Substances inotropes positives (digitoxine et digoxine) Cours
de cardiologie
Les digitaliques, également appelés glucosides cardiotoniques,
forment un groupe de médicaments dorigine
végétale.
Ils sont utilisés depuis des siècles, dabord
pour leurs propriétés diurétiques puis plus récemment
pour leurs propriétés inotropes positives.
Depuis,
dautres substances inotropes positives sont apparues
telles que les amines sympathiques et apparentées, le
glucagon, les inhibiteurs des phosphodiestérases, les
agonistes des canaux sodiques.
Cet intitulé pose donc un
problème dinterprétation dans la mesure où, dune part
les drogues inotropes positives ne se résument pas aux
digitaliques seuls et, dautre part le support de lactivité
des digitaliques ne se résume pas non plus à leur seule
action inotrope positive.
Cependant, nous ne traiterons
dans cet article que des digitaliques.
Nous en profiterons
pour présenter les apports multiples des digitaliques
dans le traitement de linsuffisance cardiaque.
Propriétés pharmacologiques :
A - Mode daction des digitaliques :
Les digitaliques ne sont en fait que de faibles inotropes
positifs également dotés de certains effets vasculaires
périphériques qui savèrent essentiels dans les conséquences thérapeutiques.
Notamment, ils ont une action resensibilisante et activatrice sur les cellules baroréceptrices
de la crosse aortique, du sinus carotidien et
des territoires cardiopulmonaires, chez linsuffisant
cardiaque, due pour lessentiel à leur action inhibitrice
de la pompe Na+/K+ ATPasique de ces récepteurs.
Il en résulte un effet sympatho-inhibiteur réflexe. Cette
propriété nest pas retrouvée chez le sujet sain qui
possède un tonus sympathique de base faible au repos
et des barorécepteurs fonctionnant normalement.
Par
ailleurs, par lintermédiaire de la resensibilisation baroréceptrice
vue précédemment, les digitaliques provoquent
une augmentation au moins relative du tonus parasympathique
de linsuffisant cardiaque.
Ainsi, lintrication de ces mécanismes chez linsuffisant
cardiaque confère aux digitaliques un point dimpact
cardiaque et extracardiaque.
1- Point dimpact cardiaque :
Leffet inotrope positif (augmentation de la force
contractile) des digitaliques repose sur linhibition de
lATPase Na+/K+ membranaires.
En effet, cette dernière
induit une augmentation de la concentration sodique
intracellulaire, diminuant ainsi les échanges Na+/Ca+
transmembranaire.
Il en résulte une augmentation du calcium
intracellulaire et par conséquent de la contractilité.
Leffet chronotrope négatif (bradycardisant) est provoqué
par la réduction de lactivité sympathique et, dans
une moindre mesure, par laugmentation de lactivité
parasympathique au niveau sinusal.
Leffet dromotrope négatif (diminution de la conduction
des influx électriques), observé aux doses thérapeutiques,
résulte dun allongement des périodes réfractaires
au niveau du noeud auriculo-ventriculaire.
Cela explique
leffet bénéfique des digitaliques lors du traitement des tachycardies supraventriculaires.
Lactivité parasympathomimétique
des digitaliques intervient également ici.
Leffet bathmotrope positif (augmentation de lexcitabilité
myocardique) est essentiellement dû à la création
de foyers dautomatismes pathologiques probablement
secondaires à la surcharge calcique des cellules baroréceptrices.
Ces foyers peuvent être à lorigine de troubles
du rythme supraventriculaires ou ventriculaires.
2- Point dimpact extracardiaque :
Au niveau rénal, leffet diurétique est lié à :
un mécanisme indirect : suite à lamélioration des
conditions hémodynamiques, le flux sanguin rénal, et
donc la filtration glomérulaire, saccroissent ; lactivation
pathologique du système rénine-angiotensine-aldostérone
est diminuée ;
un mécanisme direct : le blocage de la pompe Na+/K+ ATPase dépendante au niveau du tubule rénal entraîne
un blocage de la réabsorption tubulaire de sodium (doù
une élimination du sodium et de leau dans le tubule =
action diurétique).
