Transfusion de sang et de produits dérivés du sang Cours
d'hématologie
Mesures de sécurité :
loi du 1er juillet 1998
dite de « sécurité sanitaire »
:
L’organisation de la transfusion sanguine a été modifiée
par la loi du 1er juillet 1998 relative au renforcement de
la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire des produits destinés à l’homme.
Cette loi transfère une
partie des activités de l’Agence française du sang (AFS)
à l’Agence française de sécurité sanitaire des produits
de santé, et prévoit avant le 31 décembre 1999, la création
d’un Établissement français du sang.
La situation actuelle est donc en majorité le résultat de la
loi du 4 janvier 1993, des différents décrets et arrêtés,
ainsi que l’application des « bonnes pratiques ».
Les
textes réglementaires encadrant les activités de la transfusion
sanguine sont très nombreux et ont eu comme
objet essentiel la sécurité transfusionnelle.
1- Produits dérivés du sang
:
Les produits dérivés du sang ont été divisés en
2 classes : les produits sanguins labiles et les produits
sanguins stables.
La législation qui s’applique aux produits sanguins
stables est la même que celle qui s’applique aux médicaments,
et cela dans l’ensemble de l’Europe.
Les produits
sanguins labiles ont une définition précisée au Journal
officiel et doivent, avant d’être utilisés en thérapeutique,
obtenir l’autorisation d’une commission spécialisée de
l’Agence française du sang.
Les mesures de sécurité
sont multiples, certaines s’appliquent à l’ensemble des
produits sanguins comme la sélection du donneur ou la
sélection biologique, d’autres sont particulières comme
l’inactivation virale ou le respect des compatibilités
immunologiques.
Les concentrés de globules rouges, les concentrés de
plaquettes et le plasma sont des produits sanguins
labiles.
Les concentrés de globules rouges sont aujourd’hui
tous déleucocytés, mais ils peuvent comporter des
mentions particulières : phénotypés, irradiés, congelés,
lavés.
Les concentrés de plaquettes peuvent être obtenus par
fractionnement du sang total (concentré de plaquettes
standard) ou par cytaphérèse (concentré de plaquettes
d’aphérèse).
Le plasma est congelé frais, il est sécurisé par quarantaine
et a des indications aujourd’hui limitées aux désordres
complexes de l’hémostase.
La liste des produits sanguins stables est plus longue,
elle inclut l’albumine, le facteur VIII, le facteur IX, les
complexes II, VII, IX, X, le fibrinogène, l’antithrombine
III, l’a1-antitrypsine, les immunoglobulines, la colle
biologique…
2- Mesures générales :
Ces mesures s’appliquent pour obtenir le produit sanguin
de base comportant le risque minimal de maladie
transmissible.
• Sélection des donneurs : l’état de santé du donneur est
un élément essentiel de la sécurité, et la qualité de l’entretien
médical est un élément clé de la détection du risque.
Les données épidémiologiques ont permis de délimiter
des groupes de population dits «à risques» dans la mesure
où leurs conditions de vie les exposent à des agents
infectieux transmissibles par transfusion.
C’est le cas de
sujets vivant dans des zones impaludées ou dans des
régions du monde où certaines infections sont endémiques.
Certains sujets peuvent être exposés à certains
risques par leur comportement (toxicomanie, vagabondage
sexuel, tatouage), par des traitements reçus (transfusion),
par un contage infectieux.
• Sélection biologique : elle va permettre d’écarter les
dons dans lesquels on détecte un agent infectieux, ou le
témoin sérologique d’une possible infection.
Nous verrons
plus loin que malgré les progrès des tests de laboratoire,
l’extension du nombre d’agents infectieux recherchés,
il persiste un risque, soit lié au délai d’apparition
du marqueur (fenêtre sérologique), soit lié à la fiabilité
du test (< 106).
• Déleucocytation : pour limiter le risque de la transmission
de virus ou bactérie intraleucocytaire, la déleucocytation
ou déplétion en leucocytes des produits sanguins
est devenue obligatoire.
