L’association entre pathologie osseuse et hépatopathie chronique est
connue depuis longtemps.
L’intérêt de cette association est
devenu réel lorsqu’il a été démontré que la 25-hydroxyvitamine D
était hydroxylée dans le foie et que son taux sérique était bas dans
les hépatopathies chroniques cholestatiques.
Ces éléments ont
conduit à croire que les lésions osseuses de l’ostéodystrophie
hépatique (par analogie avec l’ostéodystrophie rénale) englobaient
l’ostéomalacie, observée particulièrement dans la cirrhose biliaire
primitive.
Cependant, dans la plupart des observations publiées
avant 1980, colligées par Compston et Diamond, le critère
histologique essentiel pour affirmer l’ostéomalacie était absent, à
savoir la diminution de la vitesse de minéralisation associée à un
excès de tissu ostéoïde fixant la tétracycline.
Depuis l’utilisation de ces critères histomorphométriques, on a largement démontré que l’ostéopathie prédominante, voire exclusive, dans
l’ostéodystrophie hépatique était l’ostéoporose, définie comme une
maladie systémique du squelette, caractérisée par une diminution
de la masse osseuse et une altération de la microarchitecture osseuse
conduisant à une fragilité osseuse et à une augmentation du risque
fracturaire.
L’ostéoporose a été principalement étudiée dans les hépatopathies
cholestatiques (cirrhose biliaire primitive, cholangite sclérosante
primitive) et parenchymateuses (hépatites chroniques, hépatopathies
alcooliques, hémochromatoses) ; des liens unissent l’hépatopathie
chronique à l’os et peuvent être communs (initialement le
métabolisme de la vitamine D, plus récemment les cytokines) ou
plus spécifiques à chaque type d’hépatopathie : la bilirubine,
l’utilisation de glucocorticoïdes ou d’immunosuppresseurs, l’alcool.
La pathogénie reste discutée, le plus souvent multifactorielle.
La
prévalence de l’ostéoporose dans les hépatopathies chroniques varie
de 20 à 100 %, en fonction de la sélection des patients, de la
sévérité de l’hépatopathie (cirrhose) et des critères diagnostiques,
notamment de l’ostéoporose.
Le risque de fracture est un facteur
majeur de morbidité et de mortalité qui peut précéder ou
compliquer la transplantation hépatique.
Physiologie osseuse
:
La masse osseuse augmente rapidement pendant la croissance et au
commencement de l’âge adulte, jusqu’à l’obtention d’un capital
osseux maximal appelé pic de masse osseuse dépendant de facteurs
génétiques, hormonaux, nutritionnels et mécaniques.
Cette masse
osseuse se maintient jusqu’à l’âge de 30 ou 40 ans selon le sexe et les
sites squelettiques, puis diminue avec l’âge, plus rapidement chez la
femme que chez l’homme.
Dans les deux sexes, cette perte osseuse liée à l’âge est due à un
amincissement progressif des travées osseuses et à un déclin de
la fonction des ostéoblastes, cellules responsables de la formation
osseuse.
En outre, chez la femme, la perte osseuse s’intensifie
après la ménopause en raison de la carence oestrogénique ; cette
perte osseuse est due à une augmentation de l’activité des
ostéoclastes, cellules responsables de la résorption osseuse.
Grâce à l’action séquentielle et opposée de ces deux types de
cellules, les ostéoblastes et les ostéoclastes, le tissu osseux se
renouvelle, l’os ancien étant remplacé par l’os nouveau.
Le
renouvellement de l’os spongieux est cinq à huit fois plus rapide
que celui de l’os cortical, car le nombre et la fréquence d’activation
des unités de remodelage de l’os spongieux est très supérieur à celui
et à celle de l’os cortical.
Ce processus de remodelage osseux n’est
pas uniforme dans le squelette mais discontinu à la surface
osseuse, nécessitant qu’un « signal » soit donné à la fin de la
phase de résorption pour que survienne le recrutement
d’ostéoblastes qui combleront la lacune de résorption ; si celle-ci
n’est pas comblée ou comblée avec retard, un découplage du
remodelage survient, induisant des modifications de l’architecture
et de la masse osseuse.
