L’anémie foetale est définie par un taux d’hémoglobine foetale (HbF)
mesuré à - 2 déviations standards (DS) par rapport aux normes
foetales établies pour un âge gestationnel donné.
La mesure de ce
paramètre suppose donc en théorie un prélèvement de sang foetal
pour un diagnostic de certitude.
Cependant, diverses autres
approches sont possibles.
L’évaluation de l’existence et du degré de
l’anémie ainsi que son diagnostic étiologique sont essentiels à
l’appréciation du pronostic foetal et à l’organisation de la prise en
charge.
On conçoit aisément qu’une anémie foetale ne soit pas évoquée en
dehors de tout contexte et que le recours au prélèvement de sang
foetal n’ait lieu que sur un faisceau d’arguments solides, d’autant
qu’il s’agit d’un événement peu fréquent.
Circonstances de découverte :
Trois types de situation sont possibles.
A - SITUATION À HAUT RISQUE :
La patiente est dans une situation à haut risque de survenue d’une
anémie foetale :
– infection maternelle à parvovirus (contage connu pour un enfant
de l’environnement proche chez une femme séronégative) ;
– choc abdominal avec risque d’hémorragie foetomaternelle ;
– grossesse gémellaire monozygote avec risque de syndrome de
transfusion foetofoetale.
La surveillance de la grossesse va alors s’organiser autour du
dépistage des facteurs de risque, en privilégiant dans un premier
temps les méthodes les moins invasives car moins risquées.
Plus le
degré de l’anémie sera estimé sévère, plus rapidement aura-t-on
recours aux gestes plus invasifs qui, permettant le diagnostic
étiologique, orientent vers une éventuelle thérapeutique.
B - DÉPISTAGE ÉCHOGRAPHIQUE :
La surveillance échographique systématique mène à la découverte
de signes possiblement associés à une anémie foetale (excès de
liquide, placenta épais, ascite ou épanchement pleural, épanchement
péricardique, augmentation de l’épaisseur cutanée frontale, oedème
sous-cutané diffus, anasarque foetoplacentaire).
L’urgence est alors
au diagnostic positif, mais aussi étiologique de ces signes (qui
peuvent ou non être liés à l’anémie) et au traitement.
C - CONTEXTE PATHOLOGIQUE :
Enfin, un prélèvement peut être réalisé dans le cadre du bilan d’une
pathologie malformative (notamment une pathologie tumorale
foetale à risque d’hémorragie intratumorale) ou d’une
embryofoetopathie d’origine infectieuse.
L’anémie vient dans ce cas
compléter un tableau sémiologique plus global.
Si le diagnostic peut être suspecté dans ces divers contextes, les
outils permettant l’évaluation du degré de l’anémie sont variables.
Explorations chez la femme enceinte :
A - EXAMENS IMMUNOLOGIQUES :
Dans les contextes d’allo-immunisation érythrocytaire, la recherche
d’agglutinines irrégulières, obligatoire dès la déclaration de
grossesse, doit être répétée chaque mois en cas de situation à
risque.
Les
En cas de positivité, un typage des anticorps et une
évaluation quantitative sont réalisés.
L’évaluation quantitative des
anticorps est grossièrement corrélée au risque d’anémie foetale.
Les
deux techniques privilégiées sont le test de Coombs et le dosage
pondéral.
Le test de Coombs indirect procède par dilutions
successives.
Le dosage pondéral n’est possible que pour les
immunisations dans le système Rhésus.
Il est exprimé en unités CHP ou en µg/ml. En cas d’immunisation maternofoetale, l’évolution des
taux d’anticorps spécifiques alloérythrocytaires est surveillée.
Un
test de Coombs supérieur à 1/8, ou un dosage pondéral supérieur à
250 UCHP impose le recours à des techniques plus invasives : indice
de Liley sur liquide amniotique et prélèvement de sang foetal.
B - TEST DE KLEIHAUER :
Devant une suspicion d’hémorragie foetomaternelle, le diagnostic
sera réalisé par un test de Kleihauer, à la recherche d’hématies
foetales dans la circulation maternelle et en appréciant la gravité.
Ces hémorragies foetomaternelles peuvent être secondaires à un choc
abdominal, à des anomalies placentaires (chorioangiome), voire à
un hématome rétroplacentaire.
