Syndrome d’Alport ou néphropathie héréditaire hématurique progressive avec surdité Cours de Néphrologie
Structure et constitution
biochimique
de la membrane basale
glomérulaire
:
La membrane basale glomérulaire (MBG),
lame basale spécialisée, de 350 nm
d’épaisseur, est un élément essentiel du filtre
glomérulaire.
Le collagène de type IV en est
le constituant majoritaire.
Il forme un
réseau sur lequel les autres glycoprotéines
de lame basale, laminines, protéoglycanes à
héparane-sulfate et entactine, se fixent par
l’intermédiaire de sites spécifiques.
Le collagène de type IV est une longue
molécule constituée de trois chaînes alpha
enroulées en hélice et comportant un long
domaine collagénique, dont la séquence en
acides aminés « glycine-X-Y» est
fréquemment interrompue par de courtes
séquences non collagéniques, un domaine 7S
à l’extrémité N-terminale de la molécule et
un domaine C-terminal, non collagénique
(NC 1).
C’est au niveau des
extrémités 7S et NC que s’établissent les
liaisons intermoléculaires, base de la
formation du réseau collagénique et de la
résistance mécanique de la MBG.
Six
chaînes a(IV) ont été identifiées.
Elles sont
codées par des gènes différents distribués
par paires, tête à tête de part et d’autre d’un
promoteur commun, sur des chromosomes
différents : COL4Al et COL4A2 sur le
chromosome 13, COL4A3 et COL4A4 sur le
chromosome 2 et COL4A5 et COL4A6 sur le
chromosome X.
Deux chaînes al et
une chaîne a2 s’associent pour former la
molécule majoritaire et ubiquitaire de
collagène IV.
Les chaînes a3(IV) et a4(IV)
ont une distribution restreinte, dans la MBG,
la membrane basale des tubes distaux et les
membranes spécialisées de l’oeil, de l’oreille
interne et du poumon ; la chaîne a5(IV)
est en outre présente dans la membrane
basale des tubes collecteurs et des cellules
musculaires lisses et la basale dermoépidermique.
La chaîne a6(IV) est absente
de la MBG et codistribuée avec la chaîne
a5(IV) dans les membranes basales
extraglomérulaires.
Syndrome d’Alport
:
A -
HISTORIQUE
:
En 1902, Guthrie rapporte l’observation
d’une famille où 12 sujets, répartis sur deux
générations, présentent une hématurie
« idiopathique ».
En 1923, Hurst observe
l’évolution vers l’insuffisance rénale de
plusieurs des sujets hématuriques.
En 1927, Alport indique l’existence fréquente d’une
surdité associée à la néphropathie et
l’opposition entre la gravité habituelle de la
maladie chez l’homme et sa relative
bénignité chez l a femme.
Des
manifestations extrarénales, inconstantes, lésions oculaires, macrothrombocytopénie, léiomyomatose oesophagienne
diffuse, ont ensuite été décrites.
La
découverte, au cours des 25 dernières
années, de lésions ultrastructurales
puis immunohistochimiques de la MBG, et l’identification plus récente des
gènes de collagène IV dont les mutations
sont à l’origine du syndrome ont permis de
progresser dans la compréhension de la
symptomatologie rénale et extrarénale de la
maladie et d’établir, après de nombreuses
discussions, qu’il s’agit d’un syndrome
génétiquement hétérogène.
La
transmission est dominante liée à l’X dans
environ 85 % des cas, tout au moins en Europe et aux États-Unis, mais des
transmissions autosomiques dominantes et
récessives ont été identifiées.
B - SYNDROME D’ALPORT
DOMINANT LIÉ À L’X
:
1- Symptomatologie clinique
et évolution :
* Signes rénaux
:
Les signes rénaux témoignent d’une atteinte
glomérulaire.
Ils sont souvent révélateurs,
qu’il s’agisse d’une hématurie macroscopique
ou d’une protéinurie découverte à
l’occasion d’un examen systématique des
urines.
Ils sont parfois constatés à la
naissance, souvent plus tard, mais
habituellement chez le garçon, au cours des
10-12 premières années de la vie.
Chez la
femme, la maladie peut être longtemps
méconnue et découverte à l’occasion d’une
grossesse ou d’une enquête génétique.
