Introduction :

Environ 100 000 enfants naissent chaque année dans le monde au terme d’une grossesse obtenue par assistance médicale à la procréation (AMP).

Ces enfants de l’AMP ont actuellement entre 0 et 25 ans (1978 : première naissance au Royaume-Uni).

En France, ils représentent environ 2 à 3 % des naissances.

Les techniques d’AMP sont définies par la manipulation de gamètes au laboratoire : insémination intra-utérine (IIU) de sperme, fécondation in vitro (FIV) avec ou sans micro-injection de spermatozoïdes (ICSI : intra-cytoplasmic sperm injection).

Les stimulations ovariennes avec rapports programmés ne font pas partie de l’AMP.

L’activité FIV/ICSI est correctement répertoriée, certaines données sont disponibles sur les IIU mais pratiquement aucune sur les stimulations ovariennes simples.

L’AMP s’est développée à la fin du XXe siècle.

Alors que le débat sur le risque scientifique et le risque sanitaire arrivait à maturité, elle a nourri la réflexion bioéthique dans toute la société civile (praticiens de l’AMP, pédiatres, médecins de l’Assurance maladie, patients, juristes, politiques, philosophes).

Elle est encadrée, dans la plupart des pays européens et notamment en France (loi de bioéthique, 1994 et 2003), par un cadre réglementaire très strict, plus que toute autre activité médicale (avec le diagnostic anténatal et les greffes d’organes).

L’obtention d’un enfant bien portant est au coeur de sa justification, et pourtant, peu d’innovations sanitaires (médicaments, produits de santé) sont aussi peu tenues d’assurer leur propre pharmacovigilance.

Nous devons au débat sur l’ICSI, puis au choc causé par la première naissance après ICSI avec spermatide en 1995, la prise de conscience que l’analyse du devenir à moyen et long terme des grossesses issues de l’AMP était un devoir médical et scientifique absolu, et qu’il était la condition exclusive de sa crédibilité, donc de son développement.

C’est également vers 1995 que l’observation des risques encourus par les femmes et les enfants, du fait de la fréquence des grossesses multiples, a conduit à vouloir les limiter, essentiellement en réduisant le nombre d’embryons replacés lors du transfert.

Les enfants sont le but de l’AMP.

Le suivi des enfants et de leur développement se fait à partir de l’accouchement et se poursuivra pendant de nombreuses années : le projet se situe dans le temps, obstacle principal à sa réalisation satisfaisante.

Il concerne l’analyse des données périnatales, des malformations et des anomalies chromosomiques, l’évaluation du développement psychomoteur, staturopondéral, intellectuel, et la surveillance médicale jusqu’à l’âge adulte.

Ce suivi est lourd et coûteux, mais obtenir ces grossesses a été également lourd et coûteux.

Sans qu’elles en soient plus précieuses pour autant, nous leur devons et nous nous devons de savoir quels risques y sont associés, pour tâcher de les limiter, ou de les assumer.

Quels qu’ils soient, leur connaissance rendra légitime de continuer à proposer aux couples une aussi lourde prise en charge, et à la société un tel coût.

Et seule la connaissance des risques des techniques « classiques », vieilles de 10 ou 20 ans, autorisera le débat sur les nouvelles techniques, dont les risques demeurent inconnus et font peur à juste titre, comme le transfert de noyau ou le clonage.

Devenir périnatal des enfants de l’AMP :

De nombreuses études menées depuis l’apparition des techniques d’AMP semblent montrer que les grossesses obtenues chez les patientes infertiles sont plus à risque de complications périnatales, qu’elles aient été traitées par induction de l’ovulation simple (avec ou sans insémination de spermatozoïdes) ou par FIV (avec ou sans micro-injection de spermatozoïde).

La majeure partie de ces complications semble liée à l’augmentation des grossesses multiples, et concerne la prématurité, l’hypotrophie foetale, ces deux derniers paramètres conditionnant la mortalité périnatale et les handicaps.

D’autres facteurs de risque, tels que l’âge maternel élevé, l’infertilité elle-même, les antécédents d’avortement, le stress, ou l’environnement socio-économique, sont sans doute impliqués dans l’augmentation des complications périnatales.