Explorations chez le foetus :
A - TECHNIQUES NON INVASIVES :
1-
Mobilité foetale spontanée
:
C’est un bon reflet de la vitalité foetale en général et particulièrement
dans les situations d’anémie foetale (score de Manning).
2- Surveillance du rythme cardiaque foetal :
Le rythme devient peu oscillant, puis sinusoïdal en cas d’anémie
sévère.
3- Signes échographiques :
Certains sont d’excellents signes d’appel : ascite foetale, épanchement
thoracique, oedème sous-cutané.
Leur présence doit faire rechercher
une anémie, mais aussi les autres causes d’anasarque : recherche
d’anomalies malformatives sous-jacentes, d’un déséquilibre
hémodynamique, mais aussi d’un vaste panel d’anomalies
chromosomiques et de maladies métaboliques.
4-
Techniques doppler :
Elles étudient le pic de vélocimétrie dans l’artère cérébrale moyenne
et semblent particulièrement intéressantes et correctement corrélées
à la sévérité de l’anémie foetale.
Une chute de l’hématocrite foetal
s’accompagne d’une élévation du pic de vitesse maximale de l’artère
cérébrale moyenne.
B - TECHNIQUES INVASIVES :
1- Amniocentèse
:
Dans les contextes d’immunisation foetomaternelle, l’analyse du
liquide amniotique permet d’évaluer le degré d’anémie foetale, par
mesure de la densité optique à 450 nm, qui est augmenté par la
présence de bilirubine libre résultant de l’hémolyse foetale.
L’indice
de Liley correspond à la différence entre le taux mesuré et le taux
théorique.
Le résultat est reporté sur le diagramme de Liley, qui
comporte trois zones de risque en fonction du terme.
Les foetus dont
l’indice se situe en zone 3 sont à risque élevé d’anémie sévère
justifiant un contrôle sanguin foetal.
En cas de suspicion d’infection maternofoetale par le parvovirus, la
recherche du génome viral en biologie moléculaire permet de poser
le diagnostic.
2- Prélèvement de sang foetal :
Il pourrait être considéré comme l’ultime étape vers le diagnostic.
En pratique, l’urgence de la prise en charge thérapeutique peut le
placer au premier plan tant il importe de ne pas perdre de temps
entre l’évocation du diagnostic et sa confirmation si une anémie
sévère peut être suspectée.
Il sera au mieux réalisé dans un centre
pluridisciplinaire de diagnostic prénatal, avec la possibilité
d’organiser dans les suites immédiates du prélèvement une
transfusion foetale.
L’ensemble de ces examens, judicieusement choisis au cas par cas,
permet de choisir l’attitude thérapeutique adéquate en fonction du
contexte général.
Dans tous les cas, l’anémie foetale signe une situation à très haut
risque foetal qui impose une prise en charge urgente et spécialisée.
Une information précise doit être transmise aux patientes ou aux
couples sur le risque de mort in utero spontanée.
Hormis les situations transitoires (hémorragie foetale, infection à parvovirus) ou liées à la grossesse (immunisation Rhésus)
accessibles à un traitement in utero, les anémies foetales d’autre
origine (thalassémies…) peuvent garder un pronostic
catastrophique, aggravé dans certains cas par la possibilité d’une
anémie chronique chez l’enfant à naître.
Étiologies :
L’anémie foetale par incompatibilité immune foetomaternelle a
longtemps été considérée comme la première cause d’anémie foetale.
Cependant, les progrès de la prévention ont entraîné une
augmentation progressive des autres causes d’anémie d’origine non
immune.
Ainsi sur le plan étiologique, on différenciera les anémies
par incompatibilité foetomaternelle avec en première ligne les
incompatibilités Rhésus, puis les anémies foetales non immunes.
Ces
dernières sont classées en deux catégories : les anémies par pertes
excessives (hémorragies ou hémolyses) et les anémies secondaires à
une insuffisance de production d’érythrocytes.
A - ANÉMIE PAR INCOMPATIBILITÉ IMMUNE
FOETOMATERNELLE ÉRYTHROCYTAIRE
:
Longtemps responsable de la majorité des anémies foetales,
l’immunisation maternofoetale dominée par le système Rhésus D a
vu sa fréquence décroître de façon majeure, grâce à la prévention
systématique par injection de c-globulines anti-D spécifiques après
tout accouchement d’enfant Rh + chez une patiente Rh -, ou toute
autre situation à risque d’immunisation.
