On
utilise en
radiothérapie deux
types principaux de
radiations :
–
les photons (X ou
y), qui agissent en
profondeur et
permettent de
traiter des tumeurs
profondes.
–
les électrons, qui
pénètrent moins
profondément les
tissus, et
permettent de
traiter des tumeurs
superficielles.
•
L’action des
radiations
ionisantes est due à
une cascade
d’événements.
•
Les effets
secondaires sont
précocement observés
pour les tissus à
renouvellement
rapide, et
tardivement observés
pour les tissus à
renouvellement lent.
Le but de la radiothérapie est d’utiliser les radiations ionisantes à visée thérapeutique, afin de détruire les cellules cancéreuses. La radiobiologie étudie les effets des radiations sur les cellules normales et tumorales. Son but ultime, en clinique, est de permettre l’amélioration de l’efficacité des radiations sur les tumeurs et de minimiser les effets secondaires sur les tissus sains traversés par les radiations ionisantes.
Notions radio-biologiques :
Mécanismes d’action des
radiations ionisantes Les effets biologiques d’une irradiation sur les tissus
sont l’aboutissement d’une chaîne de phénomènes déclenchés par le passage du
rayonnement. Les événements initiaux sont des ionisations (éjection d’un
électron) ou des excitations (passage d’un électron sur une couche d’énergie
supérieure), provoquées par l’interaction des radiations avec les atomes des
molécules. Ces modifications physiques entraînent des effets physico-chimiques
puis chimiques, avant d’aboutir à un effet biologique. Les différentes étapes de
cette action biologique finale ont des temps très différents, très courts pour
les étapes physico-chimiques, plus longs pour les effets biologiques.
ACTION SUR LA
CELLULE :
1. Différents sites d’action :
Les lésions cellulaires
élémentaires se font à 3 niveaux. Au niveau du noyau, l’ADN représente la
principale cible de l’action des radiations sur la cellule. La molécule d’ADN
est lésée directement par les électrons ou indirectement par les radicaux
libres, formés à partir de la radiolyse de l’eau sous l’influence des photons
(fig. 2). Il peut s’agir de lésions des bases ou des sucres, de pontages, ou
surtout de ruptures de chaînes, ruptures simples lorsqu’un seul brin d’ADN est
rompu, ou ruptures doubles, lorsque les deux brins sont rompus. Classiquement,
une dose d’irradiation de 1 Gy induit 40 lésions double brin, de 500 à 1 000
lésions simple brin, 1 000 à 2 000 lésions des bases et environ 200 pontages.
Les lésions double brin sont souvent létales pour la cellule. L’irradiation agit
au niveau de la membrane cellulaire sur la perméabilité et en induisant des
chaînes de réactions encore incomplètement connues, par l’intermédiaire de la
dégradation des phospholipides (peroxydation lipidique). L’irradiation agit au
niveau du cytoplasme sur les ribosomes et les mitochondries. Ce site d’action
semble peu important.
2. Mort cellulaire :
Les lésions dues aux
radiations, dites radiolésions, peuvent entraîner la mort cellulaire aussi bien
pour les cellules normales que cancéreuses. Cependant, les radiolésions peuvent
être réparées, dans certaines conditions, par des enzymes contenues dans la
cellule, et empêcher ainsi la mort cellulaire. Ces systèmes enzymatiques
hautement performants dans les cellules saines le seraient moins dans les
cellules tumorales.
• Effet différentiel : la
différence de comportement entre une cellule normale, qui répare, et une cellule
cancéreuse, qui ne répare pas ou répare mal les radiolésions, permet d’utiliser
les radiations ionisantes de façon indirectement sélective, en entraînant la
mort des cellules cancéreuses et le maintien des cellules normales. Ce phénomène
est appelé « effet différentiel ».
• Lésions létales,
sub-létales, potentiellement létales : les lésions sont dites létales si elles
sont irréparables et touchent des fonctions vitales pour la cellule. Elles sont
dites sub-létales si elles ne sont pas individuellement létales, et sont
réparables. Ce n’est que leur accumulation dans une cellule qui aboutit à la
mort de celle-ci. Les lésions potentiellement létales entraînent la mort de la
cellule après une division rapide, mais peuvent se réparer si les conditions
survenant après irradiation sont favorables (pH…).
• Mort immédiate, mort
différée, apoptose : la mort immédiate est rare, elle se produit après une
irradiation à très haute dose (plusieurs centaines de Gy), ou si les lésions de
l’ADN sont létales d’emblée, ou par l’intermédiaire du phénomène d’apoptose (cf.
infra). La plupart du temps, la cellule irradiée cesse de se diviser après une
ou plusieurs mitoses : c’est le phénomène de mort mitotique différée ; la
cellule continue à vivre jusqu’à la division suivante (c’est une mort en
mitose). Dans certains cas, la cellule peut se diviser un certain nombre de
fois, mais finalement le clone est abortif, ce qui correspond à une perte de la
capacité d’une cellule à proliférer de façon infinie (cela explique le délai
observé entre l’irradiation et la régression clinique du volume tumoral).