L’activation du cycle de remodelage
osseux, qui dure environ 3 mois, est contrôlée par les cellules ostéoblastiques bordant la surface osseuse et régulée par les
hormones calciotropes (parathormone, 1,25 (OH)2D3) et par des
facteurs locaux sécrétés par les cellules du microenvironnement
osseux.
Définition et diagnostic
de l’ostéoporose :
La définition de l’ostéoporose est centrée sur la mesure de la densité
minérale osseuse (DMO), permettant d’identifier la majorité des
patients qui vont souffrir d’une fracture au cours de leur vie.
En
1994, un rapport de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a
proposé une définition opérationnelle de l’ostéoporose reposant sur
le T-score.
Les patients dont la DMO est située à plus de 2,5 écartstypes
(ET) de la valeur de l’adulte jeune (T = - 2,5) ont été appelés
ostéoporotiques.
Les patients ayant des DMO situées entre 1 et
2,5 ET au-dessous de la valeur de l’adulte jeune (- 2,5 < T < - 1) ont
été appelés ostéopéniques.
Le seuil T = - 2,5 a été établi sur des
critères épidémiologiques et son utilisation est préférable au Z-score, exprimé en ET par rapport à la normale de référence pour
l’âge et le sexe du patient.
Des études prospectives ont montré que
le risque fracturaire est multiplié par deux ou trois pour chaque
diminution de 1 ET de la DMO.
La DMO permet donc de définir une maladie (ostéoporose
densitométrique) et surtout d’estimer un risque de complications.
Cette définition est utile à condition de l’appliquer à des mesures
densitométriques réalisées par absorptiométrie biphotonique à
rayons X (DEXA), sur des sites standardisés, à l’extrémité supérieure
du fémur et au rachis lombaire lorsque la mesure y est fiable, c’està-
dire en l’absence d’arthrose.
En dehors de la DMO, d’autres éléments intraosseux (qualitatifs et
microarchitecturaux, non mesurables) et extraosseux (risque de
chutes) interviennent dans la survenue d’une fracture.
En particulier,
un certain nombre de facteurs de risque osseux ont été validés à
partir d’études prospectives et/ou épidémiologiques comme
l’antécédent personnel et maternel de fracture, la ménopause
précoce (< 45 ans), le faible indice de masse corporelle (< 19 kg/m2),
l’hypogonadisme, l’inactivité physique, l’intoxication alcoolique et
tabagique, la corticothérapie (7,5 mg/j pendant plus de 3 mois).
C’est dire qu’il faut réaliser une expertise précise avant d’attribuer
l’ostéoporose à l’hépatopathie chronique.
Évaluation du statut osseux
des hépatopathies chroniques
:
A - PRÉVALENCE FRACTURAIRE
:
Il n’y a pas d’étude prospective ni étude d’observation permettant
d’évaluer avec précision la prévalence fracturaire chez les patients
atteints d’hépatopathie chronique.
Dans une population de
115 hépatopathies chroniques non sélectionnées, il y avait deux fois
plus de fractures vertébrales et périphériques que dans un groupe
témoin apparié en âge et en sexe, les patients hypogonadiques et
cirrhotiques étant les plus à risque.
Selon l’étiologie de
l’hépatopathie, la prévalence des fractures vertébrales varie de 3 à
30 % et celle des fractures périphériques de 3 à 35%.
B - MASSE OSSEUSE
:
Dans deux études parues en 1990, portant respectivement sur 115 et
133 hépatopathies chroniques non sélectionnées, la prévalence
de la diminution de la DMO variait de 10 à 56 % selon le site mesuré
(rachis lombaire, radius, col fémoral), la méthode de mesure
(tomodensitométrie quantitative, absorptiométrie biphotonique) et
la nature de l’hépatopathie.