Cette technique n’élimine pas la
totalité des leucocytes, mais en diminue considérablement
le nombre et, en conséquence, réduit le risque de
transmission d’agents infectieux intraleucocytaires.
• Le contrôle de qualité des produits sanguins s’applique
à tous les produits, et ceux-ci doivent être
conformes à la norme définie par les autorités de tutelle.
• Distribution des produits sanguins : la prescription
d’un produit sanguin doit faire l’objet d’une ordonnance
normalisée précisant les données de l’état civil du
patient, la nature et la quantité de produit prescrit, l’indication,
le nom et la qualité du prescripteur.
La délivrance
devra tenir compte des données immunologiques du
receveur et du produit prescrit. La distribution du produit
sera nominale.
• Hémovigilance : tout incident ou accident transfusionnel
doit faire l’objet d’une notification (fiche d’incident
transfusionnel) qui sera transmise à l’Agence française
du sang.
Ce système permet, pratiquement en temps
réel, de connaître les défaillances du système et d’apporter
les mesures correctives.
• Autorisation et inspection : pour exercer son activité,
un établissement transfusionnel doit avoir obtenu l’autorisation
de l’Agence française du sang.
Celle-ci dispose
d’un corps d’inspecteurs qui vérifient que le fonctionnement
des établissements de transfusion sanguine est
bien conforme aux différentes mesures législatives ou
réglementaires.
3- Mesures particulières
:
Certains produits sanguins ou dérivés du sang peuvent
subir sans dommage des traitements visant à inactiver
des agents infectieux qui, malgré les mesures de sélection,
pourraient être contenus dans les produits sanguins.
De nombreuses techniques sont actuellement à l’essai
pour les produits sanguins labiles, mais d’autres sont
appliquées couramment depuis de nombreuses années
ou plus récemment.
Le chauffage de type pasteurisation
est utilisé depuis des décennies pour l’albumine, et plus
récemment pour l’a1-antitrypsine ou l’antithrombine III.
La précipitation alcoolique, le traitement pH acide
et/ou par la pepsine, sont souvent utilisés pour la préparation
des immunoglobulines.
Le traitement solvant
détergeant et l’immuno-purification sont des techniques
mises en oeuvre pour la purification du facteur VIII.
L’irradiation ultraviolette avec ou sans ajout de photosensibilisateur
est au stade expérimental, mais les résultats
peuvent faire espérer un développement.
L’ensemble de ces mesures et les contrôles de qualité de
l’efficacité doivent réduire encore le risque de transmission
d’agents infectieux, mais leurs performances
dépendent beaucoup de la qualité et de la formation des
personnels.
Nous verrons que beaucoup d’accidents
associés aux transfusions sont souvent secondaires à une
défaillance humaine.
Risques et accidents circulatoires
:
Les anomalies de la volémie et de l’oxygénation sont à
la fois des indications transfusionnelles et des risques
d’accidents.
1- Ischémie :
L’hypovolémie et l’insuffisance de la correction d’une
anémie sont des causes d’ischémie qui peuvent être
coronaires ou cérébrales.
Le souci de vouloir éviter
d’exposer un patient à un risque de maladie transmissible,
conduit dans certains cas à transfuser insuffisamment
un patient.
L’anémie mal corrigée, surtout lorsque
l’hématocrite est inférieure à 28 % chez un sujet de plus
de 60 ans, provoque une souffrance coronaire.
2- Surcharge :
La transfusion trop rapide de produits sanguins chez des
patients ayant une défaillance cardiaque peut être à
l’origine d’un oedème aigu du poumon, qui devrait être
prévenu par un débit adapté de perfusion et lorsque cela est indiqué par l’administration de diurétiques.
Dans le
cas particulier des drépanocytoses, la transfusion nécessite
parfois la soustraction de sang pathologique pour
permettre la transfusion.
Des programmes d’exsanguino-
transfusion partielle permettent de réduire le risque
d’accident vasculaire cérébral chez les drépanocytaires.
3- Thromboembolie :
Ce type d’accident ne devrait plus se voir, car chaque
tubulure à transfusion est pourvue d’un filtre qui arrête
les micro-emboles qui auraient pu se former dans la
poche de sang.