L’apoptose est une mort cellulaire programmée, active, qui fait partie du
processus normal de développement cellulaire. L’apoptose radio induite est
encore mal connue ; un fonctionnement normal du gène p53 est indispensable au
phénomène d’apoptose radio induite. Les radiations ionisantes activeraient
certains gènes, dits radio inductibles, qui entraîneraient de façon inéluctable
la cellule dans le cycle de l’apoptose.
3. Facteurs influençant l’effet des radiations :
• Radiosensibilité
intrinsèque : c’est la capacité qu’a une cellule de réparer ou non les
radiolésions qui la rend radiosensible (si elle ne répare pas les radiolésions),
ou radio-résistante (si elle répare les radiolésions). On définit, aussi bien
pour les tissus normaux que pour les tissus cancéreux, différents degrés de
radiosensibilité, connus des oncologues, radiothérapeutes et utilisés en
clinique.
• Cycle cellulaire : le
cycle cellulaire se décompose en 4 phases : la phase G1, qui suit la mitose et
dont la durée est variable ; la phase S, pendant laquelle l’ADN est répliqué ;
la phase G2 ; la phase de mitose M. Les cellules qui ne se divisent pas sont
dites hors cycle, ou en G0. La radiosensibilité est maximale durant les phases
G2 et M, et minimale en S. L’irradiation provoque un ralentissement de la
synthèse de l’ADN, donc un allongement de la phase S, et un blocage temporaire
des cellules en G2, avec un retard à la mitose et une synchronisation
cellulaire. On cherche actuellement des moyens d’utiliser la variation de
sensibilité des cellules aux radiations au cours du cycle pour rendre
l’irradiation plus efficace.
• Effet oxygène : la
présence d’oxygène est indispensable à l’action biologique des radiations
ionisantes. Des radicaux libres à durée de vie très courte (de l’ordre de 10-5
s) sont formés par les particules chargées traversant la matière. Ils entraînent
des manifestations biochimiques au niveau des cellules cibles, avec formation,
en présence d’O2, de peroxydes responsables de lésions de l’ADN (cas sures) qui
ne peuvent être toutes réparées. L’efficacité de ce processus est maximale si
l’oxygène est présent au moment de l’irradiation. En l’absence d’oxygène
(hypoxie), les cellules sont moins sensibles aux radiations. La dose nécessaire
pour détruire une cellule en hypoxie est 2,5 à 3 fois plus importante que celle
nécessaire pour détruire la même cellule bien oxygénée. Ce phénomène, appelé
effet oxygène est très important en radiothérapie. On sait qu’une cellule située
à plus de 200 microns d’un vaisseau est hypoxique. Or, si une cellule tumorale
est hypoxique, elle est peu sensible aux radiations, la dose nécessaire à sa
stérilisation sera beaucoup plus élevée que si cette cellule tumorale était bien
oxygénée. On utilise cette observation pour tenter de réoxygéner les tumeurs,
afin de les rendre plus radiosensibles.
• Facteurs temps : ils
comprennent le fractionnement et l’étalement d’une irradiation. Le
fractionnement est le nombre de fractions (ou de séances) d’une irradiation, le
fractionnement conventionnel est d’une fraction par jour de 2 Gy. Le
fractionnement permet la restauration, grâce aux systèmes enzymatiques de
réparation, de l’ADN des cellules normales ; il est un élément important de la
survenue ou non des complications tardives. Le bifractionnement (2 séances par
jour) permet de délivrer à chaque séance une faible dose, non toxique pour les
cellules normales qui réparent, et plus toxique pour les cellules tumorales qui
réparent mal. On protège donc les tissus sains, tout en délivrant une dose
d’irradiation efficace. L’étalement est la durée totale du traitement. La
plupart des tumeurs prolifèrent rapidement. En réduisant l’étalement, on « prend
de vitesse » la prolifération des cellules tumorales, leur destruction est plus
importante. Ainsi, il est possible de modifier l’efficacité biologique d’une
irradiation en agissant sur les facteurs temps.
• Effet dose : in vitro,
les cellules tumorales ne sont pas entourées de tissu sain, et de très fortes
doses d’irradiation permettent d’obtenir 100 % de stérilisation. En clinique,
l’augmentation des doses se heurte cependant à la tolérance des tissus sains,
qui est limitée, expliquant certains échecs observés. Néanmoins, il a été montré
(cancers bronchiques, ORL, gynécologiques) que l’augmentation de la dose totale
d’irradiation, pour une même tumeur, améliore ses chances de stérilisation. Cet
effet dose est constamment recherché en clinique pour les tumeurs
radio-résistantes.