En utilisant la méthode de mesure
actuelle, l’absorptiométrie à double énergie X ou DEXA, et la
définition de l’OMS (T-score < - 2,5 ET), la prévalence de
l’ostéoporose varie de 16 à 53 % au rachis lombaire, deux
fois plus élevée dans les hépatopathies chroniques que chez les
témoins.
L’os trabéculaire est plus rapidement et plus sévèrement
affecté que l’os cortical, mais un travail récent a insisté sur la
perte osseuse au col fémoral dans une étude longitudinale de la DMO chez 33 patients ayant une hépatopathie chronique.
La DMO est-elle influencée par la durée d’évolution et la sévérité de
l’hépatopathie ?
Pour certains auteurs, dans la cirrhose biliaire
primitive débutante, la DMO n’est pas significativement différente
de celle des témoins ; les patients avec des lésions histologiques
sévères (stades III et IV de Ludwig) ont une DMO lombaire plus
basse que les patients au stade précoce de la maladie.
Les patients ostéoporotiques ont une maladie de durée plus longue que les
patients non ostéoporotiques ; mais d’autres auteurs ont montré
soit une corrélation inverse entre la DMO lombaire et la sévérité de
la maladie, soit l’absence de corrélation entre la masse
osseuse et la durée ou la sévérité de la maladie, y compris
au stade de cirrhose.
C - REMODELAGE OSSEUX
:
La majorité des données histomorphométriques concernant les
hépatopathies chroniques montrent une diminution de
l’ostéoformation, parfois accompagnée d’une
augmentation de la résorption ou d’une augmentation de la
fréquence d’activation ; d’autres auteurs ont trouvé une
augmentation de la résorption.
La diminution de la formation
osseuse a été plutôt mise en évidence chez des patients au stade précirrhotique, alors que l’augmentation de la résorption a été
décrite chez des patients à un stade avancé de la maladie, pouvant
suggérer une réponse biphasique à la cholestase.
Le remodelage osseux peut être mis en évidence par le dosage des
marqueurs biochimiques de formation et de résorption osseuse.
La majorité des données biologiques montrent des taux
d’ostéocalcine abaissés (marqueur de formation), ce qui
confirme la baisse de l’ostéoformation, la corrélation étant constante
dans l’ostéoporose des hépatopathies chroniques ; la synthèse
d’ostéocalcine est dépendante de la vitamine D et de la vitamine
K, et la déficience de l’une ou l’autre de ces vitamines peut
entraîner une carboxylation insuffisante des résidus d’acide
glutamique de l’ostéocalcine.
Dans les hépatites chroniques au
stade de cirrhose, plusieurs études ont mis en évidence une
augmentation significative des marqueurs biochimiques de
formation et de résorption osseuse, notamment au stade C
de la classification de Child-Pugh.
Cependant, en cas de fibrose hépatique, on a noté une augmentation
du collagène I, quatre fois plus importante que celle du collagène III ; cela pourrait laisser penser que les marqueurs de formation et
de résorption osseuse ne reflètent pas le remodelage osseux,
puisqu’ils semblent influencés par la sévérité et la progression de
l’hépatopathie et non par la sévérité de l’ostéopénie.
Ils n’ont
donc pas d’utilité en pratique clinique.
Hépatopathies cholestatiques
:
A -
CIRRHOSE BILIAIRE PRIMITIVE (CBP)
:
La diminution de la DMO est le plus souvent liée à la sévérité de
l’hépatopathie. Le taux moyen de perte osseuse était de
2 % par an dans une série de 210 femmes atteintes de CBP, deux fois
plus élevé que dans une population témoin.
Peut-on en conclure que l’ostéoporose est une complication
spécifique de la CBP ?
Deux études récentes apportent des données
contradictoires.
La première concerne 176 patients atteints de CBP
(tous ont eu une biopsie hépatique), sans traitement modulant le
métabolisme osseux, dont la DMO a été suivie annuellement
pendant 7 ans.
Après 3 ans de suivi, le taux de perte
osseuse des patients avec un stade histologique 1 ou 2 (41 %)
augmentait pour devenir équivalent à celui des patients avec un
stade 3 ou 4 (59 %).