Cette
immunisation résulte d’un contact du système immunitaire maternel
avec les globules rouges foetaux s’ils sont porteurs d’antigènes de
surface différents.
L’anémie foetale progressive est entraînée par le
passage transplacentaire d’anticorps maternels dirigés contre les
antigènes de surface érythrocytaires foetaux.
Il existe encore quelques patientes concernées, immunisées en cours
de grossesse, le plus souvent dans le système D, mais aussi dans les systèmes c, C ou Kell, qui peuvent induire des complications
similaires.
La sévérité de l’anémie foetale dépend du taux
d’anticorps antiérythrocytaires présents dans le sérum maternel et
de l’affinité des anticorps pour les antigènes membranaires
érythrocytaires du foetus.
Le dépistage des situations d’allo-immunisation est réalisé chez
toute femme enceinte en début de grossesse par la recherche
d’agglutinines irrégulières (Journal officiel, décret n° 92-143 du
14 février 1992).
Cette recherche est renouvelée chaque mois chez
les femmes Rh -.
Le risque d’immunisation est aussi corrélé au
groupe Rhésus paternel, homozygote ou non, et au groupe Rhésus
foetal.
Depuis peu, celui-ci peut être analysé sur l’acide
désoxyribonucléique (ADN) foetal circulant dans le sang maternel
par une simple prise de sang chez la femme enceinte dès
10 semaines d’aménorrhée (SA).
En cas de résultat positif, les agglutinines sont typées (en fonction
des antigènes de surface) puis un test de Coombs indirect permet
de doser les anticorps en valeur de dilution.
Un titre supérieur à
1/8 affirme l’immunisation.
Le dosage pondéral des anticorps anti-D
donne une seconde indication sur la gravité de l’immunisation et le
risque foetal encouru.
Le résultat est fourni en unités CHP ou en
µg/ml (= 250 UCHP).
Un titre inférieur à 250 UCHP permet
d’éliminer une atteinte foetale sévère.
Un taux supérieur à 750 UCHP
est au contraire corrélé à un risque d’anémie sévère.
L’anémie peut
débuter dès le passage transplacentaire des anticorps
antiérythrocytaires.
Elle est bien sûr fonction du phénotype Rhésus
du foetus déterminé sur l’ADN foetal circulant dans le sang maternel,
ou sur l’ADN foetal dans le liquide amniotique lors d’un
prélèvement par amniocentèse.
Sur la base des antécédents de la patiente, le taux d’anticorps
présents et le phénotype Rhésus foetal, il sera établi une évaluation
du risque pour la grossesse en cours et un plan de surveillance
clinique, biologique et échographique.
Les éléments d’appréciation
ont déjà été évoqués.
La tolérance foetale de ces anémies progressives est en général
excellente et les signes échographiques sont contemporains
d’anémies déjà sévères.
Hormis l’échographie et les paramètres
doppler, l’indice de Liley appréciant la densité optique du
liquide amniotique reflétant la bilirubinémrie apprécie la zone de
risque foetal.
La mise en place d’une thérapeutique par transfusion in utero
permet une prise en charge prénatale de l’anémie foetale, avec le
plus souvent un résultat remarquable et une absence de séquelles,
cela malgré des situations à très haut risque lors des anémies
précoces et très sévères.
Certaines situations sont cependant au-delà
de toute ressource thérapeutique, aboutissant à une mort in utero
précoce.
Enfin, ces grossesses donnent souvent lieu à des naissances
légèrement prématurées, les gestes in utero restant plus délicats que
les exsanguinotransfusions postnatales ; la plupart des équipes
préfèrent organiser une naissance dès 34-35 SA, après maturation
pulmonaire foetale par injection de corticoïdes.
La prévention de l’immunisation Rhésus repose sur l’injection de c-globulines anti-D chez une femme non immunisée dans toute
situation à risque.
Elle peut désormais être réservée aux grossesses
des femmes porteuses de foetus Rh +.