Doses de tolérance des tissus
sains, doses nécessaires à la
stérilisation des tumeurs :
Il est important de
connaître les doses de tolérance de chaque organe ou tissu. En effet, lorsqu’on
veut irradier et détruire une tumeur qui, le plus souvent, est profonde et
entourée de tissus sains, on irradie obligatoirement ces tissus sains. Dans la
technique d’irradiation choisie, on respecte les doses de tolérance de chaque
organe sain. On peut délivrer de fortes doses sur une partie d’un organe, et une
dose beaucoup plus faible sur la totalité de cet organe. Ainsi la moelle
épinière tolère 45 Gy, le parenchyme pulmonaire 70 Gy sur un petit volume et 20
Gy sur un poumon entier. On connaît également la dose nécessaire à la
stérilisation d’une tumeur, qui dépend de la tumeur considérée (radiosensibilité
propre), et du volume de cette tumeur. Ainsi, schématiquement, un séminome du
testicule est détruit par une dose de 30 Gy, une maladie de Hodgkin par 40 Gy,
un cancer du sein par 50-60 Gy, un petit cancer ORL par 60 Gy, un très
volumineux cancer ORL par 70-80 Gy. Il semble qu’une dose de plus de 100 Gy
serait nécessaire à la destruction d’un gliome.
Principaux effets secondaires :
Les effets secondaires
sont en fait souvent le « prix à payer » de la guérison. Leur gravité varie
selon l’organe considéré et leur fréquence est de plus en plus faible avec
l’amélioration des techniques d’irradiation. Le principal facteur à considérer
est la tolérance limitée des organes sains situés dans le volume à irradier : la
plupart des tissus sains sont lésés pour une dose type de cancers secondaires
(rares) chez les survivants à long terme (maladie de Hodgkin par exemple), dont
le risque d’apparition est lié notamment au volume d’irradiation et aux
thérapeutiques associées (chimiothérapie). Les effets déterministes,
apparaissent pour une dose seuil et leur sévérité est dose dépendante. Il s’agit
des effets tissulaires, à traduction clinique immédiate ou différée. Parmi les
effets déterministes, on doit différencier les effets précoces (transitoires et
réversibles, attendus et inévitables, dont le patient sera prévenu, survenant au
cours du traitement et dans les 6 premiers mois qui suivent) et les effets
tardifs (définitifs, survenant après 6 mois, et pouvant être observés après un
délai parfois de 10 ans, qu’on cherche à minimiser car ils peuvent handicaper le
confort de vie du patient). Il n’y a pas de lien direct systématique entre les
effets aigus et la gravité potentielle des séquelles tardives. L’intensité des
effets des rayonnements ionisants est liée à la proportion de cellules saines
détruites. Cette mort cellulaire se traduit par une diminution de la fonction de
l’organe auquel ces cellules appartiennent. Les cellules survivantes peuvent
heureusement compenser ces effets, si les cellules souches ont survécu et
peuvent proliférer. L’intensité des réactions aiguës est liée à la dose totale
délivrée pendant l’irradiation, et non à la dose délivrée par fraction, à
l’inverse des réactions tardives. Pour une dose totale équivalente, les
réactions aiguës augmentent si la durée totale du traitement est diminuée.
L’effet clinique n’apparaît qu’à partir d’une dose seuil, correspondant à un
taux de dépeuplement cellulaire responsable d’altérations de la fonction de
l’organe irradié. Le délai d’apparition des lésions dépend directement de la
vitesse de prolifération d’une cellule. Si le temps de division (ou de
renouvellement) d’une cellule est de 2 jours, les lésions apparaissent très
précocement. Si ce temps de division est de 6 mois, les lésions sont tardives.
Ainsi, l’irradiation de la cavité buccale donne-t-elle des réactions aiguës
(atteinte muqueuse d’un tissu à renouvellement rapide) et des réactions tardives
(atteinte du tissu conjonctif et des parois vasculaires, tissus à renouvellement
lent). Les lésions tissulaires vont conjuguer des atteintes des tissus de
soutien et des atteintes des tissus fonctionnels, expliquant la diversité des
types de réactions observées en fonction des organes irradiés, et la variabilité
du délai d’apparition. La sensibilité aux radiations peut varier d’un individu à
l’autre. La sensibilité aux radiations est également influencée par les
antécédents des patients (brides intestinales, chirurgies délabrantes) et
d’éventuelles tares viscérales (diabète, athéromatose sévère, tabagisme…),
pouvant fragiliser les tissus irradiés. Les principaux effets secondaires,
précoces et tardifs.
Conclusion :
Les progrès technologiques ainsi
que l’augmentation des
connaissances biologiques
permettent d’optimiser
l’efficacité de la radiothérapie
et de réduire les effets
secondaires, afin d’augmenter le
taux de guérison sans séquelles
du cancer. n Les auteurs
tiennent à remercier Gérald
Raverot, interne des hôpitaux de
Lyon, pour son aide précieuse à
la rédaction du manuscrit.