets
toxiques les plus préoccupants sont : l’anémie ou la neutropénie
grave, le diabète, l’hépatite, l’allergie grave, l’acidose lactique
pouvant s’accompagner de stéatose hépatique.
Un cas d’acidose
lactique chez une femme enceinte traitée par trithérapie a été
publié, et récemment plusieurs cas, dont trois mortels, ont fait
l’objet d’une alerte de pharmacovigilance.
L’incidence des acidoses
modérées pouvant retentir sur le foetus n’a pas été étudiée.
Le risque
de diabète pourrait être augmenté du fait de la grossesse, mais cela
n’a pas été confirmé à ce jour dans l’expérience clinique.
Une augmentation du taux de prématurité liée aux traitements par antiprotéases a été évoquée dans plusieurs études.
Les données de
grandes cohortes américaines et européennes sont contradictoires et
encore préliminaires.
B - EFFETS INDÉSIRABLES CHEZ LE FOETUS ET L’ENFANT :
L’expérience clinique concerne surtout l’AZT.
Des dizaines de
milliers d’enfants ont été exposés in utero, les premiers ayant
actuellement une dizaine d’années. Des données concernant la
bithérapie AZT-3TC s’accumulent.
D’autres antirétroviraux (ddI,
d4T, nelfinavir) ont fait l’objet d’essais de phase I/II sur de petits
effectifs (non publiés à ce jour), qui n’ont pas rapporté d’effet toxique
sérieux. Pour les multithérapies, le recul est limité à quelques études
d’observation qui ne sont pas encore concluantes.
La principale préoccupation actuelle concerne la toxicité
mitochondriale des IN de la reverse transcriptase.
Parmi 451 enfants
exposés à la bithérapie AZT-3TC, une cytopathie mitochondriale a
été diagnostiquée chez trois enfants non contaminés, dont deux sont
décédés de troubles neurologiques, et un avait une élévation persistante de la lipase pancréatique.
Douze autres cas de cytopathie mitochondriale ont été diagnostiqués chez d’autres
enfants non inclus dans l’essai mais exposés à l’AZT-3TC ou à l’AZT
seule.
La relation de causalité est difficile à établir, mais cette toxicité
est connue chez l’adulte et dans des modèles cellulaires et animaux.
Par ailleurs, des données préliminaires de l’enquête périnatale
française montrent une élévation inhabituelle du taux de lactates
chez les enfants exposés.
Fait important, la toxicité mitochondriale
concerne non seulement l’AZT et le 3TC, mais la classe des IN dans
son ensemble.
De nombreuses questions restent posées : quelle est
la fréquence de la toxicité mitochondriale ?
Y a-t-il une
prédisposition individuelle génétique ?
Existe-t-il des moyens de
prévention ?
Est-elle liée à la durée de l’exposition et au moment de
cette exposition (in utero précoce ou tardive, postnatale) ?
Deux ou
trois IN ont-ils une toxicité plus grande qu’une monothérapie ?
Des
études animales sont en cours pour répondre à cette question
cruciale en pratique.
Enfin, un suivi à long terme des enfants
exposés est nécessaire pour conclure définitivement.
1- Inhibiteurs nucléosidiques
de la « reverse transcriptase »
:
Tous les IN traversent le placenta par diffusion, pour atteindre des
taux plasmatiques chez le foetus de l’ordre de 50 à 100 % du taux
maternel.
L’AZT est métabolisée dans le placenta en sa forme active glucuronide.
Nous avons observé que le 3TC se concentre dans le
liquide amniotique, à des taux cinq fois supérieur à celui du plasma
maternel ou foetal.
Les principaux effets secondaires chez l’adulte sont l’anémie et la
neutropénie (surtout avec l’AZT), la pancréatite (surtout ddI), la
neuropathie périphérique (surtout ddI, ddC ou d4T), la stomatite
(ddC), l’hypersensibilité (abacavir). Tous les IN peuvent être à
l’origine d’une acidose lactique avec stéatose hépatique, rare mais
grave.
La toxicité mitochondriale serait à l’origine de l’ensemble de
ces effets indésirables.
À noter que la lipodystrophie, fréquente
dans les trithérapies avec antiprotéase, peut s’observer sous
traitement par IN, le rôle du d4T étant suspecté.
Les données périnatales varient selon le type d’études réalisées dans
les phases précliniques, et selon l’utilisation en pratique clinique.
La toxicité de la zidovudine (Retrovirt, AZT) est la mieux étudiée.
Les données animales ne montrent pas de tératogénicité.
