Étude, en fonction
du temps, des
différents aspects
du devenir d’un
médicament dans
l’organisme, du
moment où il est
absorbé, au moment
où il va être
éliminé. Notion de
cible : organe visé.
Devenir des médicaments dans
l'organisme :
Quatre étapes :
1) L’ABSORPTION :
Passage du médicament dans
la circulation générale (circulation sanguine artérielle) à partir de son cycle
d’administration.
2) LA DISTRIBUTION :
Correspond à l’ensemble
des processus de répartition d’un médicament dans les organes et les différents
tissus à partir de la circulation générale.
3) LE MÉTABOLISME :
C’est la transformation du
médicament par le système enzymatique de l’organisme, en particulier au niveau
du foie (organe contenant beaucoup d’enzymes).
Le médicament est
transformé par le métabolisme en un métabolite.
* Les métabolites inactifs sont éliminés
* Les métabolites actifs :
• Action médicamenteuse :
prodrogue
• Peuvent être toxiques
Ensuite, il est éliminé, principalement par le foie, les reins et les poumons.
On parle de capacité
enzymatique de métallisation.
Il peut être transformé en
un autre produit actif.
Le métabolisme le
transforme en un produit métabolique.
4) L’ÉLIMINATION :
Principalement par le foie
et les reins, à travers la circulation artérielle.
Une partie des substances
reviennent par le système veineux jusqu’au cœur.
Deux voies d’élimination :
les urines et les selles.
a) Élimination hépatique :
Certains médicaments ne
sont pas métabolisés.
Ils passent par la
vésicule biliaire et le tube digestif dans les selles.
b) Élimination rénale :
À travers les néphrons qui
filtrent le sang artériel.
Trois mécanismes :
• Glomérulaire
• Réabsorption
• Sécrétion tubulaire
L’absorption :
1) LES DIFFERENTES VOIES D’ADMINISTRATION :
a) Voie orale :
Passe par le tube digestif
dans la circulation veineuse.
• Comprimés
• Gélules
• Gouttes buvables
Ce qu’on absorbe par voie
digestive passe dans la veine porte qui traverse le foie : effet de premier
passage hépatique.
Le médicament peut alors
subir un premier métabolisme (perte de substance active de 20 à 50%).
Le reste monte au cœur et
peut retourner au foie par la circulation artérielle après avoir atteint les
organes visés.
Les déchets sont éliminés
par voie biliaire et intestinale dans les selles.
b) Voie rectale :
Le médicament passe par la
muqueuse rectale dans la circulation veineuse.
Veines hémorroïdales :
• Inférieure et moyenne :
directement au cœur
• Supérieure : passage par
le foie (premier passage hépatique)
c) Voie intraveineuse :
d) Voie intramusculaire :
e) Voie sous-cutanée :
Par les voies injectables,
le médicament remonte directement au cœur par voie veineuse, sans passer par le
foie, et donc sans perte.
f) Voie percutanée :
Passe ou non dans la
circulation générale.
• Pommades
• Patchs
g) Voie oculaire :
h) Voie nasale :
i) Voie auriculaire :
j) Voie vaginale :
Action locale sur les
muqueuses.
2) LES MECANISMES DE RÉSORPTION :
a) Diffusion passive :
Le médicament passe à
travers la muqueuse dans le sang, en fonction du gradient de concentration.
La diffusion s’arrête
quand il y a équilibre de concentration entre la lumière intestinale et le sang.
b) Diffusion facilitée :
Facilitée par des
transporteurs qui font passer le médicament dans le sang.
c) Diffusion active :
Un transporteur fait
passer le médicament de la lumière intestinale dans le sang, même contre la
concentration de la lumière, et même si la concentration dans le sang est la
plus forte.
3) FACTEURS QUI MODIFIENT L'ABSORPTION DES MEDICAMENTS :
L'alimentation : Si un
patient est à jeun, le médicament passe plus vite de l'estomac dans le duodénum.
Certains médicaments
doivent rester un certain temps dans l'estomac pour se dissoudre.
On les prend donc pendant
ou après les repas.
D'autres sont fragiles,
ils sont détruits par l'estomac et ne doivent donc pas y rester trop longtemps.
On les prend à jeun.
4) NOTION DE BIODISPONIBILITE :
Elle est généralement
notée "F".
Exemple : F = 50%.
Si on prend un comprimé de
500 mg d'aspirine par voie orale, il y a généralement une perte.
Exemple : absorption de
80%, soit 400 mg. 100 mg vont être inactivés par le premier passage hépatique.
La quantité biodisponible
est de 300 mg.
C'est la fraction du
médicament qui arrive dans la circulation générale après avoir échappé aux
effets du premier passage hépatique et qui est susceptible d'exercer une action
pharmacologique.