La bilirubine était la seule variable indépendante
corrélée à la perte osseuse.
Cette étude démontre donc que la
sévérité de l’hépatopathie (définie par le stade histologique et le taux
de bilirubine) joue un rôle dans le développement de l’ostéoporose
qui semble être indépendante des autres facteurs de confusion
déterminés par analyse multivariée (âge, statut hormonal, indice de
masse corporelle, antécédents de fractures).
La deuxième étude,
rétrospective, concerne 272 patients atteints de CBP (155 ont eu
une biopsie hépatique), dont 77 % recevaient un traitement
modulant le métabolisme osseux (corticostéroïdes, bisphosphonates,
traitement hormonal, calcium-vitamine D), suivis pendant 10 ans
(DMO).
L’ostéoporose densitométrique (T-score < -2,5) concernait
31 % des patients au départ de l’étude.
Il n’y avait pas de différence
entre la DMO des patients avec un stade histologique 1 et 2 (46 %)
et celle des patients avec un stade 3 et 4 (54 %). Parmi les 225
patients suivis par ostéodensitométrie, aucun n’a developpé une
ostéoporose de novo durant les 10 ans.
Cette deuxième étude est
plus hétérogène (traitements associés) et ne comporte pas d’analyse multivariée sur les facteurs de confusion.
En effet, le statut hormonal est particulièrement important car la CBP survient avec prédilection chez la femme autour de la
ménopause, mais les études concernant le rôle du statut
ménopausique sont tout aussi contradictoires : une plus grande
diminution de la DMO a été observée (1 ET) chez les patientes ayant
eu une ménopause précoce par rapport à celles ayant eu une
ménopause normale ; en revanche, l’évolution de la DMO n’était
pas influencée par le statut ménopausique de 107 femmes atteintes
de CBP suivies pendant 6 ans.
B - CHOLANGITE SCLÉROSANTE PRIMITIVE (CSP)
:
La CSP se différencie de la CBP par sa prédominance masculine et
sa fréquente association aux maladies inflammatoires chroniques de
l’intestin. Les données se limitent aux patients de la Mayo Clinic.
Elles montrent que l’ostéoporose est une complication fréquente
(50 %) de la CSP au stade cirrhotique (prétransplantation), sans
corrélation avec l’âge, la bilirubine et la corticothérapie, et qu’elle
doit être suspectée (et confirmée par la mesure de la DMO) chez les patients âgés ayant une entérocolopathie de longue durée et une
hépatopathie évoluée définie par le score pronostique de la Mayo
Clinic, la présence de varices oesophagiennes et d’un ictère.
Hépatopathies parenchymateuses
:
A - HÉPATOPATHIE ALCOOLIQUE CHRONIQUE
:
Les effets de l’alcool sur le tissu osseux sont de connaissance plus
récente, avec des études souvent contradictoires pour des raisons
multiples : difficulté de quantifier la consommation d’alcool, type
d’alcool consommé, durée d’exposition, petits échantillons, influence
du statut hormonal (hypogonadisme), de l’âge et du poids (poids
corporel et masse musculaire), choix des variables d’ajustement,
présence ou non d’une hépatopathie et de facteurs de comorbidité
(tabac, malnutrition).
L’abus d’alcool est fréquemment associé à des fractures axiales et
périphériques chez l’homme, selon les études épidémiologiques et cas-témoins.
La prévalence de l’ostéoporose fracturaire chez les
alcooliques est mal connue ; l’éthylisme est un facteur étiologique
reconnu dans 17 à 36 % des cas d’ostéoporose masculine rapportés ;
l’association entre consommation modérée d’alcool et risque
fracturaire est plus discutée.
La DMO est diminuée dans la plupart des travaux concernant les
alcooliques.
Chez l’alcoolique non cirrhotique, les
anomalies du métabolisme phosphocalcique apparaissent
négligeables et l’ostéopathie alcoolique est due à une inhibition du
remodelage osseux, et en particulier de la formation osseuse,
indépendante des hormones calciotropes.