La difficulté pour établir l’incidence exacte de ces complications pour l’ensemble des AMP dans le monde est liée à l’extrême hétérogénéité des pratiques obstétricales d’un pays à l’autre, notamment dans la définition de l’âge gestationnel, de la prématurité, de l’hypotrophie, et de la viabilité foetale.

D’autre part, le suivi des grossesses issues de l’AMP hors FIV (inséminations) n’est pas sujet à la même attention que la FIV, et ne permet guère d’en distinguer les complications propres, en dehors de l’augmentation claire du risque de grossesse multiple.

Enfin, le risque de grossesse multiple est lui-même très variable dans les études, en fonction de la politique des équipes en matière de nombre d’embryons replacés et de réduction embryonnaire.

Divers facteurs influencent ces politiques, des facteurs techniques (taux de réussite, évaluation de la qualité embryonnaire), juridiques (réduction embryonnaire, recommandations [ou limitation légale] du nombre d’embryons à replacer), culturels et économiques (prise en charge de l’AMP par une Assurance-maladie).

A - DEVENIR PÉRINATAL DES SINGLETONS :

Dès 1985, de nombreuses études ont montré que les taux de complications périnatales étaient plus élevés après FIV.

En France, une des plus grandes séries publiées a retrouvé des taux de complications plus élevés par rapport à la population générale : prématurité (12,2 % vs 5,6 %), hypotrophie (15 % vs 10 %), mortalité périnatale (18,6 ‰ vs 12,3 ‰), mortalité infantile (14,3 ‰ vs 9,7‰).

Cependant, la comparaison de grossesses FIV et de grossesses naturelles appariées pour des critères pouvant eux-mêmes influencer le devenir périnatal (âge maternel, parité, origine ethnique, conditions de prise en charge obstétricale) semble faire diminuer cette différence.

La comparaison des grossesses FIV aux grossesses obtenues par simple stimulation de l’ovulation permet également d’atténuer le rôle intrinsèque de la FIV sur le devenir périnatal en tenant compte notamment du facteur « infertilité » dans le déroulement des grossesses et les conduites obstétricales.

Enfin, quelques études se sont intéressées au devenir périnatal des enfants issus du transfert d’embryons congelés, sans montrer de complication périnatale notable.

Certaines montrent même de meilleurs paramètres périnatals avec les embryons congelés qu’avec les embryons frais, ce qui fait discuter le rôle joué par l’hyperstimulation ovarienne dans le devenir de la grossesse.

B - DEVENIR DES GROSSESSES MULTIPLES :

Hors FIV, il est plus difficile de maîtriser le risque de grossesse multiple qu’en FIV, où le nombre d’embryons transférés est choisi.

La majeure partie des grossesses multiples de haut rang (3 et plus) semble actuellement le fait des stimulations de l’ovulation et inséminations.

La politique de stimulation (dose de gonadotrophines administrée et nombre de follicules acceptés pour le déclenchement) est déterminante pour le taux de grossesses multiples, mais également pour le taux de succès.

On estime à environ 20 % le taux de grossesses multiples (deux et plus), et à 5 % le taux de grossesses triples et plus, avec les stimulations les plus pratiquées, de type paucifolliculaire (deux à cinq follicules).

Les stimulations de type monofolliculaire (un à deux follicules) limitent considérablement ce risque (10 % de multiples, < 0,5 % de triples), avec une plus grande efficacité que le citrate de clomifène. Cette diminution des grossesses multiples se fait au prix d’un plus grand nombre de cycles nécessaires pour obtenir la grossesse.

En FIV, les taux de grossesses multiples varient entre 15 et 35 % selon les centres.

En France, le bilan FIVNAT 2001 rapporte 25 % de grossesses gémellaires et 2 % de grossesses triples et plus.

Concernant le nombre de triplés, l’incidence réelle de la réduction embryonnaire n’est pas disponible et baisse probablement artificiellement ce taux.

Ces taux plus faibles correspondent à une diminution du nombre d’embryons transférés depuis 10 ans (2,2 en 2001, 2,8 en 1988 et 2,5 en 1993).

Cependant, l’augmentation constante du nombre d’actes d’AMP compense cette baisse de l’incidence relative : le nombre de bébés multiples nés chaque année est en hausse d’environ 5 % par an.