L’incorporation de l’AZT dans l’ADN génomique foetal a été mis en
évidence.
Par ailleurs, l’AZT inhibe les télomérases, ce qui pourrait
entraîner une accélération du phénomène physiologique de
raccourcissement des télomères, et donc de vieillissement cellulaire.
Dans une étude, l’exposition in utero entraînait une augmentation
significative chez les souriceaux de tumeurs de l’appareil génital
féminin, du poumon et du foie. Une autre étude, utilisant des doses
moins élevées d’AZT, n’a pas confirmé ces données ; toutefois,
l’exposition prolongée à l’AZT augmentait l’incidence des tumeurs
vaginales.
Des expériences chez le rat ont mis en évidence des
troubles neuropsychiques, mais les implications pour l’humain sont
inconnues.
L’éfavirenz (Sustivat) et la ddC (Hividt) sont les seuls
à être tératogènes chez l’animal.
Une étude chez le singe a montré
une inhibition dose-dépendante de la phosphorylation oxydative
dans les mitochondries foetales.
La cancérogénicité et la toxicité
mitochondriale transplacentaire n’ont pas été étudiées pour les
autres antirétroviraux.
Chez l’humain, l’AZT ne semble pas entraîner de syndrome
malformatif caractéristique, même si une récente étude new-yorkaise
sur un grand nombre de grossesses a rapporté un taux de
malformations congénitales deux fois plus élevé chez les enfants
exposés à l’AZT que chez les enfants de mères séropositives au VIH
non traitées.
De façon surprenante, la différence était moins nette
pour les expositions au premier trimestre.
Dans le registre de
pharmacovigilance de l’industrie pharmaceutique, en collaboration
avec le Center for Disease Control (CDC) d’Atlanta (Antiretroviral
Pregnancy Registry), le taux de malformations est de l’ordre de celui
de la population générale, mais il n’y a pas de groupe de
comparaison.
L’effet indésirable le plus fréquent avec l’AZT est l’anémie, dont la
fréquence est significativement augmentée à la naissance.
L’anémie peut parfois être grave, et tend à s’accentuer pendant la
période du traitement postnatal préventif, pour régresser ensuite.
Une grande étude de cohorte américaine n’a montré aucun effet
indésirable à 3-4 ans.
Cependant, le problème des cytopathies
mitochondriales mentionné ci-dessus apparaît comme un problème
sérieux.
Leur incidence ne peut être déterminée car l’étude est
rétrospective, mais elle semble faible au vu du fait que plus de mille
enfants exposés à l’AZT ont été suivis dans la cohorte.
Aucune étude
n’a mis en évidence de surmortalité des enfants non infectés par le VIH exposés à l’AZT.
La lamivudine (Epivirt, 3TC) est le deuxième antirétroviral le plus
utilisé.
Les études animales n’ont pas mis en évidence de tératogénicité ni de carcinogénicité.
C’est dans le cadre de l’essai ANRS 075 de bithérapie AZT-3TC qu’ont été observés les deux
premiers cas de cytopathie mitochondriale chez l’enfant exposé aux
antirétroviraux.
La didanosine (Vidext, ddI) n’a montré aucun effet tératogène ni
carcinogénétique dans les études animales.
Une étude de phase I
n’a mis en évidence aucun effet secondaire, mais elle ne portait que
sur 14 couples mère-enfant.
La zalcitabine (Hividt, ddC) entraîne des malformations chez le
foetus de rat, à type d’hydrocéphalies pour de fortes doses, et
d’anomalies squelettiques à des doses modérées, ainsi qu’un effet
cytotoxique sur les thymocytes.
Elle entraîne par ailleurs des
lymphomes thymiques chez les rongeurs exposés à de fortes doses.
La stavudine (Zeritt, d4T) ne paraît pas tératogène chez les animaux
étudiés.
Certains tests de mutagenèse sur lignées cellulaires sont
positifs.
Le recul clinique est limité pour l’instant.
L’abacavir (Ziagent, ABC) est le plus récent des IN mis sur le
marché.
Une embryotoxicité et des cas d’anasarque et de
malformations squelettiques ont été observés à des doses élevées
chez le foetus de rat, mais pas chez le lapin.
Des tests de mutagenèse
cellulaire sont positifs.
2- Inhibiteurs de protéase
:
Les antiprotéases entraînent assez fréquemment des effets
secondaires chez l’adulte : troubles digestifs (avec tous les IP),
paresthésies orales (ritonavir et ampenavir), perturbation du goût
(ritonavir), lithiases rénales (indinavir), céphalées (indinavir,
saquinavir), asthénie, ainsi que des hépatites (ritonavir) ou
hyperbilirubinémie (indinavir).