Au niveau vasculaire : contrairement à ce qui est
observé chez le sujet sain et in vitro sur le vaisseau isolé,
on note une vasodilatation chez linsuffisant cardiaque.
Elle est liée à linhibition indirecte du système sympathique
sous leffet de la resensibilisation des barorécepteurs,
qui favorise la levée de la vasoconstriction compensatrice
dorigine adrénergique.
Elle complète ainsi
lamélioration de la contractilité et la diminution de la
pression télédiastolique du ventricule gauche.
B - Produits utilisés
:
Les 3 principales spécialités actuellement commercialisées
en France sont : Digoxine Nativelle, Cédilanide,
Digitaline Nativelle.
1- Digoxine (Digoxine Nativelle)
:
Administration orale de comprimés dosés à 0,25 mg,
intraveineuse dampoules dosées à 0,5 mg, ou soluté
buvable en gouttes à 5 mg/0,1 mL.
La posologie recommandée
est de 2 à 4 comprimés par jour en dose dattaque
puis 1 comprimé par jour en dose dentretien, ou
1 à 2 ampoules par jour en dose dattaque et 0,5 à 1
ampoule par jour en dose dentretien, soit chaque jour,
soit 3 jours par semaine.
En cas dinsuffisance rénale, il
faudra réduire la dose quotidienne de digoxine en divisant
la dose normale par le taux de créatininémie (exprimée
en mg pour 100 mL). On pourra dans ce cas préférer
la prescription dHémigoxine plus faiblement dosée.
2- Deslanoside (Cédilanide)
:
Administration intraveineuse dune solution injectable à
0,4 mg/ampoule.
La posologie recommandée est de 1 à
4 ampoules par jour en dose dattaque puis 1 à 1,5
ampoule par jour en dose dentretien.
Cette présentation est surtout utilisée dans le cadre de loedème aigu du
poumon.
En cas dinsuffisance hépatique associée à une
insuffisance rénale, réduire très fortement la posologie.
3- Digitoxine (Digitaline Nativelle)
:
Administration orale de comprimés dosés à 0,1 mg à raison
de 8 à 12 comprimés répartis sur 2 à 4 jours en dose
dattaque et 4 à 8 comprimés répartis sur la semaine en
dose dentretien.
En cas dinsuffisance hépatique associée
à une insuffisance rénale, réduire très fortement la
posologie.
C - Pharmacocinétique :
La pharmacocinétique des digitaliques est très variable
dune molécule à lautre en ce qui concerne la résorption
et le métabolisme ; par contre, quel que soit le digitalique
utilisé, il subit une fixation très importante sur la
plupart des tissus dont le coeur, les muscles squelettiques,
les poumons, les reins et le foie.
1- Digitoxine :
Elle présente une résorption digestive quasi complète,
elle est ensuite presque entièrement métabolisée par les
microsomes hépatiques avant dêtre éliminée par voie
digestive et urinaire ; il existe un cycle entéro-hépatique
qui contribue à lallongement de la demi-vie.
Celle-ci
est de 4 à 6 jours. Léquilibre nest obtenu quaprès 16 à
24 jours.
2- Digoxine :
Elle présente une résorption digestive moins
importante ; elle est peu métabolisée par le foie et subit
très faiblement un cycle entéro-hépatique.
Elle est
ensuite excrétée dans les urines sous forme intacte.
Sa demi-vie est de 36 heures.
Léquilibre nest obtenu
quaprès 6 jours.
Règles dutilisation
:
A - Indications
:
Les digitaliques sont indiqués dans le traitement de linsuffisance
cardiaque et des troubles du rythme supraventriculaires.
1- Insuffisance cardiaque à bas débit :
Les digitaliques sont dautant plus efficaces que le coeur
est dilaté mais que la réserve contractile est suffisante ;
quil existe une arythmie complète par fibrillation auriculaire
; que le patient nest pas en hypovolémie (les
pressions de remplissage doivent être suffisantes pour
que les effets inotropes positifs puissent se manifester).