De plus, la déleucocytation systématique
devrait faire disparaître le risque de perfuser des microcaillots
à l’origine de thrombophlébite, voire d’embolie
pulmonaire en éliminant avant la transfusion les leucocytes
et les agrégats plaquettaires.
4- Troubles cardiocirculatoires :
Les troubles du rythme cardiaque induits par la perfusion
rapide de citrate sont connus depuis longtemps sans
que l’on sache encore aujourd’hui de façon certaine si
l’effet est dû à un effet chélateur du citrate, à une toxicité
directe.
Ils se corrigent habituellement par la réduction
du débit et (ou) l’administration de gluconate de
calcium.
Risques immunologiques
:
Le risque immunologique est compris entre 1/6 000 et
1/12 000 transfusions.
1- Incompatibilité ABO :
Les risques d’incompatibilité ABO sont connus depuis
le début du siècle, la façon de les éviter est, elle aussi,
bien connue, mais les accidents persistent et peuvent
entraîner la mort des patients.
Ils sont toujours le résultat
de défaillances successives, chaque étape de la chaîne
n’ayant pas été respectée.
La vérification ultime au
moment de la transfusion ayant été défaillante dans plus
de la moitié des cas, les erreurs de prescription et de destination
sont les deux autres causes les plus fréquentes.
La mise en place de tests fiables lors du contrôle ultime
devrait, au moins en partie, pallier l’insuffisance du respect
des procédures.
La transfusion en situation d’incompatibilité
ABO peut être asymptomatique sur le plan
clinique et n’être détectée que par l’absence d’augmentation
de l’hémoglobine chez le receveur après transfusion.
Dans plus de 25 % des cas, le patient frissonne et a
de la fièvre.
L’incompatibilité ABO peut être très grave
et provoquer un collapsus, une coagulation intravasculaire,
une anurie, la mort.
2- Accident dû à des allo-anticorps :
Au contraire de l’accident ABO qui peut survenir chez un
sujet vierge d’antécédents transfusionnels ou de grossesse,
les accidents dus à la présence d’allo-anticorps surviennent
le plus souvent chez des sujets ayant eu des occasions de s’immuniser, surtout si leur phénotype érythrocytaire
les prédispose à rencontrer un antigène immunogène de
grande fréquence (Rh, K...).
Comme dans le cas de l’ABO, environ 10 % des incompatibilités
n’ont pas de traductions cliniques, mais seulement
biologiques.
L’association frissons-hyperthermie est fréquente,
mais un tableau clinique grave associant collapsus,
anurie et décès, n’est malheureusement pas exceptionnel.
Dans la très grande majorité des cas, les accidents d’incompatibilité
ne devraient pas survenir si les procédures
étaient convenablement respectées.
La prescription doit être adaptée en tenant compte des
antécédents du sujet ; la vérification de son groupe sanguin
et la recherche d’agglutinines irrégulières sont systématiques.
La distribution doit être personnalisée, le
contrôle ultime systématique et bien réalisé, la surveillance
de la transfusion attentive et suffisamment prolongée
pour que ce type d’accident disparaisse des
risques liés à la transfusion.
Accidents infectieux
:
1- Risques viraux :
Si l’affaire du sang contaminé par le virus de l’immunodéficience
humaine (VIH) est encore l’objet d’actions
judiciaires, la transmission d’autres virus et en particulier
du virus de l’hépatite C (VHC) est encore un sujet
important de préoccupation.
Les statistiques nous montrent
que le risque de transmission des virus connus
diminue régulièrement, mais l’angoisse persiste de l’hypothèse
de la transmission d’un agent pathogène jusqu’alors
inconnu. HTLV-I et II (human T leukemia virus) sont des virus
plus répandus dans la zone des Caraïbes et au Japon que
dans nos régions : le risque de transmission est faible
(1 pour 8 millions).
Le risque théorique et identifié du
virus de l’immunodéficience humaine par la transfusion
est aujourd’hui faible, de l’ordre de 1 pour 1,2 million.