Ces chiffres ne sont pas significativement différents entre FIV classique et ICSI.

Enfin, l’AMP augmente probablement le risque de grossesse gémellaire monochoriale, sans que la micromanipulation embryonnaire paraisse en cause.

Le transfert de blastocyste serait également un facteur favorisant.

La diminution drastique du nombre des grossesses multiples ne pourra passer que par la diffusion du transfert électif d’un seul embryon, lorsque les critères cliniques et embryologiques le permettent.

1- Devenir périnatal des jumeaux :

S’il est clairement établi que le risque de complication périnatale est plus élevé chez les jumeaux que chez les singletons, peu d’études comparent le devenir des grossesses gémellaires obtenues après AMP et hors AMP.

Si le taux de complications périnatales ne semble pas significativement différent dans la plupart d’entre elles, certaines montrent une diminution du poids de naissance moyen, une diminution de l’âge gestationnel à l’accouchement, et une augmentation des maladies pulmonaires.

De plus, la contribution des grossesses gémellaires issues d’AMP à la grande prématurité est en valeur absolue beaucoup plus importante, car leur nombre est plus élevé, même si l’incidence de la prématurité y est plus faible.

2- Devenir périnatal des triplés et plus :

Les études comparant grossesses triples après AMP et naturelles sont rendues difficiles par l’extrême rareté de ces dernières (1/10 000 grossesses), mais les grossesses triples restent une complication grave et presque exclusive de l’AMP.

Si l’incidence est relativement faible en France (2 %), elle est plus importante aux États-Unis (4 à 13 %), où il semble notamment que l’aspect économique intervienne dans la politique du nombre d’embryons replacés.

Les pays où les patients payent l’intégralité des traitements ont tendance à replacer plus d’embryons pour augmenter les taux de succès au mépris des complications.

Le devenir périnatal est très lourd : la mortalité périnatale passe de 18,6‰ (singletons issus de FIV) à 81,9‰ (triplés issus de FIV), la prématurité de 12,2 % à 83,9 % (avant 32 semaines d’aménorrhée [SA] de 2,1 % à 17,9 %), l’hypotrophie de 15 % à 62,4 %.

La fréquence très élevée de ces complications, bien qu’en diminution depuis les débuts de l’AMP, a conduit à proposer une réduction embryonnaire en cas de grossesse multiple de rang supérieur à 2.

3- Devenir périnatal après réduction embryonnaire :

L’incidence réelle de la pratique des réductions embryonnaires est impossible à évaluer, car elles ne sont pas systématiquement rapportées.

Il semble clair que les complications périnatales et psychosociales d’une grossesse quadruple ou plus justifient pleinement le recours à la réduction.

Du fait des progrès récents dans la prise en charge obstétricale des grossesses multiples et de la réanimation néonatale, cela reste plus controversé pour les grossesses triples réduites à deux.

Les études ne montrent pas toutes clairement un bénéfice obstétrical, et les faibles effectifs sur lesquels elles portent ne permettent pas de conclure sur les complications pédiatriques graves de faible incidence (prématurité extrême, mortalité périnatale).

La prématurité semble plus fréquente chez les jumeaux issus de grossesses triples réduites que pour les grossesses gémellaires d’emblée.

Finalement, le bilan risque/bénéfice de la réduction embryonnaire doit toujours être évalué selon le risque de fausse couche, le contexte obstétrical, et l’environnement psychologique et socioéconomique du couple.

La décision doit prendre aussi bien en considération les difficultés liées à l’accueil de trois enfants à la fois, parfois soumis à un lourd suivi médical, que le traumatisme, parfois insurmontable, de la réduction.

Malformations congénitales, risques génétiques :

L’étude des malformations congénitales liées à l’AMP, et plus spécifiquement à la FIV classique ou à l’ICSI, se heurte à de nombreuses difficultés qui obligent à une interprétation circonspecte des résultats : fausses couches tardives non documentées, pratiques très différentes des interruptions médicales de grossesse selon les pays, définitions variables des malformations mineures et majeures, influence de la prématurité sur l’incidence de certaines malformations, changement de lieux entre le suivi de l’AMP, le suivi de grossesse, le diagnostic anténatal éventuel, le suivi pédiatrique.

