Introduction :

Les phacomatoses sont un groupe de maladies caractérisées par une prédisposition génétiquement déterminée au développement de tumeurs bénignes ou malignes pouvant apparaître au cours de la vie en différents sites, dont l’oeil.

La maladie de von Recklinghausen ou neurofibromatose de type 1 (NF1), la neurofibromatose de type 2 (NF2), la sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) et la maladie de von Hippel-Lindau sont les quatre phacomatoses qui sont traitées dans cet article.

Elles se distinguent entre elles par les organes susceptibles de développer une tumeur, déterminant ainsi le tableau clinique et également par le gène impliqué caractérisant l’affection sur le plan moléculaire.

Chacune de ces phacomatoses peut comprendre des atteintes oculaires propres, de gravité et d’évolution variables en fonction de la phacomatose considérée.

L’ophtalmologiste joue un rôle important dans l’évaluation diagnostique, la prise en charge, et la surveillance de ces patients.

Celle-ci se fait idéalement dans un contexte multidisciplinaire afin d’avoir une approche globale de l’affection, car elle exige l’intervention de nombreuses spécialités.

Le mode de transmission de ces quatre affections est autosomique dominant.

Les gènes responsables de ces pathologies sont tous identifiés et appartiennent à la famille des gènes suppresseurs de tumeurs.

Neurofibromatoses :

Il existe deux formes principales de neurofibromatoses : la NF1 et la NF2. Ces deux maladies se distinguent par des critères cliniques et génétiques.

Les atteintes oculaires sont spécifiques à chacune de ces deux formes de neurofibromatose.

A - NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 1 OU MALADIE DE VON RECKLINGHAUSEN :

En 1882, le docteur von Recklinghausen décrit l’origine nerveuse des tumeurs observées dans la maladie qui portera son nom.

La prévalence de la NF1, encore appelée « neurofibromatose périphérique », est estimée à 1/3 000 et représente une des maladies génétiques les plus fréquentes.

La pénétrance de cette affection est quasiment complète mais l’expressivité, se traduisant par la diversité des manifestations cliniques, est très variable, allant de formes cliniquement très importantes à des formes beaucoup plus discrètes.

Les manifestations de la maladie sont patentes dans la majorité des cas avant l’âge de 8 ans et dans pratiquement tous les cas à l’âge de 20 ans.

Des critères diagnostiques ont été établis à la suite de la conférence de consensus du National Institute of Health (NIH) en 1988.

Les lésions caractéristiques, quasi pathognomoniques, de la NF1, sont les taches « café au lait », les neurofibromes cutanés et les nodules de Lisch.

D’autres types de tumeurs sont fréquemment diagnostiqués tels que, par ordre décroissant de fréquence, les neurofibromes plexiformes, les gliomes intracérébraux, les méningiomes, les neurofibrosarcomes, les xanthogranulomes et les hémopathies malignes.

Des manifestations orthopédiques sont classiques, comportant une cyphoscoliose et des pseudarthroses résultant d’une dysplasie des os longs.

La dysplasie du sphénoïde, congénitale et unilatérale, s’accompagne volontiers d’un neurofibrome plexiforme de la paupière. Sur le plan neurologique, des astrocytomes cérébraux peuvent survenir, des manifestations épileptiques sont possibles, mais surtout, des troubles du comportement et des difficultés d’apprentissage sont fréquents.

D’autres manifestations cliniques éventuelles sont maintenant bien caractérisées : une petite taille, une macrocéphalie, un phéochromocytome à l’âge adulte, ainsi que des dysplasies artérielles.

Il faut souligner encore une fois l’extrême variabilité clinique de cette affection.

1- Manifestations cliniques générales :

* Atteintes dermatologiques :

Les taches « café au lait » sont caractéristiques de la NF1 et sont le plus souvent les premiers signes d’appel de l’affection.

Il s’agit de lésions cutanées planes et pigmentées (de couleur « café au lait »), à bords nets. Elles sont remarquées, en général, au cours de la première année de vie, et peuvent ensuite augmenter en nombre.

Pour que ces taches pigmentées (au demeurant courantes dans la population générale, puisque 25 % des enfants d’âge préscolaire ont une à deux taches « café au lait ») soient évocatrices de ce diagnostic, leur nombre doit être supérieur à six et le diamètre supérieur à 0,5 cm avant la puberté et 1,5 cm après la puberté.

Les lentigines, petites macules hyperpigmentées de 1 à 3mm de diamètre, sont souvent présentes au niveau des régions non exposées au soleil, en particulier les plis, et tout particulièrement dans la région axillaire et dans les régions soumises à des frottements itératifs.

Ces lésions représentent également une atteinte classique de la NF1 et apparaissent avant l’âge de 6 ans dans 80 % des cas.

Les neurofibromes cutanés sont des lésions qui se présentent sous forme de voussures cutanées plus ou moins proéminentes (sessiles ou pédiculées) apparaissant après la puberté.

Le préjudice esthétique, fonction de leur nombre et de leur extension, est souvent important et constitue un problème majeur dans la prise en charge de cette maladie.