Le risque de transmission de l’hépatite C ou B est 4 fois
plus important (1 pour 280 000, 1 pour 200 000) et l’on
perçoit pour l’hépatite B l’intérêt de la vaccination.
Le cytomégalovirus est très fréquent dans la population française (60 %), mais se traduit par une affection
bénigne sauf chez les immunodéprimés.
La déleucocytation
diminue considérablement le risque de transmission
du cytomégalovirus car il est essentiellement intraleucocytaire.
Le parvovirus B19 provoque une maladie
bénigne (syndrome mononucléosique) dans la majorité
des cas, il peut induire des maladies plus sévères chez la
femme enceinte et surtout chez les immunodéprimés
(érythroblastopénie).
Le virus dit de l’hépatite G ne
semble pas lié à une pathologie hépatique bien identifiée,
mais pourrait être un virus de co-infestation.
Les virus du type herpès (HHV6, HHV7, HHV8) sont
transmissibles par la transfusion et pourraient être responsables
de différentes pathologies, mais aujourd’hui il
n’est pas possible d’établir un lien clair entre une transmission
par la transfusion et une maladie secondaire à la
transfusion.
Le TTV ou transfusion transmitted virus est un des derniers
candidats, mais le risque exact de ce virus et de sa
transmission devra encore être évalué.
2- Agents transmissibles non conventionnels :
La maladie de Creutzfeldt-Jakob est une affection rare et
sa transmission par la transfusion n’est qu’hypothétique.
La variante dont on a observé plusieurs cas en Angleterre
et qui est liée à la présence de prions pourrait représenter un
risque de transmission dans la mesure où les prions peuvent
être présents dans les lymphocytes.
3- Paludisme :
Le paludisme est une maladie extrêmement répandue dans
le monde.
Son incidence est de 300 à 500 millions d’accès
par an.
Le paludisme d’importation a plus que doublé dans
les 12 dernières années pour atteindre plus de 5 000 cas.
Les
paludismes autochtones représentent moins de 7 cas par an.
La mesure prise pour l’exclusion temporaire de sujets ayant
séjourné en zone d’endémie est sûrement une mesure efficace
lorsqu’elle est associée à une recherche systématique de
parasites chez les donneurs ayant été exposés au risque.
Le
réseau de vigilance n’a pas fait état de transmission par la
transfusion, ce qui n’exclut pas totalement le risque, mais
fait penser que, s’il existe, il doit être faible.
4- Bactéries :
La contamination par les bactéries du produit sanguin labile
peut avoir 3 origines : le prélèvement, le sang du donneur, la
poche.
La contamination de la poche peut entraîner des accidents
graves en série dus à un défaut de stérilisation ou à la présence
d’endotoxine bactérienne résistante aux procédés de
stérilisation.
Les contrôles systématiques des procédés de
fabrication expliquent la rareté de ces accidents, et l’hémovigilance
limite la possibilité d’accidents en série.
Les sources de contamination sont donc le plus souvent
dues à une désinfection insuffisante de la peau, ou à la
présence de bactéries dans le sang du donneur.
Le développement
bactérien est lent à 4°C, c’est dire que le produit
le plus souvent en cause est le concentré de plaquettes
conservé lui à 20°C.
Deux types de germes sont le plus souvent en cause : les staphylocoques
et les bacilles gram-négatifs en particulier les Yersinia enterocolitica ou Escherichia coli.
À titre expérimental, des techniques simples ont été testées
pour détecter les possibles contaminations bactériennes
mais ne sont pas généralisées.
Une bonne asepsie, l’exclusion
du donneur fébrile, de «bonnes pratiques» de préparation,
une conservation et un transport conformes aux
normes, la filtration, sont des éléments permettant de réduire
le risque.
La surveillance des 10 premières minutes de la transfusion
permet de dépister les symptômes (fièvres, céphalées,
troubles digestifs), d’arrêter la transfusion et de faire les
recherches bactériologiques chez le receveur et dans les produits
sanguins labiles.