B - ANÉMIES FOETALES PAR EXCÈS DE PERTES :
1- Anémies par hémorragies
:
Nous n’aborderons pas ici la question de l’hématome rétroplacentaire (HRP), qui entraîne une hémorragie foetale brutale,
souvent majeure avec mort in utero.
Nous évoquerons les
hémorragies progressives.
* Hémorragies foetomaternelles :
Souvent liées à un traumatisme utérin (accident de la voie publique),
elles peuvent être massives, entraînant une souffrance foetale aiguë,
voire une mort in utero.
Elles peuvent aussi survenir à bas bruit,
et entraîner des signes échographiques d’anémie.
Parfois secondaires
à des pathologies placentaires de type chorioangiome, leur
diagnostic repose sur le test de Kleihauer : 10 hématies foetales pour
10 000 hématies maternelles correspondent à un passage d’environ
5 ml de sang foetal.
* Hémorragies foetofoetales :
Elles ont été décrites dans les grossesses gémellaires monozygotes
avec communication entre les masses placentaires.
Le signe d’appel
initial est le plus souvent l’apparition d’un déséquilibre de volume
de la quantité de liquide amniotique, voire d’une discordance de
croissance entre les deux foetus.
* Hémorragies intrafoetales :
Elles sont de diagnostic difficile et passent souvent inaperçues.
Elles
n’entraînent pas de retentissement de type anémique en dehors des
rares situations d’hémorragie brutale intratumorale (tératomes
sacrococcygiens, kyste ovarien…).
L’hémorragie se manifeste alors
par l’apparition de fragments hyperéchogènes à l’intérieur d’une
zone tumorale.
2- Anémies hémolytiques :
Parmi les causes d’anémie hémolytique non immune, l’alpha-thalassémie
est la plus fréquente.
Les déficits enzymatiques et les anomalies
du globule rouge ont exceptionnellement été identifiés en anténatal
comme étant à l’origine d’une anémie foetale.
* Alpha-thalassémie
:
L’hémoglobine est une molécule tétramérique.
Chez le foetus, l’HbF
constituée de deux chaînes alpha et de deux chaînes c (a2c2) est
prédominante.
À partir du troisième trimestre, elle est
progressivement remplacée par les formes adultes de l’hémoglobine
(A = alpha2bêta2 et A2 = alpha2gamma2).
Ce n’est que vers le sixième mois postnatal
que la formule est proche de celle de l’adulte, avec une quasidisparition
de l’HbF.
Seuls les déficits en alpha-globine ou alpha-thalassémies
ont une expression anténatale.
Chez l’individu normal, le gène a est dupliqué, les deux gènes a
étant présents sur le même chromosome (n° 16) à proximité l’un de
l’autre.
Ainsi, il y a quatre gènes alpha-globine dans une cellule diploïde
(alpha alpha/alpha alpha).
Selon le nombre de gènes a inactivés, on distingue différentes formes d’
alpha-thalassémie.
L’inactivation d’un ou deux
gènes (- alpha/alpha alpha, -alpha/-alpha ou --/alpha alpha) donne lieu à des formes
asymptomatiques avec microcytose isolée.
L’inactivation de trois
gènes (- -/-alpha) entraîne la formation d’HbH (b4), c’est-à-dire
l’homodimérisation des chaînes b en raison de l’insuffisance en
chaînes alpha.
Elle s’associe à une anémie hémolytique de gravité
variable. Dans quelques cas, des anasarques foetales et des anémies
néonatales sévères ont été rapportées dans ce contexte.
L’absence complète de chaînes alpha (--/--) ou alpha-thalassémie donne lieu
à des tableaux sévères d’anasarque foetale avec anémie profonde.
La
cause la plus fréquente d’ alpha-thalassémie est la délétion des gènes.
Environ une quinzaine de délétions ont été décrites, différant par la
taille de la délétion emportant les deux gènes alpha-globine.
Cependant,
ce type de délétion est de répartition limitée au sein de la population
et se retrouve habituellement dans les populations du Sud-Est
asiatique.
Les enfants porteurs d’ alpha-thalassémie décèdent in utero entre 30 et
40 SA, ou quelques jours après la naissance, dans un contexte
d’anasarque secondaire à l’anémie et à la défaillance cardiaque.
Le
taux d’hémoglobine est compris entre 3 et 10 g/dl avec une anysocytose, une hypochromie et des globules rouges nucléés.