+ Hématurie
L’hématurie est le signe le plus précoce.
Elle
est habituellement microscopique et
permanente.
Des poussées d’hématurie
macroscopique peuvent survenir
spontanément ou après un effort, une
maladie infectieuse ; elles sont observées
chez la moitié des malades âgés de moins
de 10 ans.
La protéinurie est fréquemment associée à
l’hématurie.
Au début elle est minime, de
l’ordre de 0,10 à 0,30 g/24 h, parfois
intermittente.
Puis, plus fréquemment chez
le garçon que chez la fille, elle devient
permanente, augmente progressivement au
cours des années et dépasse souvent
1 g/24 h après l’âge de 10 ans.
Lorsqu’elle
est très abondante, elle peut s’accompagner
d’un syndrome néphrotique.
Chez la fille, la
protéinurie peut être longtemps absente,
minime ou intermittente ; elle peut
n’apparaître qu’au cours des grossesses.
L’évolution de cette néphropathie est sévère
chez le garçon et peut l’être chez la fille.
* Hypertension artérielle et insuffisance
rénale progressive :
Elles sont observées chez les sujets ayant une
protéinurie abondante.
La rapidité d’évolution vers l’insuffisance
rénale terminale est variable selon les
familles, permettant d’opposer des formes
juvéniles où l’insuffisance rénale terminale
survient chez les hommes autour de l’âge
de 20 ans, et où l’évolution intrafamiliale est
très stéréotypée, et des formes dites « non
progressives » ou de type adulte où l’âge au
stade d’insuffisance rénale terminale, de
l’ordre de 40 à 50 ans, est plus variable au
sein d’une même famille.
* Signes extrarénaux
:
+ Surdité :
Chez les sujets de sexe masculin, elle est
observée dans environ 80 % des familles.
Elle n’est pas congénitale mais l’hypoacousie
apparaît dans la moitié des cas avant l’âge
de 10 ans, pouvant être la source d’une gêne
scolaire. Il s’agit d’une surdité de perception.
Elle porte d’abord sur les fréquences élevées
puis s’étend aux zones conversationnelles.
L’atteinte est bilatérale, souvent progressive,
pouvant aboutir à une surdité complète.
Dans certains cas, surtout chez les femmes,
elle reste latente, supra-conversationnelle
pendant toute la vie, découverte uniquement
par l’audiogramme. Elle n’est jamais
observée en l’absence de néphropathie.
+ Atteintes oculaires
:
Elles sont moins fréquentes mais spécifiques
et concernent le cristallin, la rétine et la
cornée.
Le lenticône antérieur ou protrusion
conique de la face antérieure du cristallin
est observé chez environ 25 % des malades,
le plus souvent de sexe masculin.
Il
s’accompagne parfois d’un lenticône
postérieur et d’opacités cristalliniennes, et
peut être responsable d’une myopie.
Les
anomalies rétiniennes touchent 35 à 40 % des
malades et sont asymptomatiques.
Elles sont
caractérisées par une image en « cocarde »
de la région maculaire, comportant un
aspect rouge foncé de la macula, entourée
d’une zone grisâtre périfovéale et d’une
couronne périphérique de granulations
blanchâtres situées dans la partie la plus
superficielle de la rétine.
Chez l’enfant,
les lésions peuvent être plus discrètes :
disparition du reflet maculaire normal,
extension ou modification de la
pigmentation de la macula.
Plus récemment,
la survenue d’érosions cornéennes
récidivantes a été observée chez 20 % des
patients, presque tous de sexe masculin.
+ Néphropathie hématurique progressive sans
surdité :
Dans quelques familles, la néphropathie, en
tout point comparable à celle observée dans le syndrome d’Alport classique, ne
s’accompagne d’aucun symptôme
extrarénal.
Les études génétiques récentes
ont montré qu’il s’agissait d’une variante
clinique de syndrome d’Alport.
2- Anatomie pathologique
:
* Microscopie optique et immunofluorescence
conventionnelle
:
L’étude en microscopie optique à elle seule
n’est pas informative.
Sur les biopsies
rénales précoces, seule est notée une
hypertrophie des podocytes.