Un prurit au sommet de la lésion est fréquent. Les neurofibromes sous-cutanés sont souvent discrets mais douloureux car cheminant sur le trajet d’un nerf sous-cutané.

Les neurofibromes plexiformes sont caractérisés par une prolifération schwannienne importante (cellules de l’enveloppe des tuniques d’un nerf proliférant dans la longueur et l’épaisseur du nerf, s’immisçant entre les nombreux fascicules de ce dernier).

Ils peuvent être diffus ou nodulaires et dans ce cas concerner des racines nerveuses dorsales et des plexus nerveux.

Les névromes plexiformes peuvent être superficiels ou profonds et présenter une extension superficielle se traduisant par une tuméfaction dont la palpation révèle une impression de cordage.

Ces tumeurs, au départ bénignes, peuvent d’une part subir une transformation maligne (en neurofibrosarcome dans 5 % des cas) et/ou d’autre part entraîner une compression des structures adjacentes dans certains cas délétères, notamment pour les localisations au niveau de la moelle épinière.

* Manifestations cliniques oculaires :

+ Nodules de Lisch : marqueurs phénotypiques

Les nodules de Lisch sont des hamartomes mélanocytiques de l’iris.

Ils sont présents chez la plupart des patients NF1 et leur prévalence augmente avec l’âge : 50 % à l’âge de 5 ans, 75 % à l’âge de 15 ans et 90-95 % chez l’adulte.

Exceptionnellement, ils peuvent être la seule manifestation de l’affection, comme cela a été rapporté dans une famille où la mère n’avait que des nodules de Lisch, alors que ses deux fils exprimaient d’autres manifestations typiques de NF1.

La recherche de nodules de Lisch, bien que parfois visibles à l’oeil nu, exige un examen à la lampe à fente et sont observés au mieux avec une illumination proximale et non directe. Généralement bilatéraux, mais parfois strictement unilatéraux, leurs taille et nombre sont très variables.

Ils sont avasculaires, réguliers, à contours peu marqués, surélevés en « dôme » par rapport à la surface de l’iris, avec un aspect de nodule gélatineux.

La coloration varie selon la couleur globale de l’iris.

Ainsi, sur fond bleu ou vert, la coloration est brun clair jaune à brun, avec des bords un peu flous, alors que sur fond brun ils prennent un aspect plutôt crème avec un bord plus net.

Leur aspect translucide et leur forme semihémisphérique permettent de les distinguer par rapport aux banals nævi iriens qui sont moins surélevés, d’allure plus massive, condensés et riches en pigments.

L’importance diagnostique de ces nodules est telle que leur présence, associée à des taches « café au lait » en nombre conséquent, suffit à poser le diagnostic de NF1 et inversement, leur absence chez un individu à risque (appartenant à une famille NF1) et sans aucun autre signe évocateur de NF1 rend le diagnostic peu vraisemblable.

+ Gliome des voies optiques : tumeur de l’enfance

Les gliomes des voies optiques et les gliomes cérébraux sont les tumeurs intracrâniennes volontiers associées à la NF1.

Les gliomes des voies optiques sont l’apanage de l’enfant et surviennent avant l’âge de 7 ans.

Dans la population générale, elles représentent 2 à 5 % des tumeurs cérébrales de l’enfant et sont dans 70 % des cas associées à une NF1.

Leur histoire naturelle est maintenant mieux connue grâce aux progrès de l’imagerie.

L’incidence des gliomes des voies optiques est évaluée à 15 % ; cependant, seule la moitié des cas est symptomatique.

L’âge moyen de survenue est évalué à 4,2 ans et tous les cas symptomatiques ont été rapportés avant l’âge de 6 ans.

Listernick estime que seulement un tiers des patients NF1 avec un gliome des voies optiques auront un problème visuel.

Les signes d’évolutivité sont l’apparition rapide d’une exophtalmie, une baisse de vision, une anomalie du réflexe photomoteur, une atrophie du nerf optique, un oedème papillaire, un strabisme ou un trouble de la vision des couleurs.

En cas d’atteinte chiasmatique, il est possible que survienne une puberté précoce qui se traduit par une poussée de croissance qui doit être systématiquement recherchée chez tous les enfants NF1 par un contrôle annuel de leur taille, ainsi que par la recherche systématique d’un développement sexuel prématuré.

D’une manière générale, l’histoire naturelle des gliomes des voies optiques est plus bénigne chez l’enfant porteur d’une NF1 par rapport à un autre enfant porteur d’un gliome isolé.

De plus, les gliomes NF1 ont une histoire naturelle assez prévisible : la moitié des tumeurs découvertes par examen systématique n’évoluent pas.

L’autre moitié peut subir une période de croissance symptomatique, mais la croissance tumorale se stabilise le plus souvent.

Une étude portant sur 33 enfants suivis pendant plus de 8 ans pour un gliome des voies optiques a pu montrer que 16 d’entre eux, découverts par un examen d’imagerie systématique, n’ont pas montré d’évolution.

Parmi les 17 cas symptomatiques, seuls trois ont connu une progression des symptômes ou une croissance tumorale documentée.