De plus, aucune analyse des conséquences congénitales de l’AMP ne peut se passer de données fiables sur l’anamnèse parentale (maladies génétiques, malformations, pathologies liées ou non à l’infertilité), qui manquent le plus souvent.

La pratique d’un caryotype parental n’est pas systématique, mais doit être envisagée selon le contexte de l’infertilité (altérations spermatiques, fausses couches répétées).

Les données de l’expérimentation animale sont contradictoires et peu extrapolables à l’homme en matière de malformations congénitales.

Elles concernent essentiellement les petits rongeurs et sont globalement rassurantes.

A - ENFANTS NÉS HORS FIV (IIU) :

Très peu de données sont disponibles, car les facteurs de confusion sont nombreux entre grossesses obtenues après insémination ou après stimulation simple.

On peut citer cependant les études se rapportant au suivi des enfants issus de l’insémination artificielle de sperme de donneur, qui ne relèvent pas d’augmentation de la fréquence des malformations congénitales.

B - ENFANTS NÉS APRÈS FIV :

Malgré la confusion des données de l’expérimentation animale, et malgré les arguments théoriques pour douter de l’innocuité de la culture embryonnaire in vitro, il n’y a guère d’études contrôlées sur les enfants nés de la FIV depuis 1978.

Initialement, la majorité des articles portant sur la FIV classique entre 1985 et 1999 a conclu à l’absence d’augmentation significative des malformations.

Depuis 2000, une étude a retrouvé un risque trois fois plus élevé de non-fermeture du tube neural, d’atrésie de l’oesophage et d’omphalocèle, après correction des facteurs de confusion, et une étude de comparaison avec l’ICSI montre en FIV classique un odds ratio à 2 (1,5-2,9) pour l’existence d’une malformation majeure à l’âge de 1 an par rapport à la population générale.

Ces nouvelles données, associées à celles, encore plus récentes, des modifications de l’empreinte génomique relancent le débat sur les anomalies congénitales liées à la FIV.

Il faut cependant insister sur le fait que le taux dans la population générale étant d’environ 2,5 %, un risque 2 fois plus élevé porterait ce taux à 5 %, soit 95 % d’enfants normaux.

C - ENFANTS NÉS APRÈS ICSI :

Les années 1995-2000 sont marquées par la controverse sur les conséquences éventuelles de l’ICSI.

Des études prospectives de suivi des enfants sont initiées, et font discuter deux types de risques théoriques, ceux liés à la technique de l’ICSI et ceux liés à ses indications.

Les risques liés à la technique seraient en rapport avec les dommages ovocytaires, mécaniques (lésion du cytosquelette ou du fuseau), chimiques (toxicité cytoplasmique ou embryonnaire), ou génétiques (contamination avec de l’ADN exogène ou paternel mitochondrial), pouvant conduire à des anomalies chromosomiques ou génétiques.

Les risques liés à ces indications concerneraient la baisse de pression de sélection sur les spermatozoïdes non fécondants in vivo et potentiellement génétiquement déficients.

Les inquiétudes principales portent sur la transmission d’anomalies génétiques viables ayant conduit à l’infertilité masculine paternelle, et pouvant se manifester chez la descendance par une anomalie plus grave : azoospermie et anomalies chromosomiques équilibrées, mucoviscidose à forme génitale pure, etc.

Les études rétrospectives concluent, soit à l’absence d’augmentation des malformations majeures, soit à une augmentation modérée (odds ratio à 1,8) des malformations majeures à 1 an.

Certains auteurs rapportent une augmentation du risque d’hypospadias, probablement en relation avec des facteurs génétiques paternels.

Il n’y a pas, à ce jour, de données fiables pour les ICSI avec sperme prélevé chirurgicalement (épididymaire ou testiculaire) lorsque l’azoospermie est d’origine obstructive ou non obstructive, le problème essentiel étant l’effectif très faible des échantillons étudiés.

Une seule étude contrôlée a comparé les enfants nés après ICSI avec la population générale, en Allemagne, et trouve un risque relatif augmenté à 1,25 (1,1-1,4) de malformations après ICSI, portant sur les malformations cardiaques et urogénitales.