Puis
apparaissent des lésions glomérulaires non
spécifiques : élargissement et hypercellularité
modérée des axes mésangiaux,
épaississement segmentaire de la paroi
capillaire, sclérose segmentaire du floculus,
auxquelles s’associent des foyers de fibrose
interstitielle et d’atrophie tubulaire, et des
amas de lipophages.
Le rein terminal
montre des lésions diffuses du parenchyme.
La présence de lipophages interstitiels,
longtemps considérée comme spécifique, est
assez constante mais n’est pas particulière à
la néphropathie du syndrome d’Alport.
L’immunofluorescence est négative ou
détecte de fins dépôts glomérulaires
granuleux diffus, non spécifiques, de C3.
Des dépôts segmentaires d’immunoglobulines
(Ig)M et/ou de C3 sont présents dans
les lésions de sclérohyalinose segmentaire
du glomérule.
* Microscopie électronique
:
L’étude ultrastructurale permet d’identifier
des altérations spécifiques de la MBG.
Elles
sont caractérisées par un élargissement
irrégulier de la membrane, un feuilletage et
une fragmentation de la lamina densa.
Ces lésions, souvent diffuses chez
l’adulte, sont segmentaires chez l’enfant et
s’accompagnent d’une autre anomalie
parfois prédominante, la membrane basale
mince.
Épaississement et feuilletage de la MBG ont une grande valeur diagnostique
car ces lésions sont précoces et observées
chez la majorité des malades.
Cependant,
dans certaines familles, la seule anomalie
constatée est l’aspect anormalement mince
de la membrane basale.
* lmmunohistochimie des MBG
et dermoépidermiques :
L’analyse immunohistologique de la
distribution des différentes chaînes de
collagène IV dans les MBG et les membranes
basales dermoépidermiques de sujets
atteints de syndrome d’Alport lié à l’X est
très informative.
Chez environ deux tiers des
malades, cette distribution est anormale : la
chaîne a5(IV) est absente des membranes
basales rénales et dermoépidermiques chez les sujets de sexe masculin, tandis
que leur distribution est discontinue chez les femmes.
Cette anomalie est spécifique.
Elle
s’associe à une coabsence des chaînes a3(IV)
et a4(IV) dans les membranes basales rénales
indiquant qu’une anomalie de conformation
de la chaîne a5(IV) du collagène IV peut
empêcher l’intégration normale des chaînes
a3(IV) et a4(IV) dans le réseau de collagène
IV, tandis que leur synthèse est normale.
Ces anomalies sont observées dans les
formes sévères de syndrome d’Alport.
Dans
d’autres familles où l’évolution est moins
rapidement progressive, l’expression de ces
différentes chaînes peut être normale.
3- Génétique
:
Depuis 1990, des mutations du gène
COL4A5 ont été identifiées dans plus de 300
familles.
Elles sont toutes
différentes et incluent de larges délétions,
des petites mutations (insertions, délétions,
mutations non-sens) entraînant la synthèse
de protéines tronquées, des mutations
ponctuelles faux-sens substituant le plus
souvent une glycine dans le domaine collagénique, des mutations des sites
d’épissage de conséquences variables.
Une
étude européenne a permis d’établir des
corrélations entre le génotype et le
retentissement phénotypique rénal et auditif
des mutations.
Tous les types de
mutations sont observés dans les formes
juvéniles.
En revanche, les mutations fauxsens
ou des mutations dans un site
d’épissage permettant le maintien du cadre
de lecture ont été rapportées dans les formes
de type adulte avec ou sans surdité.
C - SYNDROME D’ALPORT LIÉ À L’X
ET LÉIOMYOMATOSE
OESOPHAGIENNE DIFFUSE :
Une léiomyomatose oesophagienne diffuse,
responsable de dysphagie, associée à une
léiomyomatose de l’arbre trachéobronchique
et des organes génitaux chez les femmes, a
été rapportée dans plus de 30 familles
atteintes de syndrome d’Alport lié à l’X.
Dans ces familles, l’atteinte musculaire est
aussi sévère chez les femmes que chez les
hommes, quelle que soit la symptomatologie
rénale. Une cataracte congénitale est
fréquemment associée.
Une délétion
emportant une partie du gène COL4A5 et
les deux premiers exons du gène COL4A6 a
été observée chez tous les patients.