Dans tous les cas, la prescription de digitaliques sassocie
aux autres composantes du traitement de linsuffisance
cardiaque et ils ne font pas partie de la prescription
de première ligne de linsuffisance cardiaque, en
particulier lorsque le patient se trouve en rythme sinusal.
Linsuffisance cardiaque à débit élevé (anémie grave,
cardiothyréose, fistule artério-veineuse, avitaminose
B1 ), celle liée à un obstacle mécanique ou à un coeur
pulmonaire chronique ne sont pas des indications pour
les digitaliques.
2- Troubles du rythme supraventriculaire :
À lexception de la tachysystolie auriculaire survenant
dans le cadre dune toxicité aux digitaliques, ces derniers
sont efficaces dans le traitement de tous les
troubles du rythme auriculaires (arythmie complète par
fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, tachycardies
atriales, tachycardies jonctionnelles relevant dun rythme
réciproque intranodal ), en particulier lorsque la
fonction ventriculaire gauche systolique est déprimée.
Ils sont ainsi utilisés au cours de la réduction, leur effet
bénéfique étant lié au ralentissement de la cadence ventriculaire
chez les patients en arythmie complète par
fibrillation auriculaire rapide récente de moins dune
semaine, mais ils ne maîtrisent quoccasionnellement le
rythme cardiaque des patients en fibrillation chronique.
Le mécanisme de diminution de la fréquence ventriculaire
cardiaque par les digitaliques étant essentiellement
dorigine vagomimétique, celui-ci est supplanté, lors
dun effort, par lactivité adrénergique avec une augmentation
marquée de la cadence ventriculaire.
Dans ce
cas ou lorsque certains troubles du rythme auriculaires
rapides sont difficiles à ralentir par la seule utilisation
des digitaliques, il est recommandé de leur associer un
bêtabloquant, un inhibiteur calcique ou de lamiodarone,
en labsence de contre-indication.
B - Contre-indications :
1- Métaboliques :
Hypercalcémie : injection de calcium par voie parentérale.
Un risque de surcharge calcique intracellulaire
supplémentaire sur ces cellules, déjà soumises à lexcès
de calcium engendré par linhibition de lATPase Na+/K+
membranaire, entraîne un risque dhyperexcitabilité.
Hypokaliémie : augmentation de la fixation digitalique
avec risques de troubles du rythme gravissimes en raison
dune compétition au niveau myocardique entre les
ions K+ et les digitaliques.
2- Troubles du rythme ventriculaires :
Ce sont les extrasystoles ventriculaires chez un patient
déjà traité par digitalique (ne pas augmenter la posologie),
la tachycardie ou la fibrillation ventriculaire
3- Troubles du rythme auriculaires :
Il sagit de tachysystolie auriculaire chez un patient surmédiqué
en digitalique.
4- Troubles de la conduction sévères
non appareillés
:
Blocs auriculoventriculaires des 2e et 3e degrés ; dysfonction
sinusale.
5- Voie accessoire (syndrome de préexcitation)
:
Laugmentation des périodes réfractaires au niveau du
noeud auriculoventriculaire détournerait linflux nerveux
vers la voie accessoire constituée de tissu myocardique
commun, et favoriserait lapparition de troubles
du rythme ventriculaires graves, du fait du raccourcissement
des périodes réfractaires au niveau de ces voies
accessoires.
Il est impératif dinterrompre le traitement digitalique au
moins 1 à 2 demi-vies avant un choc électrique externe.
Les digitaliques ne sont pas contre-indiqués pendant la
grossesse mais il est conseillé de surveiller les concentrations
sériques maternelles au cours du 3e trimestre de
celle-ci.
C - Effets secondaires :
Certains sont exceptionnels : gynécomastie, éruption
cutanée allergique, purpura thrombopénique.
1- Signes de surdosage :
Il est important de savoir les déceler afin de poser lindication
dun dosage sanguin du digitalique utilisé et darrêter
le traitement avant que ne survienne une intoxication
digitalique massive.
Ils sont à différencier des signes
dimprégnation habituels.