L’électrophorèse de l’hémoglobine montre une absence complète
d’HbA, A2 et F, des traces d’HbH, la présence d’hémoglobine
embryonnaire (Portland f2e2) et une prédominance d’hémoglobine
Bart’s constituée de quatre chaînes c (c4).
L’absence complète de
chaînes alpha chez le foetus entraîne l’assemblage des chaînes c en excès
en un homotétramère.
Cette hémoglobine anormale à très forte
affinité pour l’oxygène entraîne une hypoxie tissulaire sévère.
L’existence d’une alpha-thalassémie chez le foetus est souvent à l’origine
de complications obstétricales pour la mère, essentiellement à type
d’hypertension artérielle, de prééclampsie, mais aussi d’hémorragies
du pré-partum.
Le diagnostic anténatal d’un enfant suspect d’alpha-thalassémie repose
sur des données cliniques et biologiques.
Sur le plan
échographique, l’épaississement anormal du placenta qui précède
l’atteinte cardiaque est un signe avec une bonne sensibilité vers
18 SA.
Cependant, il existe des méthodes diagnostiques basées sur
l’étude de l’ADN qui sont spécifiques et permettent un diagnostic
plus précoce.
L’utilisation de la technique d’amplification de l’ADN
par polymerase chain reaction (PCR) permet de mettre en évidence les
délétions des gènes alpha-globine sur des fragments de villosités
choriales prélevés dès le premier trimestre de la grossesse.
La
confirmation précoce d’un diagnostic permet l’interruption précoce
de la grossesse d’un enfant atteint, mais aussi la prévention des
complications obstétricales maternelles.
* Déficits enzymatiques du globule rouge :
Les déficits enzymatiques les plus fréquents touchent les voies
métaboliques du glucose : la pyruvate kinase (PK) et la glucose
phosphate isomérase (GPI) pour la glycolyse anaérobie et la glucose
6-phosphate déshydrogénase (G6PD) pour la voie des pentoses
phosphates.
Ces déficits sont habituellement à révélation postnatale,
mais peuvent dans de très rares cas être à l’origine d’hémolyse
foetale aiguë et d’anasarque foetoplacentaire.
Les déficits enzymatiques en PK et en GPI, d’ordre quantitatif ou
qualitatif, conduisent à un déficit cellulaire en adénosine
triphosphate (ATP) et par conséquent à une diminution de la demivie
du globule rouge.
Ils sont transmis sur le mode autosomique
récessif.
La révélation anténatale est exceptionnelle, mais la gravité
de l’anémie conduit parfois à l’anasarque qui peut s’associer à des
lésions de leucomalacies cérébrales.
La voie des pentoses phosphates représente environ 10 % du
métabolisme du glucose intraérythrocytaire.
Elle produit du
nicotinamide adénine dinucléotide phosphate hydrogéné (NADPH)
et permet le maintien du taux de glutathion réduit qui protège les
cellules des agressions par les agents oxydants.
Le déficit en G6PD
est l’atteinte enzymatique du globule rouge la plus fréquente.
Elle
entraîne des accès d’hémolyses aiguës lors de l’ingestion de
substances oxydantes (médicaments, fèves) ou lors des situations de
stress.
Le gène étant situé sur le chromosome X, c’est habituellement
les garçons qui sont atteints, mais des cas d’atteinte féminine sont
aussi possibles (selon la lyonnisation du chromosome X).
Les
populations à risque sont essentiellement celles de l’Afrique noire,
du pourtour méditerranéen et de l’Afrique du Nord.
Les rares cas
d’hémolyse aiguë anténatale décrits étaient secondaires à l’ingestion
maternelle de substances oxydantes (sulfamides, vitamine C, fèves).
Cela implique de ne pas administrer des médicaments oxydants aux
femmes enceintes issues de populations où le risque de déficit en
G6PD est élevé.
Enfin, le déficit en triose phosphate isomérase, autre enzyme de la
glycolyse, peut se révéler exceptionnellement en anténatal par une
anémie foetale.
L’évolution des enfants touchés par ce déficit est
marquée par une atteinte neurologique sévère.
Sa transmission est
autosomique récessive.
* Anomalies de membrane du globule rouge :
Les rares cas d’hémolyse anténatale par anomalie de la membrane
du globule rouge concernent les sphérocytoses secondaires à un
défaut de la spectrine.