D - SYNDROME D’ALPORT RÉCESSIF
AUTOSOMIQUE
:
Ce mode de transmission a longtemps été
méconnu mais pourrait être à l’origine de 10
à 20 % des syndromes d’Alport. Dans notre
expérience, les patients présentent un
syndrome d’Alport typique, de type
juvénile, une surdité quasi constante et
souvent des lésions oculaires caractéristiques.
C’est l’existence éventuelle d’une
consanguinité, la gravité identique de la
maladie chez les garçons et les filles et
l’absence de néphropathie sévère chez les
ascendants qui suggèrent une transmission
récessive autosomique. Histologiquement,
les altérations ultrastructurales sont
identiques à celles observées dans la forme
liée à l’X.
Cette forme est secondaire à des
mutations des gènes COL4A3 ou COL4A4
dont la séquence complète a été récemment
caractérisée.
Dans ces formes récessives,
des anomalies de distribution des chaînes
de collagène IV sont observées dans la
majorité des cas.
Elles se caractérisent,
quel que soit le sexe, par la coabsence des
chaînes a3(IV), a4(IV) et a5(IV) dans la MBG
contrastant avec la persistance d’expression
des chaînes a5(IV) et a6(IV) dans les
membranes basales des tubes collecteurs et
la membrane basale dermoépidermique,
c’est-à-dire dans les basales où les chaînes
a3(IV) et a4(IV) ne sont pas exprimées.
Les hétérozygotes sont parfois totalement
asymptomatiques tandis que d’autres
présentent une hématurie microscopique.
Certaines formes d’« hématurie familiale
bénigne » correspondent en fait aux formes
hétérozygotes de syndrome d’Alport
récessif.
E - SYNDROME D’ALPORT
AUTOSOMIQUE DOMINANT
:
Ce mode de transmission est rarement
observé, et de ce fait la maladie n’est pas
bien caractérisée.
Elle paraît cependant
moins sévère que celle liée à des mutations
de COL4A5.
Récemment, une mutation
hétérozygote du gène COL4A3 a été mise en
évidence dans une grande famille
irlandaise.
Une mutation du gène
COL4A4 a également été décrite.
F - NÉPHROPATHIE HÉMATURIQUE
PROGRESSIVE ET THROMBOPATHIE :
Un syndrome dominant autosomique
caractérisé par l’association d’une
néphropathie hématurique progressive,
d’une surdité, d’une thrombopénie à
plaquettes géantes et parfois d’inclusions
dans les polynucléaires a été considéré
comme une variante du syndrome d’Alport.
Chez les patients, les symptômes rénaux et
hématologiques sont inconstants et variables
dans leur sévérité.
Récemment, toute liaison
avec un gène de collagène IV a été exclue et
des mutations du gène MYH9 codant pour
une chaîne lourde de myosine non
musculaire exprimée en particulier dans le podocyte, les plaquettes et les
cellules de l’oreille interne ont été identifiées.
L’atteinte rénale est donc liée à une anomalie podocytaire et non à un défaut de structure
du collagène IV.
G - MODÈLES ANIMAUX
DE SYNDROME D’ALPORT :
Différents modèles de syndromes d’Alport,
spontanés chez le chien ou induits
génétiquement chez la souris ont été
rapportés.
Ces modèles doivent permettre de
mieux comprendre les mécanismes
conduisant à la destruction progressive des
néphrons et à tester des programmes de
thérapie pharmacologique ou génique.
I - DIAGNOSTIC
:
Théoriquement, chez un enfant hématurique,
le diagnostic de syndrome d’Alport
repose sur l’existence d’au moins trois des
critères suivants : histoire familiale
d’hématurie, surdité ou atteinte oculaire, soit
chez l’enfant, soit chez un membre de sa
famille, altération ultrastructurale ou
immunohistologique de la MBG.
En
pratique, la biopsie cutanée, examen non
invasif, est devenue un temps essentiel du
diagnostic puisque l’anomalie de
distribution de la chaîne a5(IV) dans la
membrane basale dermoépidermique
permet d’affirmer, dans environ deux tiers
des cas, le diagnostic de syndrome d’Alport
lié à l’X.
Cependant, la distribution normale
des chaînes ne permet pas d’éliminer ce
diagnostic.