Une autre étude contrôlée a comparé les enfants nés après ICSI et après FIV classique et ne retrouve aucune différence d’incidence des malformations majeures.

Au total, si le risque de malformations ou d’anomalies chromosomiques semble un peu augmenté en ICSI, l’implication de la technique de micro-injection en elle-même paraît de moins en moins en question, au profit du contexte génétique paternel associé à l’indication d’ICSI.

Il n’y a actuellement pas d’indication à proposer systématiquement un diagnostic prénatal chromosomique aux femmes enceintes après ICSI.

D - RISQUES GÉNÉTIQUES :

Le développement des techniques de biologie moléculaire et de l’intérêt pour l’empreinte génomique a conduit très récemment à envisager les risques génétiques de la FIV (avec ou sans ICSI) : les gènes sous empreinte sont très impliqués dans le développement embryonnaire et foetal, qui pourrait pâtir de la modification de cette empreinte par l’exposition des gamètes et des embryons aux conditions de culture in vitro.

Les syndromes de Beckwith- Wiedemann, d’Angelman, et le rétinoblastome sont liés à des perturbations de l’empreinte génomique.

En 2002 et 2003, différents auteurs ont rapporté une incidence plus importante de grossesses obtenues par AMP chez des enfants atteints de syndrome d’Angelman, de Beckwith-Wiedemann, et de rétinoblastomes, mais l’extrême rareté de ces maladies rend l’interprétation de ces données encore très délicate, notamment pour en attribuer la responsabilité aux techniques d’AMP ou au contexte d’infertilité.

E - ENFANTS NÉS APRÈS CRYOPRÉSERVATION EMBRYONNAIRE :

Une étude rétrospective en 1995 montre que les enfants nés après transfert d’embryons congelés ont un taux identique de malformations mineures et majeures que des enfants conçus normalement.

Cette étude concerne essentiellement des embryons issus de FIV classique.

L’étude de FIVNAT en 1994 trouve des résultats similaires en comparant les enfants nés après transfert d’embryons congelés et après transfert d’embryons frais.

Développement psychomoteur et santé des enfants :

L’étude du développement psychomoteur est également nécessaire pour affirmer que les techniques d’AMP sont sans danger pour les enfants qui en sont issus, au-delà des constatations périnatales.

Au fur et à mesure que l’enfant s’éloigne dans le temps de l’AMP, le lien entre les deux est d’autant plus sujet aux perturbations de l’environnement et aux biais d’interprétation.

Les difficultés qui existaient déjà pour analyser le devenir périnatal et l’incidence des malformations sont ici majorées par l’extrême diversité des facteurs qui président au développement psychomoteur de la petite enfance, aux performances scolaires, et à une bonne santé.

L’étude du devenir psychologique des individus nés après AMP se heurtera à ces mêmes obstacles, amplifiés par la variété des déterminants. Seules des études contrôlées rendent possible cette interprétation, bien qu’elles pâtissent de la difficulté à ne pas perdre de vue les couples traités.

A - ENFANTS NÉS APRÈS FIV :

Une dizaine d’études rapportent des tests de développement psychomoteur identiques chez les enfants conçus par FIV et naturellement, mais la plupart de ces études souffrent d’un nombre important de perdus de vue (20 à 35 %), et de la difficulté à éliminer les facteurs de confusion (âge des parents, facteurs socioéconomiques et culturels, rang dans la fratrie, contexte périnatal).

La longueur du suivi varie de 1 à 10 ans.

De nouvelles cohortes sont actuellement en cours, notamment sur l’évolution scolaire des enfants nés avant 1985, qui sont maintenant majeurs.

Quelques études portant sur le devenir psychologique ont été publiées, et ne rapportent pas d’incidence pathologique notable, mais elles mettent en évidence les particularités de la relation parents-enfant lorsque le désir d’enfant a mis de longues années à être comblé.

Certains auteurs rapportent l’incidence comparée des cas de cancer dans une population d’enfants nés après FIV et après grossesse naturelle, et ne retrouvent pas de différence.

Dans les perspectives d’études de suivi à long terme, on retient celle du développement pubertaire et génital des enfants nés après stimulation ovarienne, peut-être soumis pendant le début de l’organogenèse à un environnement hormonal inhabituel.