Produits sanguins stables
ou médicaments dérivés du sang
et leurs risques spécifiques :
1- Produits sanguins stables
:
Les produits dérivés du sang ayant le statut de médicaments,
ils sont soumis aux mêmes règles que celles
appliquées à l’industrie pharmaceutique, et sont distribués
par les pharmacies.
Les produits stables sont dérivés du plasma obtenu du
sang total par centrifugation ou prélevé par plasmaphérèse.
Les dérivés du plasma les plus utilisés sont l’albumine
et le facteur VIII.
Leurs indications sont plus restreintes
car ils sont en compétition avec les cristalloïdes
et les produits de recombinaison génétique.
Le facteur IX, les immunoglobulines gardent leurs indications
à côté de nouveaux produits tels que l’a1-antitrypsine,
l’antithrombine III, l’inhibiteur de la C1 estérase,
la colle biologique.
Les produits stables dérivés du plasma étaient fractionnés
par précipitation, on a aujourd’hui recours à la chromatographie,
la chromatographie d’affinité, la filtration
et l’ultrafiltration.
Comme pour les produits labiles, la sélection du donneur
et la sélection biologique sont des étapes importantes
de la sécurité, mais aujourd’hui beaucoup de producteurs
utilisent en plus des techniques de recherche
virale directe par amplification génique (PCR) et il est
vraisemblable que ces techniques auront un développement
à la fois dans la sélection et dans le contrôle de la
qualité.
Des traitements spécifiques sont appliqués dans le but
d’inactiver certains virus comme le traitement solvant
détergeant, la pasteurisation, l’immunopurification.
2- Risques des produits stables :
L’inactivation par solvant détergeant élimine les virus
enveloppés, mais n’a pas d’action sur le virus de l’hépatite
A ou le parvovirus B19.
La pasteurisation est effectuée
à une température trop basse pour se débarrasser de
l’infectiosité de tous les agents transmissibles.
Il existe donc une possibilité théorique de transmission par l’albumine
sans que les données épidémiologiques ou de
vigilance n’aient pu encore clairement cerner les risques
liés à l’albumine.
Le facteur VIII antihémophilique peut induire l’apparition
d’anticorps anti-facteur VIII inhibiteurs de l’activité
coagulante.
Le facteur VIII recombinant semble dans
une étude récente très immunogène sans qu’une comparaison
d’immunogénicité du facteur VIII immunopurifié
et du facteur VIII recombinant ne puisse être faite.
L’apparition d’anti-facteur IX chez les hémophiles B est
plus rare ; par contre, il semble exister un risque thrombogène
plus important surtout lors de posologie forte.
Les immunoglobulines polyvalentes ou spécifiques sont
largement prescrites et peu d’effets secondaires immédiats
ont été décrits.
Les immunoglobulines intraveineuses
utilisées dans le traitement du purpura thrombopénique
immunologique entraînent une hémolyse
modérée mais qui abaisse significativement le taux
d’hémoglobine.
La transmission de maladie par les immunoglobulines
est un sujet controversé et les cas rapportés pourraient
être dus à une défaillance dans la procédure de fabrication.
Enfin, il est classique mais probablement exceptionnel
d’observer que les sujets ayant un déficit en IgA
présentent un choc anaphylactique lors de l’administration
d’immunoglobuline.
Les mesures de sécurité sont nombreuses, évolutives,
les procédures plus précises et plus rigoureuses, mais
le risque zéro n’existe pas.
Cependant, l’étude des
accidents montre que beaucoup de défaillances sont
liées à l’erreur humaine à l’une ou souvent à plusieurs
étapes de la chaîne transfusionnelle.
L’adaptation du
système, l’application de mesures correctives rapides
et efficaces ne peuvent se concevoir sans une continuité
du donneur au receveur, toute anomalie constatée
chez le receveur devant faire analyser toutes les étapes
jusqu’au donneur.
Ce va-et-vient d’information est un
des éléments essentiels du système ainsi que la qualité
de la formation des personnels et leur motivation dans
un ensemble allant de la générosité du donneur au
bien-être du malade.