Les signes cliniques habituellement retrouvés sont :
digestifs : anorexie, nausées, vomissements, plus rarement
diarrhées ;
neuropsychiques : céphalées, vertiges ;
visuels : en particulier halos colorés, dyschromatopsies jaune-vert avec éclairs lumineux ou clignotements
sont des signes pathognomoniques.
De bon pronostic, ils sont réversibles après arrêt du traitement.
2- Intoxication digitalique massive
:
Le principal effet secondaire signant une intoxication
massive est la survenue de troubles du rythme ou de la
conduction cardiaque.
Troubles du rythme :
ventriculaire : extrasystoles ventriculaires avec risque
de tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire,
rythme idioventriculaire accéléré ;
tachycardie jonctionnelle non paroxystique ;
tachysystolie auriculaire.
Troubles de la conduction auriculoventriculaires :
blocs auriculoventriculaires du 2e ou 3e degré.
Les facteurs métaboliques susceptibles de majorer lintoxication
digitalique sont : lhypokaliémie, lhypoxie,
lhypercalcémie, lalcalose. Ils devront donc être corrigés
en urgence.
Cet accident survient plus souvent chez
le sujet âgé, linsuffisant rénal ou hépatique.
Les signes de gravité de lintoxication digitalique sont :
lâge avancé, la présence dune cardiopathie sous-jacente,
limportance de la dose ingérée, un taux plasmatique
élevé du digitalique, la survenue de tachycardies voire
de fibrillations ventriculaires souvent difficiles à réduire,
enfin et surtout la présence dune hyperkaliémie révélatrice
dune déplétion cellulaire potassique, elle-même
conséquence du blocage de lATPase Na+/K+ par le
digitalique.
Le décès est surtout lié à la survenue dune
fibrillation, dune asystolie ou dun choc cardiogénique.
Le traitement de lintoxication digitalique a été bouleversé
par lutilisation récente danticorps spécifiques
antidigitaliques.
Quil sagisse dun surdosage ou dune intoxication
massive, le diagnostic de toxicité digitalique est suspecté
pour des taux plasmatiques de digoxinémie supérieure à
3,1 ng/mL et de digitoxinémie supérieure à 45 ng/mL.
Examens complémentaires : dosage de la kaliémie en
cas de suspicion dhypokaliémie ; si elle est présente,
elle sera corrigée avant la mise en route du traitement
puis périodiquement contrôlée sous traitement ; électrocardiogramme
à la recherche de blocs auriculoventriculaires
des 2e et 3e degrés non appareillés, dysfonction
sinusale, tachycardie ou fibrillation ventriculaire.
2- Surveillance sous traitement :
Quotidienne en traitement dattaque :
clinique : fréquence cardiaque [ralentissement de la
cadence ventriculaire sil existe une arythmie cardiaque
par fibrillation auriculaire (AC/FA)], pouls, tension artérielle,
diurèse, régularisation des signes périphériques
dinsuffisance cardiaque, recherche de signes de surdosage
digestifs (anorexie, nausées, vomissements, plus
rarement diarrhées), neuro-psychiques (céphalées, vertiges),
visuels (halos colorés, dyschromatopsies jaunevert
avec éclairs lumineux ou clignotements) ;
électrocardiogramme à la recherche de signes dintoxication
massive : troubles du rythme ventriculaires
(extrasystoles ventriculaires avec risque de tachycardie
ventriculaire, rythme idioventriculaire accéléré, tachycardie
jonctionnelle non paroxystique, tachysystolie
auriculaire ; troubles de la conduction : bloc auriculoventriculaire
du 2e ou 3e degré) ;
biologie : créatininémie (digoxine) ou bilan hépatique
(digitoxine), kaliémie si celle-ci est anormale avant mise
en route du traitement.
Plus espacée ensuite ; selon le terrain, elle reposera
sur les mêmes éléments avec, en plus, dosage des digitaliques
en cas de signes faisant craindre un surdosage
(prélèvement en urgence) ou de non-réponse (prélèvement après au moins 5 demi-vies de traitement, 6 heures
minimum après la dernière prise).