La technique d’imagerie conseillée est une imagerie par résonance magnétique (IRM) avec gadolinium qui révèle, en séquence T2, une tumeur fusiforme avec un signal de haute densité entourant une zone de plus faible contraste.

Alors que le dépistage systématique par imagerie a été privilégié chez les enfants NF1 asymptomatiques, les études récentes tendent a déconseiller une détection par IRM mais basent leur surveillance sur un suivi clinique systématique par des examens ophtalmologiques réguliers.

Tous les enfants présentant des anomalies de cet examen doivent subir une IRM.

Le protocole de surveillance proposé par Listernick est le suivant : évaluation de la vision (échelle adaptée en fonction de l’âge), vision des couleurs, champs visuels, examens à la lampe à fente et fond d’oeil.

Il est également conseillé de vérifier l’alignement oculaire, la fixation, et d’effectuer un examen sous cycloplégiques.

De plus, une surveillance pédiatrique est nécessaire pour dépister une croissance accélérée ou une puberté précoce, évocatrices d’une atteinte chiasmatique.

Il est probable qu’un certain nombre d’enfants NF1 atteints de gliomes des voies optiques ont subi un traitement un peu trop lourd par le passé à la lumière des connaissances que nous avons maintenant concernant l’histoire naturelle de cette atteinte. L’attitude actuelle prône une surveillance attentive de ces lésions.

En cas d’évolution défavorable, plusieurs alternatives peuvent être considérées : la chirurgie rarement, la radiothérapie (plutôt déconseillée dans cette région chez l’enfant), la chimiothérapie (carboplatinum et/ou vincristine).

+ Atteintes de la région orbitaire :

Elles comportent les atteintes liées à des proliférations tumorales à partir de tout trajet nerveux de l’orbite ou résultant d’une dysplasie osseuse tout particulièrement au niveau de la grande aile du sphénoïde.

Le neurofibrome plexiforme de la paupière concerne généralement la paupière supérieure.

Bien que congénitale, cette lésion devient évidente entre 2 et 6 ans, subit une croissance rapide dans les premières années de vie, puis peut se stabiliser.

Cette tumeur, classiquement unilatérale, entraîne un ptosis et confère à la paupière supérieure une déformation du bord libre en forme de « S ».

La palpation donne une impression de « cordages » ou de « pelote de ficelle » comme pour les autres neurofibromes cutanés.

Une extension orbitaire, avec exophtalmie, est présente dans 25 % des cas et peut englober le sinus caverneux.

L’importance du processus peut donner dans certains cas un aspect défigurant de mégapaupière hypervascularisée.

L’association, bien que rare, avec une buphtalmie est possible. Le traitement chirurgical de ces neurofibromes plexiformes est rendu difficile car la masse tumorale est mal définie, constituée de filets nerveux hypertrophiés, richement vascularisés, avec un revêtement cutané fragile et une tendance à la récidive.

L’orbite peut être le siège d’une dysplasie osseuse, avec en particulier une atteinte dysplasique de la grande aile du sphénoïde pouvant conduire à des tableaux comportant une exophtalmie pulsatile.

Les causes d’exophtalmies en rapport avec la NF1 sont nombreuses et incluent les tumeurs orbitaires (neurofibromes plexiformes, méningiomes), les gliomes des voies optiques, les méningiomes au niveau des gaines du nerf optique et les encéphalocèles sphéno-orbitaires associées aux dysplasies du sphénoïde.

Inversement, les dysplasies orbitaires peuvent conduire à une énophtalmie en cas d’élargissement des parois orbitaires, parfois également associée à une dysplasie du sphénoïde.

Le traitement des atteintes palpébrales et orbitaires est souvent difficile et requiert une prise en charge experte.

+ Autres atteintes oculaires :

L’hypertrophie des filets nerveux de la cornée est classique et des neurofibromes conjonctivaux ont été rapportés.

Un glaucome congénital unilatéral chez des enfants atteints de NF1 a été rapporté à plusieurs reprises.

Ces glaucomes sont souvent associés à la présence d’un neurofibrome de la paupière ipsilatérale.

L’envahissement de l’angle iridocornéen par un processus neurofibromateux expliquerait le tableau clinique.

La NF1 reste néanmoins une cause exceptionnelle de glaucome congénital.

Les atteintes rétiniennes sont peu fréquemment associées à la NF1.

Cependant, des nævi ainsi que des mélanomes choroïdiens ont été rapportés.

Les hamartomes combinés de la rétine semblent exceptionnels par rapport à leur survenue dans le cadre de la NF2.

2- Gène NF1 :

Le gène NF1 a été localisé sur le bras long du chromosome 17 (17 q11.2) et a été identifié en 1990.

Il code pour une protéine baptisée neurofibromine.

Le gène NF1 est très grand (300 kb et 59 exons) et de type suppresseur de tumeur.

La neurofibromine est une protéine activatrice des GTPases régulant l’activité de l’oncogène RAS agissant sur le contrôle de la différenciation et la prolifération cellulaires.

Les mécanismes moléculaires conduisant au développement d’une tumeur sont encore mal connus.