Surtout, elles entraînent
fréquemment, lors du traitement au long cours, une lipodystrophie,
caractérisée par l’atrophie de la graisse sous-cutanée des membres
et du visage et une accumulation des graisses au niveau du tronc.
Ces modifications inesthétiques sont particulièrement mal vécues et
peuvent être à l’origine d’arrêts de traitement.
Par ailleurs, les IP
entraînent une hyperlipidémie et/ou une hyperglycémie pouvant
aggraver ou entraîner un diabète.
L’effet hyperglycémiant pourrait
entraîner des conséquences sur la grossesse.
Les IP sont métabolisés
par le cytochrome P450, ce qui entraîne de nombreuses interactions
médicamenteuses.
Le passage placentaire des IP diffère selon les molécules, mais est
généralement faible chez les animaux étudiés.
Les données
humaines sont parcellaires, dérivées des expériences de perfusion
du placenta humain ex vivo et de quelques études de dosage au
cordon de nouveau-nés.
Il semble que l’indinavir passe mieux la
barrière placentaire que le ritonavir, le nelfinavir ou le saquinavir.
L’indinavir (Crixivant) a été associé à des côtes surnuméraires chez
le foetus de rat, mais pas chez le lapin ou le chien.
L’administration
aux nouveau-nés de singe entraîne une augmentation de quatre fois
le taux de bilirubine.
Le ritonavir (Norvirt) n’entraîne pas de
malformations chez l’animal et n’a pas d’effet mutagène sur lignées
cellulaires.
Une étude in vitro a montré une forte fixation sur les
microsomes hépatiques foetaux, mais cet effet ne pourrait s’observer
in vivo que s’il existe un passage placentaire significatif.
Le saquinavir (Inviraset, Fortovaset) et le nelfinavir (Viraceptt) n’ont
pas d’effet tératogène, mutagène ou embryotoxique dans les études
animales.
L’amprenavir (Ageneraset) entraîne à des doses faibles
des défauts d’ossification chez le foetus de lapin et de rat.
Il n’est
pas mutagène dans les tests cellulaires.
3- Inhibiteurs non nucléosidiques
de la « reverse transcriptase »
:
Deux types d’effets secondaires sont communs aux trois INN
commercialisés : les réactions cutanées, pouvant entraîner
exceptionnellement des syndromes de Stevens-Johnson, et
l’augmentation des transaminases, dont quelques cas d’hépatite
grave.
L’éfavirenz peut entraîner des troubles neuropsychiques
allant jusqu’à la psychose.
Par ailleurs, les INN sont métabolisés par
le cytochrome P450, ce qui entraîne des interactions
médicamenteuses.
L’éfavirenz (Sustivat) est tératogène dans un modèle animal. Une
étude de 20 singes nouveau-nés exposés in utero aux concentrations
plasmatiques thérapeutiques usuelles a mis en évidence trois
malformations graves : une anencéphalie avec anophtalmie
unilatérale, une microphtalmie et une fente palatine.
Ni la névirapine (Viramunet), ni la delavirdine (Rescriptort) n’ont
fait l’objet d’études de tératogénicité chez le primate.
La delavirdine
est peu prescrite.
En revanche, la névirapine a fait l’objet de trois
essais thérapeutiques périnataux, deux en Afrique et un en
Amérique et en Europe.
La tolérance était bonne.
Toutefois, il ne
s’agissait que d’une administration monodose chez la mère et chez
le nouveau-né.
Il existe une certaine expérience clinique d’utilisation
au long cours de la névirapine pendant la grossesse qui paraît
rassurante, mais n’a pas encore été publiée.
4- Autres médicaments utilisés dans le traitement
de l’infection VIH :
L’hydroxyurée (Hydréat), bien que n’étant pas un antirétroviral, est
parfois utilisée en combinaison avec le ddI dans le traitement de
l’infection à VIH.
Elle est contre-indiquée pendant la grossesse en
raison de sa cytotoxicité et de son effet tératogène dans plusieurs
espèces animales.
L’IL2, qui est utilisée comme immunothérapie dans l’infection à VIH, ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte en raison des
perturbations possibles des mécanismes de régulation du maintien
de la grossesse.
5- Traitements et prophylaxies des infections
opportunistes :
La situation le plus souvent rencontrée chez la femme enceinte est
l’indication d’une prophylaxie primaire de la pneumocystose.
L’association triméthoprime-sulfaméthoxazole ou cotrimoxazole
(Bactrimt) est utilisée comme traitement, mais aussi comme
prophylaxie.