3- Indications pour réduire la posologie
des digitaliques :
Situation où existe une sensibilité accrue aux digitaliques
telles que sujet âgé, hypoxie par insuffisance respiratoire,
hypothyroïdie, insuffisance cardiaque évoluée,
hypercalcémie, hypokaliémie.
Insuffisance rénale (adaptation de la digoxine à la
clairance de la créatinine).
Insuffisance hépatique (utilisation préférentielle de la digoxine).
En début de traitement si un autre digitalique a été
prescrit les jours précédents.
En cas de traitement associé interagissant avec les digitaliques.
E - Synthèse des grands essais cliniques
chez linsuffisant cardiaque chronique
en rythme sinusal
:
Plusieurs essais thérapeutiques ont été menés afin dévaluer
lefficacité des digitaliques dans le traitement de
linsuffisance cardiaque en rythme sinusal.
1- Étude captopril-digoxine :
Méthode : multicentrique, randomisée, en double
aveugle, contrôlée versus placebo, 300 patients en insuffisance
cardiaque légère à modérée traités par diurétiques.
Durée dobservation : 6 mois.
Résultats : faible augmentation de la capacité deffort et
amélioration non significative de la classe fonctionnelle
selon les critères NYHA (New York Heart Association)
pour la digoxine par rapport au placebo contrairement au
captopril nettement plus efficace que le placebo. En
contrepartie, augmentation significative de la fraction
déjection ventriculaire gauche sous digoxine.
2- Étude RADIANCE :
Méthode : randomisée, en double aveugle, contrôlée
versus placebo ; durée dobservation : 3 mois ; 178
patients en insuffisance cardiaque légère à modérée sous
traitement par inhibiteur de lenzyme de conversion
(IEC) et diurétiques.
Résultats : amélioration significative de la symptomatologie
clinique, de la capacité deffort et de la fraction
déjection ventriculaire gauche sous digoxine par rapport
au placebo.
3- Étude PROVED :
Méthode : prospective, randomisée, contrôlée versus
placebo ; durée : 3 mois ; 88 patients en insuffisance cardiaque
légère à modérée mais traités par diurétiques seuls.
Résultats : amélioration significative de la symptomatologie
clinique, de la capacité deffort et de la fraction
déjection ventriculaire gauche sous digoxine par rapport
au placebo.
4- Étude DIG :
Méthode : multicentrique, randomisée, en double
aveugle, contrôlée versus placebo, 2 groupes de patients
(de 6 800 et 988) répartis en fonction de la valeur de la
fraction déjection ventriculaire gauche (respectivement
> ou < 45 %), insuffisance cardiaque stades I à IV de la
NYHA, de toutes causes ; les diurétiques et inhibiteurs de
lenzyme de conversion étaient autorisés.
Résultats : sous digoxine, diminution significative de
la mortalité (patients non traités par inhibiteurs de lenzyme
de conversion et diurétiques) et du nombre dhospitalisations,
quelles soient dorigine cardiaque ou non;
ainsi que du nombre de troubles du rythme supraventriculaires.
Bénéfice dautant plus important que linsuffisance
cardiaque est évoluée.
Conclusion :
Les digitaliques sont avant tout indiqués dans le traitement
de linsuffisance cardiaque congestive en arythmie
complète par fibrillation auriculaire mais aussi en cas de
rythme sinusal dans linsuffisance cardiaque à bas débit.
Leurs effets salidiurétique et vasodilatateur artériolaire
et veineux chez linsuffisant cardiaque augmentent leur
intérêt pour lindication du traitement de linsuffisance
cardiaque congestive en rythme sinusal, peut-être trop
vite abandonnée.
En effet, de récents essais ont démontré
lexistence dune diminution de la mortalité et du
nombre dhospitalisations chez linsuffisant cardiaque
sous digitaliques, par rapport au placebo, ce dautant
que linsuffisance cardiaque est évoluée.
Cependant,
lassociation digitaliques-inhibiteurs de lenzyme de
conversion-diurétiques reste la plus favorable sur laugmentation
de la survie.