La détection systématique de mutations à titre diagnostique est rendue difficile par la taille très importante de ce gène. Les études familiales par marqueurs chromosomiques de la région NF1 sont possibles et constituent une aide considérable pour le conseil génétique lorsque plusieurs cas sont connus pour une famille donnée.

Dans 50 % des cas, il existe une histoire familiale, alors que l’autre moitié des cas relève de néomutations, ce qui traduit un fort taux de mutabilité de ce gène.

Une néomutation est une mutation survenue de novo chez le patient alors que ni ses parents, ni ses frères et soeurs ne sont porteurs de cette mutation, mais le patient en question a un risque de 50 %, comme pour toute affection dominante, de le transmettre à sa descendance.

B - NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 2 :

La NF2, au préalable qualifiée de neurofibromatose « centrale », est une affection différente de la NF1 sur les plans clinique et moléculaire.

La présence de schwannomes vestibulaires bilatéraux et de tumeurs du système nerveux central (SNC) caractérise cette maladie.

L’incidence de l’affection, estimée à 1/33 000 à 1/40 000, est inférieure à celle de la NF1.

1- Manifestations cliniques générales :

La présence bilatérale de neurinomes de l’acoustique signe le diagnostic qui est encore plus évident s’il s’y rajoute la présence de méningiomes du cerveau et de schwannomes des racines dorsales de la moelle épinière.

Les taches « café au lait » et les nodules de Lisch sont très rares par rapport à la NF1.

Deux sous-types cliniques ont été proposés : un type sévère avec un début avant 20 ans, de nombreuses tumeurs du SNC, en plus des schwannomes vestibulaires, et une progression rapide des lésions pouvant conduire au décès vers l’âge de 40 ans ; une forme plus modérée, avec des symptômes n’apparaissant que vers l’âge de 30 ans, peu d’autres tumeurs en dehors des neurinomes de l’acoustique et une évolution clinique plutôt bénigne.

Cependant, ces deux types cliniques classiques sont remis en question.

En général, les manifestations sont similaires pour les individus d’une même famille, mais il a été décrit des familles avec certains membres présentant une forme sévère et d’autres une forme modérée.

D’une manière générale, l’âge moyen de début des signes se fait entre 20 et 26 ans, mais 10 % des cas sont diagnostiqués avant l’âge de 10 ans.

Le dépistage de neurinomes de l’acoustique se fait au mieux avec une IRM au gadolinium complétant le bilan audiométrique de sujets à risque dans une famille.

2- Manifestations cliniques oculaires :

Il existe une fréquence très élevée, estimée à 80 % des cas, de cataractes précoces tout particulièrement composées d’opacités capsulaires postérieures et/ou nucléaires observées avant l’âge de 30-40 ans, à tel point que l’observation d’opacités postérieures capsulaires précoces peut servir de marqueur génétique pour les apparentés de patients atteints de NF2.

De plus, l’observation d’opacités périphériques corticales d’apparition précoce semble également plus fréquente chez les patients NF2.

Les conséquences visuelles de ces cataractes, qui représentent plutôt une aide diagnostique, sont relativement modérées, mais peuvent conduire à plus ou moins long terme à une intervention.

* Manifestations rétiniennes :

Les hamartomes et les membranes épirétiniennes sont les manifestations rétiniennes les plus classiques, mais restent relativement rares.

Les hamartomes combinés de l’épithélium pigmentaire et de la rétine sont des lésions juxtapapillaires, maculaires ou périphériques, constituées par une masse légèrement surélevée avec une accentuation de la pigmentation au niveau de l’épithélium pigmentaire et la présence d’un tissu épirétinien et rétinien épaissi de couleur gris-blanc.

Cette lésion s’accompagne volontiers d’une contraction de la surface rétinienne interne et de l’attraction des vaisseaux rétiniens alentours vers son centre.

Classiquement, ce diagnostic est fait avant l’âge de 20 ans en l’absence de contexte clinique particulier, et le plus souvent de manière sporadique.

Néanmoins, plusieurs cas d’hamartomes combinés de l’épithélium pigmentaire et de la rétine ont été rapportés pour des patients présentant une NF2.

Dans ce cadre, la présence d’hamartomes rétiniens et de membranes épirétiniennes a été décrite comme représentant des aspects différents d’un même processus pathologique au niveau des cellules gliales et des cellules endothéliales vasculaires.

Des membranes épirétiniennes ont été observées chez sept patients d’une série de neuf patients atteints de NF2 et pour six yeux parmi 12 yeux de patients NF2 d’une autre série.

* Autres manifestations oculaires :

Plusieurs cas de gliomes des voies optiques ont été rapportés chez des patients NF2.

Une altération de la fonction visuelle pour les patients NF2 peut être la conséquence d’opacification cornéenne en raison d’atteintes de la Ve et/ou VIIe paire crânienne.

Celles-ci peuvent résulter d’une formation tumorale au niveau du nerf lui-même, ou être iatrogènes dans les suites chirurgicales du traitement d’une autre tumeur, de voisinage par exemple.