L’étude de la fécondité de la génération issue de l’AMP est bien sûr pour le moment prématurée, bien que quelques enfants soient déjà nés de parents conçus par FIV.

B - ENFANTS NÉS APRÈS ICSI :

Les mêmes difficultés se retrouvent pour l’ICSI, bien que les couples et les enfants soient en moyenne plus suivis qu’en FIV classique.

Quelques études publiées depuis 1998 montrent en général un développement psychomoteur semblable en ICSI et en FIV, par rapport aux enfants conçus naturellement.

C - ENFANTS NÉS APRÈS CRYOPRÉSERVATION EMBRYONNAIRE :

Quelques études rapportent le suivi à long terme des enfants issus de transfert d’embryons congelés, et ne montrent aucune anomalie du développement staturopondéral et psychomoteur, ni des performances scolaires.

Une seule étude a comparé les enfants issus de transfert d’embryons congelés et de grossesse naturelle, sans noter de différence dans la croissance, l’incidence des pathologies chroniques, les handicaps mineurs et les acquisitions.

Il faut noter qu’une expérimentation animale a rapporté que les souris obtenues après cryopréservation embryonnaire ont à l’âge adulte un poids supérieur et moins de capacités d’apprentissage.

Ces résultats n’ont jamais été confirmés chez l’homme, mais le recul manque car la congélation des embryons surnuméraires n’existe que depuis 1985.

Conclusion :

Plus d’un million d’enfants de l’AMP sont nés et l’incidence des naissances augmente chaque année, à mesure que les techniques deviennent plus performantes et plus accessibles.

Environ 1 à 3 % des enfants nés dans le monde occidental viennent de l’AMP.

Les importantes questions soulevées par les risques qu’ils encourent à venir au monde malgré l’infertilité de leurs parents ne doivent pas faire oublier que ces enfants sont normaux dans l’immense majorité des cas, ce qui a fait le succès de ces techniques.

Le risque principal est celui des grossesses multiples, lié au transfert de plusieurs embryons, qui ne se justifie que par la médiocrité des taux d’implantation par embryon.

Elles représentent encore environ 25 % des grossesses, la majorité d’entre elles étant des grossesses gémellaires.

Le devenir périnatal des enfants de l’AMP est largement obéré par ce taux très élevé, alors que les singletons, à contexte familial comparable, ont un devenir sensiblement égal hors AMP et en AMP.

Les difficultés à évaluer les conséquences psychologiques de la réduction embryonnaire et les questions éthiques qu’elle soulève en font un moyen inadapté de prévention des grossesses multiples de haut rang, bien que le devenir périnatal après réduction soit la plupart du temps satisfaisant.

Les autres risques sont les malformations congénitales, dont le risque semble modérément augmenté après FIV et après ICSI, et les anomalies chromosomiques après ICSI.

Il n’est pas clair que la technique d’AMP soit en cause, mais plutôt le contexte génétique parental, voire l’infertilité elle-même.

Enfin, le développement ultérieur (psychomoteur, staturopondéral, performances scolaires, état de santé) des enfants de l’AMP ne semble pas différent de celui des enfants conçus naturellement, mais les études sont encore limitées, voire absentes pour l’ICSI.

Le suivi des enfants à long terme reste à organiser, car les études souffrent du nombre de perdus de vue, du manque d’évaluation standardisée, et d’effectifs faibles.

Une interrogation éthique persiste sur la légitimité à identifier les enfants de l’AMP comme une population à étudier, vis-à-vis des parents (certains gardent le secret sur l’AMP) et vis-à-vis des enfants (doivent-ils se sentir différents ?).

Les registres peuvent apporter une aide pour l’étude de pathologies spécifiques sans nécessiter de suivi.

Attendre un enfant comporte des risques, que chaque couple qui procrée assume plus ou moins consciemment.

Que l’AMP majore ce risque peut être acceptable, si l’on se donne les moyens de l’évaluer, si l’on contribue à sa diminution quand c’est possible, et si les couples en sont clairement informés.

Organiser le suivi des enfants de l’AMP, éviter les grossesses multiples, et parfois renoncer à certains risques génétiques pour l’enfant, sont les enjeux de cette assistance médicale.

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