Il peut s’agir d’un effet
toxique direct de l’excès d’alcool sur les ostéoblastes ou d’une
diminution du remodelage osseux révélée par une diminution des
marqueurs de remodelage lors d’une consommation modérée.
Dans
une série récente de 180 patients alcooliques (> 80 g d’éthanol/j)
dont 29 % avaient une cirrhose, la perte osseuse (24 % étaient ostéoporotiques) n’était pas liée à la diminution des hormones
calciotropes, à l’intensité de l’alcoolisme ou à l’existence d’une
cirrhose, mais à la malnutrition évaluée par l’indice de masse
corporelle et la mesure des masses maigre et grasse.
Chez les patients avec une cirrhose alcoolique décompensée, les
études histomorphométriques ont démontré une dépression sévère
de l’activité ostéoblastique, associée à une fonction ostéoclastique
normale, conduisant à une diminution de la masse osseuse avec
amincissement des travées osseuses, sans troubles de la
minéralisation osseuse ; en dehors des facteurs déjà cités
(alcool, malnutrition), il faut rappeler le rôle de l’hypogonadisme
fréquent dans la cirrhose décompensée et la diminution de
l’insulin-like growth factor 1 (IGF-1), marqueur précoce du
dysfonctionnement hépatique.
B - HÉPATITES CHRONIQUES VIRALES
:
Les données sur les hépatites chroniques virales avec ou sans
cirrhose sont intéressantes, permettant de préciser le rôle de
l’atteinte hépatique sur la masse osseuse, sans autres facteurs
(cholestase, alcool, corticoïdes) de confusion que l’hypogonadisme.
La plupart des travaux, à une exception, ont montré que
la progression de l’atteinte hépatique (du stade A au stade C de la
classification de Child-Pugh) s’accompagnait d’une majoration de la
perte osseuse et de la diminution de la 25-hydroxyvitamine D.
Il n’y
a pas de corrélation entre la DMO et les hormones calciotropes (25-
hydroxyvitamine D, parathormone intacte).
En dehors de la
cirrhose, l’hypogonadisme et la diminution de l’IGF-1 peuvent
jouer un rôle dans la perte osseuse. Le niveau de remodelage osseux
peut être haut ou bas.
De façon paradoxale, l’hépatite C peut être associée à une
ostéosclérose, caractérisée par une augmentation marquée de la
masse osseuse pendant la vie adulte, en rapport avec des taux élevés
d’IGF-IIE et de l’IGF-binding protein de type 2 ; dix cas ont été
rapportés dans la littérature.
Enfin, le traitement de l’hépatite C
avec l’interféron associé à la ribavirine peut être à l’origine d’une
perte osseuse et la DMO doit être surveillée chez ces patients.
C -
HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE (HG)
:
La prévalence des fractures rachidiennes est estimée entre 15 à 18 %
dans la littérature.
Les données histomorphométriques sont
hétérogènes ; le niveau de remodelage est variable selon les séries : soit diminution prédominante de la formation osseuse (donnée
confortée expérimentalement chez des cochons traités par des
injections intramusculaires de fer-dextran 141), soit augmentation de
la résorption osseuse, notamment chez des patients
hypogonadiques, les sujets eugonadiques traités par saignées ayant
une résorption normale associée à une activité ostéoblastique plus
importante que les patients non saignés.
Il est difficile de savoir si l’ostéoporose de l’HG est en rapport avec
l’hypogonadisme, l’hépatopathie, la surcharge en fer ou d’autres
facteurs.
Le rôle propre de la cirrhose dans l’ostéoporose de l’HG
est difficile à évaluer, compte tenu de son association fréquente à
l’hypogonadisme comme dans la série de Sinigaglia et al :
l’ostéoporose présente dans 29 % des cas était cependant corrélée
positivement à la cirrhose et à la quantité de fer soustrait par
phlébotomie.