De plus, une éventuelle hypertension intracrânienne peut avoir des conséquences sur la vision.

3- Caractérisation génétique de la NF2 :

Le gène NF2, localisé en 22q, a été identifié en 1993 et entre dans la catégorie des gènes suppresseurs de tumeurs.

Ce gène code pour une protéine dénommée schwannomine ou merline, et qui jouerait un rôle entre le cytosquelette et les protéines membranaires en maintenant l’organisation du cytosquelette pendant la croissance cellulaire.

Une perte d’hétérozygotie a pu être clairement mise en évidence dans les tumeurs de type schwannome, confirmant le rôle de ce gène comme suppresseur de tumeur.

Il est estimé actuellement que 50 % des cas de NF2 résultent de mutations ponctuelles, et dans 30 % des cas de larges délétions.

Il a été observé que les manifestations rétiniennes étaient présentes chez des patients porteurs de mutations ponctuelles de type non-sens dans le gène NF2, pouvant représenter une éventuelle corrélation entre le phénotype et le génotype, non confirmée par ailleurs.

Sclérose tubéreuse de Bourneville :

Le premier cas, une jeune fille présentant une épilepsie, un retard mental et des papules au niveau des joues, du front et du nez, fut rapporté par le neurologue français Bourneville en 1880.

La STB est caractérisée par le développement de tumeurs bénignes et d’hamartomes, dans différents organes cibles, notamment la peau, le cerveau, la rétine, les reins et le coeur.

Cette affection a une incidence de 1/10 000.

Alors que les lésions cutanées ont un rôle diagnostique important, les manifestations neurologiques de l’affection sont souvent au premier plan.

Comme pour les autres phacomatoses, la variabilité d’expression clinique peut poser des problèmes diagnostiques, raison pour laquelle des critères diagnostiques ont été établis de manière consensuelle pour cette maladie.

1- Manifestations cliniques générales :

* Manifestations cutanées :

Les manifestations dermatologiques de la STB sont des critères cliniques importants pour le diagnostic et comportent des taches achromiques, des plaques « peau de chagrin », des fibromes unguéaux et les typiques angiofibromes faciaux.

Les taches achromiques sont présentes chez 90 % des patients.

Ces taches ont une forme polygonale.

Elles sont difficiles à voir chez le nouveau-né sans lampe à ultraviolets (lumière de Wood).

Une ou deux de ces lésions peuvent être présentes de manière courante chez un individu normal.

Trois quarts des patients auront des angiofibromes faciaux, nodules hamartomateux sous forme de papules ou papilles rosées à rouges, qui apparaissent plusieurs années après la naissance (vers 5 ans) au niveau de la région malaire, puis s’étendent vers les sillons nasogéniens, voire même sur le menton.

Les plaques en « peau de chagrin » ont une forme irrégulière, sont légèrement surélevées et trouvées en particulier au niveau du dos et des flancs chez 20 à 30 % des patients.

Les fibromes unguéaux sont trouvés chez 20 % des patients environ.

Ces fibromes soulèvent l’ongle ou émergent à sa bordure. Des plaques cutanées fibreuses légèrement surélevées au niveau du front sont également caractéristiques et peuvent être observées à la naissance.

* Manifestations neurologiques :

Les atteintes neurologiques de la STB sont les manifestations cliniques les plus préoccupantes de la maladie, bien que des formes très modérées de la maladie existent.

L’épilepsie, classiquement à type de spasmes infantiles ou à type de crises tonicocloniques, est très fréquente, estimée à 60 % des cas.

Près de 40 % des patients présentent un retard mental qui peut revêtir différents grades de sévérité, de fruste à sévère.

Le développement peut être normal au départ, avec l’apparition secondaire de l’épilepsie puis d’un retard intellectuel, avec généralement une stabilisation du tableau neurologique global.

Le traitement, le nombre et la taille des lésions cérébrales conditionnent le pronostic.

Les lésions cérébrales sont généralement explorées à l’aide conjointe d’un scanner et d’une IRM.

Le tuber cortical est une lésion cérébrale focale de type hamartomateux, dont la taille moyenne est comprise entre 1 à 2 cm.

Le tuber peut être unique ou multiple (ce qui est diagnostique) et situé à l’interface substance grise-substance blanche.

Les nodules sous-épendymaires subissent une calcification progressive et sont caractéristiques de l’affection.

Ils peuvent perturber la circulation du liquide céphalorachidien.

Des troubles du comportement (autisme, agressivité) sont fréquemment observés.

La dysfonction neurologique est due à des anomalies de migration neuronale et de différenciation cellulaire (des anomalies de migration neuronale, hétérotopies de matière grise par exemple, sont fréquemment notées).

* Manifestations viscérales :

Près de deux tiers des patients auraient un rhabdomyome cardiaque, bien que peu d’entre eux aient une symptomatologie cardiaque.

Ces hamartomes peuvent être une cause de défaillance cardiaque à la naissance ou de troubles cardiaques de l’enfance. Les angiomyolipomes rénaux sont également fréquents, mais non pathognomoniques s’il n’y a pas d’autres manifestations cliniques.