De même, l’absence de
néphropathie familiale ne permet pas
d’exclure le diagnostic du syndrome
d’Alport, une néomutation étant à l’origine
d’environ 18 % des cas observés.
La
démonstration d’une mutation est
théoriquement l’argument diagnostique
indiscutable.
Mais, du fait de la grande taille
des gènes de collagène IV, cette recherche
longue, coûteuse, et infructueuse dans
environ 40 % des cas, n’est pas prise en
charge, à ce jour, par les laboratoires
centraux de génétique.
J - DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL
:
Le shématuries macroscopiques ,
éventuellement récidivantes, font d’abord
penser aux causes urologiques, lithiase,
tumeurs, etc.
Ces causes étant exclues, on
discute surtout, parmi les néphropathies
glomérulaires hématuriques, avec ou sans
protéinurie :
– la maladie de Berger ou glomérulonéphrite
à dépôts mésangiaux d’IgA, très
fréquente. Cette néphropathie exceptionnellement
familiale se manifeste deux fois sur
trois chez l’enfant par des hématuries
macroscopiques récidivantes.
Elle ne
s’accompagne pas de surdité.
Son diagnostic
repose sur la constatation, en immunofluorescence
de dépôts mésangiaux diffus
d’IgA ;
– l’hématurie familiale bénigne dominante
autosomique caractérisée par l’existence,
chez plusieurs membres d’une même
famille, d’une hématurie qui reste isolée tout
au long de la vie et n’évolue pas vers
l’insuffisance rénale.
La MBG est
anormalement mince, anomalie non
spécifique qui peut être observée chez des
sujets atteints de syndrome d’Alport.
Le
diagnostic peut alors être très difficile, en
particulier s’il n’existe pas d’histoire
familiale informative.
Dans certaines
familles, cette anomalie représente la forme
hétérozygote du syndrome d’Alport récessif
autosomique.
K - CONDUITE À TENIR
:
1- Traitement
:
L’évolution de la maladie est progressive.
Quelques essais thérapeutiques sont en
cours.
Les enfants doivent mener une vie
normale et être vaccinés selon les règles
habituelles.
Il faut insister sur la nécessité
d’une scolarité régulière permettant
ultérieurement un choix de la profession
tenant compte, chez le garçon, de l’évolution
habituelle vers l’insuffisance rénale
terminale, et d’autre part du risque élevé de
surdité.
L’évolution étant lentement progressive, la
surveillance clinique et biologique
(protéinurie des 24 heures, compte d’Addis,
protides sanguins, urée, créatinine) doit être
périodique mais non contraignante.
L’apparition d’une hématurie macroscopique
n’impose aucune mesure particulière.
Le traitement symptomatique d’une
protéinurie abondante avec syndrome néphrotique, d’une hypertension artérielle,
d’une insuffisance rénale chronique, ne
diffère en rien des traitements habituels en
pareil cas.
Après transplantation rénale, il
n’y a pas de récidive de la néphropathie sur
le greffon, mais des glomérulonéphrites à
anticorps anti-MBG ont été observées chez
environ 3 % des patients transplantés.
L’appareillage auditif doit être proposé
précocement, en règle à partir de 35 décibels
de perte pour prévenir la dégradation des
centres auditifs nerveux.
Les altérations du
cristallin doivent être dépistées et
compensées.
2- Enquête familiale
et conseil génétique
:
Lorsque le diagnostic de syndrome d’Alport
est porté chez un enfant, une enquête
familiale précise s’impose, aboutissant à la
constitution d’un arbre généalogique.
Son
intérêt essentiel est d’une part de préciser le mode de transmission de la maladie, d’autre
part, d’identifier les transmettrices
asymptomatiques dans les familles où la
maladie est transmise par le chromosome X.
Il faut cependant savoir qu’un examen
d’urine négatif n’élimine pas le diagnostic
chez les jeunes enfants et que l’hématurie
peut rester isolée et intermittente chez la fille transmettrice.
Dans les familles étudiées et
informatives, il est maintenant possible, en
se basant sur les études de liaison génétique,
de faire le diagnostic génétique précoce et
éventuellement prénatal de la maladie.
Les
renseignements ainsi obtenus sont essentiels
pour aborder le conseil génétique.