La spectrine est la protéine principale de la
membrane du globule rouge.
Elle est constituée de deux chaînes alpha
et b disposées latéralement de manière antiparallèle, et elle est
ancrée à la membrane par une autre protéine : l’ankyrine.
Le mode
de transmission des anomalies de la spectrine est variable, soit
autosomique récessif, soit dominant.
La sphérocytose est mise en
évidence sur le frottis sanguin et elle s’associe à une fragilité
osmotique inhabituelle des globules rouges.
* Syndrome de Kasabach-Merritt : hémolyse extrinsèque
Le syndrome de Kasabach-Merritt se caractérise par la présence
d’une anémie hémolytique par microangiopathie, d’une
thrombopénie et d’une coagulopathie de consommation secondaires
à une malformation vasculaire.
La malformation la plus fréquente
est l’angiome caverneux, mais on rencontre aussi des hémangioendothéliums (hépatique, méningé) et des
choriohémangiomes du cordon ombilical.
L’anémie est le plus
souvent d’origine mixte, à la fois par hémolyse et par saignement
dans l’hémangiome.
De même, dans ce contexte, l’anasarque est
aussi secondaire à la défaillance cardiaque par « vol vasculaire ».
C - ANÉMIES PAR DÉFAUT DE PRODUCTION
:
Les anémies par défaut de production sont, soit d’origine infectieuse,
soit secondaires à un dysfonctionnement médullaire, soit
congénitales par anomalie de la cellule souche.
La cause la plus fréquente d’anémie foetale par défaut de production
est l’infection maternofoetale à parvovirus B19.
De rares cas d’anémie foetale ont été rapportés dans le cadre des
syndromes myéloprolifératifs transitoires et des leucémies
congénitales.
Ces deux types d’atteinte sont souvent associés à la
trisomie 21.
L’anémie de Blackfan-Diamond est une atteinte dysérythropoïétique
dont le mode de transmission n’est pas clair.
Il existe des cas
sporadiques et des transmissions sur le mode autosomique récessif
ou dominant.
L’anémie est due à une maturation anormale des
précurseurs érythroïdes, probablement par insensibilité à
l’érythropoïétine, mais aussi à l’interleukine 3 et 6 dans certains cas.
Elle se caractérise par une anémie macrocytaire plus ou moins
profonde avec un faible taux de réticulocytes.
Dans quelques cas, il existe une neutropénie et une thrombopénie.
Des anomalies
congénitales de la tête et des membres supérieurs sont retrouvées
dans 25 % des cas. Le plus souvent, le diagnostic est posé au cours
de la première année de vie, mais il existe des cas à révélation
anténatale.
L’anémie de Fanconi est liée à une aplasie médullaire
constitutionnelle.
Elle se caractérise par une pancytopénie et est
associée de façon inconstante à un retard de croissance, à une
dysmorphie et à des malformations, en particulier du rayon radial.
L’origine de cette anémie est une fragilité chromosomique
inhabituelle.
On observe une grande fréquence de cassures
chromosomiques en présence d’agents alkylants, qui est secondaire
à un défaut de réparation de l’ADN.
La transmission est
autosomique récessive, avec plusieurs gènes candidats.
Les maladies lysosomales se révèlent exceptionnellement en période
néonatale, mais de rares cas ont été associés à des anasarques
foetales, comme la maladie de Gaucher ou la mucopolysaccharidose.
Dans ce contexte, l’atteinte du système réticuloendothélial avec
diminution de l’érythropoïèse est probablement à l’origine de
l’anémie observée.
D - ANÉMIES DE MÉCANISME COMPLEXE
:
L’infection maternofoetale à cytomégalovirus est souvent associée
à une anémie dont le mécanisme n’est pas clair.
Il existerait
entre autres une séquestration splénique des globules rouges.
Les foetus triploïdes présentent des particularités hématologiques,
associant une anémie macrocytaire avec anisopoïkilocytose et une
thrombopénie.
Dans ce contexte, d’autres anomalies sont mises
en évidence, comme le retard de croissance et certaines
malformations (cardiaque, micrognathie, syndactylies).
Le (ou les)
mécanisme (s) de l’anémie est (sont) inconnu (s).