Une lymphangiomatose pulmonaire est présente, rarement, mais peut entraîner une symptomatologie pulmonaire à l’âge adulte.

2- Manifestations cliniques oculaires :

* Hamartomes rétiniens :

Les phacomes rétiniens sont présents chez près de 50 % des patients.

Ces hamartomes gliaux, caractéristiques de l’affection, ont été décrits sous trois types cliniques. Pour le type 1, ils sont discrets, non surélevés, à bords flous, de couleur translucide gris-jaune, se situant à la surface de la rétine.

Plus évidents sont les phacomes de type 2, surélevés, nodulaires, jaunâtres, avec un aspect framboisé très évocateur.

Le phacome framboisé présente une autofluorescence et une hyperfluorescence marquées aux stades tardifs d’une angiographie, en raison des vaisseaux dilatés qui le constituent.

Des calcifications peuvent être vues à l’échographie oculaire ou au scanner.

Le type 3 est une forme intermédiaire.

Ces lésions sont bénignes et très peu évolutives.

Il ne semble pas qu’il y ait d’évolution très évidente sur le long terme de ces astrocytomes rétiniens, d’après une étude américaine portant sur 16 patients avec 16 ans de suivi en moyenne.

Rarement, leur taille peut augmenter et des calcifications apparaître.

En revanche, l’apparition de nouvelles lésions translucides de type 1 a pu être mise en évidence.

Le pôle postérieur est préférentiellement concerné, en particulier la papille pour les formes de type 2.

Il n’y pas ou peu de conséquences sur la vision, sauf lorsque la fovea est concernée par le processus.

Des hamartomes rétiniens ont pu être observés chez des nourrissons.

Plusieurs cas d’astrocytomes rétiniens à cellules géantes, histologiquement identiques aux astrocytomes à cellules géantes sous-épendymaires observés dans la STB, ont été rapportés.

Des taches achromiques, équivalentes aux taches achromiques cutanées, au niveau de la choroïde, peuvent être observées.

* Autres atteintes oculaires :

Une poliose au niveau des cils représente une des manifestations achromiques de l’affection.

Des angiofibromes palpébraux géants ont été rapportés.

De plus, il faut garder à l’esprit les éventuelles manifestations oculaires résultant des complications neurologiques, notamment en cas d’hypertension intracrânienne.

3- Aspects génétiques :

Cette maladie autosomique dominante se caractérise par une pénétrance variable et une variabilité d’expressivité notoire, car elle peut se manifester par très peu de signes cliniques, jusqu’au tableau complet avec atteinte de tous les organes mentionnés ci-dessus.

Deux gènes, de type gène suppresseur de tumeurs, ont été identifiés pour la STB : le gène codant pour l’hamartine (TSC1) localisé en 9q34 et le gène codant pour la tubérine (TSC2) localisé en 16p. Ces deux protéines interagiraient in vivo. Dans près de deux tiers des cas, aucun antécédent familial n’est noté.

Dans ce cas, il s’agirait de néomutations pour une grande part, mais il existerait également une fréquence non négligeable de mosaïques germinales (un des parents, cliniquement indemne, possède une double population cellulaire dans ces cellules reproductrices, une population porteuse de la mutation et l’autre saine).

Maladie de von Hippel-Lindau :

L’ophtalmologiste allemand Eugen von Hippel (1885) et un anatomopathologiste suédois Arvid Lindau (1926) ont contribué a décrire cette affection.

La maladie de von Hippel-Lindau se caractérise par la survenue de tumeurs à type d’hémangioblastome du SNC et de la rétine, ainsi que de tumeurs viscérales : cancer du rein avant l’âge de 45 ans, kystes rénaux multiples, kystes ou tumeurs pancréatiques, phéochromocytomes.

Le diagnostic est porté chez tout patient présentant au moins deux hémangioblastomes ou un hémangioblastome et une lésion viscérale.

En présence d’une histoire familiale évidente, une seule lésion suffit.

L’incidence de l’affection est évaluée à 1/36 000.

Le retard diagnostique dû à la variabilité des manifestations cliniques est une des principales difficultés rencontrées dans la prise en charge de ces patients.

Un diagnostic précoce permet une surveillance et des mesures préventives de lésions pouvant menacer le pronostic vital ou visuel.

Le gène de cette affection autosomique dominante est identifié et permet véritablement d’optimiser la prise en charge et le conseil génétique des familles.

1- Manifestations cliniques générales :

L’hémangioblastome du SNC, une tumeur vasculaire bénigne, est une lésion présente dans 60 à 70 % des cas.

La fosse postérieure et la moelle épinière sont les deux sites privilégiés des hémangioblastomes, souvent multiples.

La détection des ces lésions implique une IRM de l’ensemble du névraxe.

La prise en charge neurochirurgicale varie en fonction de l’évolutivité.

Les atteintes viscérales doivent être dépistées également le plus précocement possible.

Le cancer du rein à type d’adénocarcinome à cellules claires, souvent bilatéral et de type kystique, est découvert à un âge jeune (40 ans) par rapport aux cancers du rein sporadiques.