La distribution :
A - RAPPEL DE PHYSIOLOGIE :
1) RÉPARTITION DU
MÉDICAMENT DANS LES DIFFÉRENTS ORGANES :
Le débit sanguin général
est de 5 l/min.
Il est différent selon les
organes.
• Poumon : 5 l/min
80 ml/min/100 g
• Foie : 1350 ml
1000 ml/min
• Reins : 1100 ml
400 ml/min
• Cerveau : 700 ml
60 ml/min
• Coeur : 200 ml
60 ml/min
• Muscles : 750 ml
2,5 ml/min
• Peau : 300 ml
2,4 ml/min
Les médicaments passent en
règle générale dans les organes en fonction du débit du sang dans l'organe (sauf
dans le cerveau : barrière hémato-encéphalique).
2) VOLUMES LIQUIDIENS DE L'ORGANISME :
Eau intracellulaire : 25 à
40 l.
Espace interstitiel : 6 à
9 l. Plasma : 3 à 4 l.
Les médicaments vont donc
se répartir majoritairement dans les tissus.
3) LE SANG :
Milieu aqueux : le plasma.
Globules rouges :
hématies.
Globules blancs :
leucocytes.
Plaquettes.
Les globules rouges
appartiennent aux tissus : répartition tissulaire du sang.
Les médicaments se fixent
sur certaines protéines (essentiellement l'albumine) qui vont assurer son
transport.
B - DISTRIBUTION DANS LE SANG :
Le médicament se lie aux
protéines, notamment l'albumine.
Par exemple, pour
l'aspirine, 90% liés aux protéines et 10% libres.
Ce sont ces 10% libres qui
vont pénétrer dans les tissus.
C'est cette fraction libre
qui est active.
Mais au fur et à mesure
que le médicament pénètre dans les tissus, d'autres fractions vont se détacher
des protéines pour maintenir le taux de médicament libre.
C - DISTRIBUTION TISSULAIRE :
1) TROIS FACTEURS INTERVIENNENT :
a) Le caractère physico-chimique du médicament :
Hydrophile : soluble dans
l'eau
Lipophile : soluble dans
les graisses
b) Irrigation des organes :
Quantité de sang passant
par chaque organe.
c) Affinité pour les tissus :
2) EFFET DU MÉDICAMENT DANS UN TISSU :
a) Effet pharmacologique :
Dépend des récepteurs
fixés sur la cellule.
b) Sites de stockage :
Certains médicaments vont
être stockés dans les graisses
c) Catabolisme :
Dégradation du médicament
par les enzymes contenus par les organes :
• Foie
• Rein
• Poumon
• Intestin
3) VOLUME DE DISTRIBUTION :
Le volume de distribution
est un paramètre qui essaie de quantifier le volume dans lequel est réparti le
médicament.
Le volume de distribution
est défini comme un volume fictif dans lequel le médicament uniformément réparti
est à la même concentration que celle mesurée dans le plasma.
On considère que la
répartition est uniforme, alors que ce n'est jamais le cas.
D
Dose
V = ——
è Volume = ———————
C
Concentration
Si ce volume est très
élevé, on considère que le médicament est allé majoritairement se concentrer
dans un organe.
Si il est faible ou égal
au volume du sang, on considère qu'il est uniformément réparti dans le sang.
Le métabolisme :
C'est la dégradation du
médicament par les enzymes tissulaires ; principalement par les enzymes du foie.
La clairance métabolique :
le foie C'est la capacité d'épuration d'un organe vis à vis d'une substance.
Elle permet de déterminer
la quantité de médicament qui a été détruite par un organe.
Elle se définit par le
volume plasmatique sanguin épuré par unité de temps.
Elle s'exprime en litres
par heure : l/h.
Une quantité de médicament
arrive dans l'organe avec le sang, sous un certaine concentration : QCa.
Une autre quantité ressort
sous une autre concentration : QCv.
La clairance est le
produit du débit sanguin par le coefficient d'extraction.
Cl = Q X E
(Ca - Cv)
E = ————
Ca
Cl : Clairance
Q : Débit sanguin
E : Coefficient
d'extraction
Ca : Concentration
artérielle
Cv : Concentration
veineuse
Limites de clairance :
• Cl = 0 si E = 0 (Ca =
Cv)
• Cl = Q si E = 1 (Cv = 0)
L’élimination :
a) Deux voie d'élimination :
• Rénale
• Par le métabolisme :
principalement par le foie
Clairance totale :
clairance hépatique plus clairance rénale.
Certains médicaments sont
entièrement éliminés par les reins.
b) Notion de demi-vie :
Temps nécessaire à
l’élimination de la moitié de la quantité de principe actif présent dans
l'organisme.
Exemple : 500 mg d'un
médicament d'une 1/2 vie de 2 heures.
Un médicament est éliminé
de l'organisme au bout de 5 à 7 fois sa demi-vie.