Les effets secondaires les plus importants sont cutanés
(le plus souvent sans gravité, mais parfois des syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell) et hématologiques. Une
supplémentation en folates est recommandée.
Les études chez
l’animal ont mis en évidence un effet tératogène, mais l’analyse d’un
nombre élevé de grossesses exposées n’a révélé aucun effet
malformatif ou foetotoxique.
Des cas d’ictère nucléaire ont été
rapportés avec les sulfamides à demi-vie longue, du fait de
l’immaturité des systèmes détoxifiant la bilirubine chez le nouveauné.
Par ailleurs, chez des enfants présentant un déficit en G6PD, des
hémolyses ont été rapportées.
En conséquence, le cotrimoxazole ne
doit pas être donné le jour de l’accouchement, et l’enfant doit être
surveillé.
Les aérosols de pentamidine (Pentacarinatt) sont une autre
prophylaxie de la pneumocystose.
La pentamidine est foetotoxique
chez l’animal à fortes doses, mais l’absorption systémique est peu
importante lors de l’utilisation en aérosols.
Les traitements contre les autres infections opportunistes sont plus
exceptionnellement indiqués : en prophylaxie primaire lorsque le
déficit immunitaire est très profond, comme traitement en cas
d’infection avérée, ou comme prophylaxie secondaire après la
survenue d’une infection opportuniste.
Le traitement en première
intention de la toxoplasmose cérébrale est le cotrimoxazole.
Le
traitement antituberculeux doit suivre les règles usuelles de
prescription chez la femme enceinte.
Les imidazolés (fluconazole :
Triflucant, en première ligne) sont utilisés dans le traitement des
cryptococcoses et des candidoses digestives, malgré des cas
rapportés de toxicité foetale.
Le traitement des mycobactérioses
atypiques repose sur la rifabutine (Ansatipinet), dont l’expérience
chez la femme enceinte est quasi inexistante.
Les antiviraux utilisés
dans les rétinites et autres infections graves à CMV sont le foscarnet
(Foscavirt), pour lequel peu de données existent pendant la
grossesse, et le ganciclovir (Cymévant), qui a des effets tératogènes
et embryotoxiques chez l’animal.
L’hépatite C n’est pas une infection opportuniste mais est souvent
associée à l’infection VIH.
L’interféron alpha ne semble pas passer le
placenta, mais son utilisation chez la femme enceinte est limitée par
ses effets secondaires, notamment l’asthénie importante.
La ribavirine (Rebetolt) est strictement contre-indiquée chez la femme
enceinte, en raison de ses effets tératogène et mutagène.
C - RÉSISTANCES AUX ANTIRÉTROVIRAUX :
L’émergence de souches virales résistantes aux antirétroviraux peut
compromettre le succès ultérieur du traitement chez la femme.
D’autre part, il peut diminuer l’efficacité de la prophylaxie à la
grossesse actuelle, ou lors d’une future grossesse.
Certains sujets
sont d’emblée infectés par une souche résistante à certains antirétroviraux, mais la plupart des résistances sont acquises sous la
pression d’un traitement suboptimal prolongé, c’est-à-dire
n’obtenant pas une charge virale indétectable.
Cette sélection de
résistances est exceptionnelle lorsque la charge virale est maintenue
en dessous du seuil de détection.
En pratique clinique, les tests
génotypiques sont utilisés pour la détection de variants résistants.
Certaines mutations entraînent une résistance phénotypique à un
médicament, voire des résistances croisées dans la même classe.
La
relation entre génotype et phénotype est complexe, ce d’autant que
pour la plupart des antirétroviraux plusieurs mutations sont
nécessaires pour entraîner une résistance majeure.
La sélection de virus résistant à l’AZT est rare dans le contexte de la
monothérapie prophylactique chez la femme enceinte.
En
revanche, il suffit d’une seule mutation, la M184V, pour conférer une
résistance au 3TC.
Celle-ci apparaît chez un tiers des femmes
recevant une bithérapie AZT-3TC.
Le risque d’apparition de cette
mutation augmente avec la charge virale initiale et la durée du
traitement maternel.
Ainsi, un traitement court, de moins de 1 mois,
permet de limiter ce risque.
De même, la névirapine sélectionne
rapidement les variants porteurs de la mutation K103N, qui confère
une résistance croisée majeure à toute la classe des INN.
La sélection
de souches résistantes a été décrite, même après une prise unique
de névirapine.
La fréquence et les facteurs de risque de cette
sélection restent à déterminer.