Des kystes rénaux bénins peuvent également être rencontrés.

Le phéochromocytome est présent dans 15 % des cas.

Il peut se manifester par une hypertension artérielle, qui peut devenir paroxystique, plutôt que par les signes caricaturaux (céphalées, palpitations, sueurs).

Le dosage des métanéphrines urinaires permet dans un grand nombre de cas le dépistage de cette affection.

L’atteinte pancréatique se caractérise par des kystes multiples, et plus rarement par des tumeurs endocrines.

Plusieurs autres atteintes plus anecdotiques peuvent survenir : cystadénomes de l’épididyme, kystes du ligament large ovarien et tumeurs du sac endolymphatique.

Il faut souligner la grande variabilité d’expressivité de cette maladie dans les familles.

Ainsi, alors que certains patients expriment le spectre complet de l’affection, d’autres n’ont que peu d’atteintes.

2- Manifestations oculaires :

Elles surviennent entre 52 et 70 % des cas en fonction des séries.

L’atteinte oculaire résulte du développement d’un hémangioblastome au niveau de la rétine.

Elle révèle l’affection dans au moins 30 % des cas, ce qui souligne ici que l’ophtalmologiste peut être le premier à évoquer ce diagnostic, alors que d’autres lésions ne sont pas encore symptomatiques.

Bien qu’elles puissent être diagnostiquées dès le jeune âge (voire exceptionnellement à la naissance), l’âge de prédilection de leur survenue est compris entre 15 et 30 ans.

Cette période de la vie, par rapport à l’histoire naturelle de la maladie, implique une surveillance toute particulière du fond d’oeil pour détecter les lésions le plus précocement possible.

En effet, plus précoce est le traitement, meilleur est le pronostic.

L’hémangioblastome rétinien est exactement du même type histologique que les tumeurs du SNC.

Son caractère histologiquement bénin peut néanmoins compromettre la vision en fonction de sa localisation (papillaire par exemple) ou de son volume, pouvant entraîner une exsudation importante ou un décollement de rétine.

Les lésions peuvent être uniques ou multiples, uni- ou bilatérales. Les petits hémangioblastomes sont de petites lésions rouges dont le diamètre ne dépasse pas celui d’un vaisseau rétinien.

Des lésions vasculaires rondes ou ovales, à bords flous, touffues et très peu surélevées, localisées au niveau de la rétine superficielle, ont été identifiées et pourraient représenter un stade précoce de l’évolution des hémangioblastomes.

La détection et la confirmation des petites lésions nécessitent souvent une angiographie à la fluorescéine qui est recommandée par les auteurs anglo-saxons dans le bilan initial.

Les lésions de taille moyenne à grande (pouvant aller jusqu’à trois diamètres papillaires) sont aisément repérables par un examen en ophtalmoscopie directe ou indirecte, sous la forme d’une élévation tumorale ovalaire rouge orangé comportant une artère nourricière afférente et un drainage veineux efférent, tous deux dilatés.

La moyenne périphérie est le lieu de prédilection de ces lésions, tout particulièrement pour le quadrant temporal supérieur.

Les hémangioblastomes surviennent plus rarement au pôle postérieur, mais dans cette localisation, avec une prédilection pour la région papillaire.

Les angiomes papillaires et juxtapapillaires sont plus rares que les rétiniens (1/10 environ) et ont été décrits comme sessiles, endophytiques et exophytiques.

La croissance de l’hémangioblastome conduit à une perméabilité accrue des capillaires, entraînant une exsudation intrarétinienne plus ou moins importante pouvant menacer la macula et/ou entraîner un décollement exsudatif de la rétine.

Le traitement des décollements de rétine résultant d’hémangioblastomes évolués est particulièrement délicat et difficile.

Les autres complications rapportées sont des décollements reghmatogènes, des trous maculaires, des hémorragies intravitréennes, une néovascularisation papillaire ou périphérique pouvant d’ailleurs coiffer l’hémangioblastome, des glaucomes néovasculaires, et enfin des phtises oculaires pour les cas désespérés.

L’hyperfluorescence des hémangioblastomes rétiniens à l’angiographie est la règle.

Dans certains cas, la régression spontanée d’hémangioblastomes rétiniens est caractérisée par un aspect blanc, fibrotique, et une atténuation des vaisseaux nourriciers, la lésion restant fluorescente à l’angiographie.

* Hémangioblastomes rétiniens « a priori » isolés :

La découverte d’un hémangioblastome unique, apparemment isolé, impose de soulever la question d’un éventuel diagnostic de maladie de von Hippel-Lindau, même s’il n’y a pas d’antécédents particuliers dans la famille du patient.

Cette situation impose un bilan initial, comme pour tout autre patient suspect d’être atteint par cette maladie.

Une étude britannique récente a porté sur 32 cas d’hémangioblastomes sporadiques, parmi lesquels 17 n’ont pas pu être attribués sur des critères cliniques ou moléculaires à la maladie de von Hippel-Lindau, confirmant pour ces auteurs l’existence de véritables hémangioblastomes rétiniens isolés.

Néanmoins, une surveillance prolongée de ces individus est recommandée.

* Traitement des hémangioblastomes rétiniens :

Le traitement des lésions se fait au laser argon, par application directe des impacts sur l’hémangioblastome dans le but de « blanchir » celui-ci (tumeurs < 3 mm, 0,8 diamètre papillaire).

Le laser à argon est le traitement de choix puisque son spectre bleuvert est particulièrement bien absorbé par ces tumeurs riches en hémoglobine.

Plusieurs séances peuvent être nécessaires pour détruire la tumeur.

Pour certains, l’injection de fluorescéine 1 à 2 minutes juste avant le traitement au laser argon potentialiserait l’effet du traitement.

L’efficacité du traitement peut être évaluée par la réduction du calibre du vaisseau nourricier, la réduction du degré de fuite angiographique et la diminution du liquide sousrétinien.

Pour le traitement des hémangioblastomes relativement importants, Gorin conseille une photocoagulation du corps de la tumeur, puis de l’artériole nourricière, puis de la veinule efférente, suivie de nouvelles applications au niveau de l’hémangioblastome si nécessaire.

De nouvelles lésions apparues au niveau de zones cicatricielles de laser ont été rapportées et pourraient être attribuées à la stimulation mitogénique des cellules au niveau de la cicatrice potentiellement mutagène (observation personnelle).

Les lésions périphériques non accessibles au traitement par laser (> 3 mm, > 0,8 diamètre papillaire) ou associées à une exsudation importante ou un décollement de rétine peuvent être traitées par cryothérapie.

Pour les lésions papillaires, le traitement est délicat puisqu’il peut détruire les faisceaux nerveux, notamment interpapillomaculaires.

Le traitement précoce au laser argon vert, bien que n’étant pas idéal, est un traitement récemment recommandé par certains auteurs.

Dans les cas évolués, la chirurgie rétinovitréenne est souvent le dernier recours.

3- Caractérisation génétique :

Le gène responsable de cette affection, localisé en 3p25-p26, a été identifié en 1993.

Ce gène de type suppresseur de tumeur comporte trois exons et code pour une protéine pVHL.

Cette protéine joue un rôle essentiel pour la régulation de la croissance et la différenciation cellulaires, en particulier au niveau du rein.

L’inactivation de ce gène est d’ailleurs un des événements les plus fréquents dans le cancer du rein d’une manière générale.

Cette inactivation a également été démontrée au niveau de la rétine.

Ce gène joue un rôle capital au niveau de l’ubiquitination des protéines (dégradation par voie protéasomale des protéines cellulaires).

La pVHL régule ainsi l’angiogenèse par l’intermédiaire du vascular endothelial growth factor (VEGF) qui est surexprimé dans les tumeurs liées à la maladie de von Hippel-Lindau, en particulier dans les hémangioblastomes et les cancers du rein.

Dans plus de 80 % des cas, il est possible d’identifier la mutation causale.

L’identification de la mutation signe ce diagnostic et permet l’étude familiale déterminant les individus porteurs de la mutation nécessitant impérativement une surveillance clinique.

Les explorations cliniques, dans ce cas, ne sont plus nécessaires pour les membres de la famille qui ne sont pas porteurs de la mutation.

Le diagnostic présymptomatique des enfants mineurs, dans cette situation particulière, est souhaité, car il permet de détecter d’éventuelles lésions pour lesquelles un traitement précoce est recommandé.

Alors que certaines manifestations cliniques, comme le phéochromocytome, sont liées à certaines mutations permettant des corrélations génotype-phénotype, très utiles pour la surveillance des patients, les manifestations ophtalmologiques ne semblent pas correspondre à des mutations particulières (observation du Groupe francophone d’étude de la maladie de von Hippel-Lindau [GEFVHL]).

Les hémangioblastomes rétiniens semblent pouvoir survenir, quel que soit le type de mutation et sa localisation au niveau du gène.

4- Surveillance :

Le rythme de surveillance est au moins annuel, voir biannuel, et doit comporter un examen complet de la rétine et tout particulièrement de la moyenne périphérie.

La période critique de 15-30 ans impose une surveillance soutenue.

L’angiographie n’est pas toujours systématique, mais varie selon les pays et les auteurs.

Elle est particulièrement utile en cas de suspicion de lésion de petite taille ou pour évaluer l’hyperfluorescence d’un hémangioblastome bien individualisé avant et après traitement au laser contrôlant son efficacité.

Conclusion :

Les manifestations oculaires des phacomatoses sont multiples et exigent de réserver une place importante à l’ophtalmologiste dans le diagnostic et la prise en charge de ces affections.

Le conseil génétique des phacomatoses est une étape incontournable qui nécessite une consultation spécialisée.

De plus, il existe en France et à l’étranger de nombreuses associations de malades pour les différentes pathologies traitées ci-dessus.

L’actualisation de leurs coordonnées, ainsi que les consultations et laboratoires spécialisés, peuvent être trouvés par l’annuaire ORPHANET, rédigé sous l’égide de l’Inserm (http : //www.infobiogen.fr/services/orphanet).

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