Dans une étude de patients atteints d’HG sans
hypogonadisme, la DMO du col fémoral était significativement
diminuée chez les patients cirrhotiques (62 %).
Pathogénie
:
L’origine de l’« ostéodystrophie
hépatique » est multifactorielle, et de nombreux facteurs agissant directement ou
indirectement sur le remodelage osseux ont été incriminés :
cytokines, leptine, bilirubine, déficits hormonaux, facteurs toxiques,
cirrhose, thérapeutique immunosuppressive précédant ou suivant la
transplantation hépatique.
Les cytokines ont été étudiées dans la cirrhose alcoolique
(interleukine 1, interleukine 6 et tumor necrosis factor a) : des taux
élevés étaient corrélés à la sévérité de l’atteinte hépatique.
La
sécrétion de cytokines pourrait être stimulée par le processus
pathologique initial, l’hypertension portale et la malnutrition. Une
corrélation étroite entre le taux sérique de transforming growth factor
b et la progression de la fibrose a été mise en évidence chez
39 patients atteints d’hépatite virale C.
L’IGF-I, produite par le
foie et l’os, stimulant la prolifération et la différenciation
ostéoblastique, a été trouvée diminuée dans l’ostéoporose de la
cirrhose virale et alcoolique, associée à une diminution de la DMO et de l’ostéocalcine.
L’IGF-I est indiscutablement corrélée à la sévérité de l’hépatopathie ; en revanche, elle est corrélée ou non à la DMO.
L’ostéoprotégérine, inhibiteur naturel du
ligand de la molécule RANK (récepteur pour l’activation du facteur
de transcription NFJB) des ostéoclastes, produite par le foie, vient
d’être reconnue comme un facteur inhibiteur de la différenciation et
de l’activation ostéoclastique.
Le dysfonctionnement hépatique
pourrait être associé à un déficit de production de l’ostéoprotégérine
et à une augmentation de la résorption osseuse par les
ostéoclastes.
La leptine, qui contrôle le poids corporel et la fonction de
reproduction, a été reconnue récemment, à partir d’études animales,
comme le plus puissant inhibiteur de la formation osseuse identifié
à ce jour.
Une corrélation inverse entre la leptine sérique et la
DMO a été trouvée chez 58 patients souffrant d’une hépatopathie
chronique.
La bilirubine (non conjuguée) entraîne, in vitro, une inhibition de la
prolifération ostéoblastique ; la normalisation de la fonction
hépatique et l’augmentation de la DMO dans les 5 ans qui suivent
la transplantation hépatique des hépatopathies cholestatiques
suggèrent que la cholestase chronique a une responsabilité dans la
perte osseuse, mais il n’a pas toujours été mis en évidence de
corrélation entre la DMO et la bilirubine, ni de différence de DMO entre patients avec hépatopathies cholestatiques et non
cholestatiques.
L’hypogonadisme a été considéré comme un facteur de risque
indépendant pour le développement d’une ostéoporose dans les hépatopathies chroniques, essentiellement chez l’homme où il est
associé à une diminution de l’ostéoformation ; la déficience en
oestrogènes pourrait être le médiateur le plus important de la perte
osseuse chez l’homme (dont la testostérone est métabolisée en
oestrogènes) comme chez la femme.
Les patientes souffrant de CBP avec une ménopause précoce ont une masse osseuse plus basse
que celles normalement ménopausées.
Enfin, des facteurs toxiques
(alcool, fer) peuvent contribuer au développement de
l’hypogonadisme indépendamment de la cirrhose, car ils sont
impliqués in vitro et in vivo dans le dysfonctionnement des
ostéoblastes.
La 25-hydroxyvitamine D sérique a été mesurée à des taux subnormaux dans les hépatopathies chroniques ou trouvée
diminuée, particulièrement chez les cirrhotiques, mais
cette diminution n’est pas due à un défaut d’hydroxylation
hépatique mais à une diminution des protéines porteuses, à une
malabsorption, voire à une carence d’exposition solaire ou
d’apport en vitamine D.
La majorité des études, à une
exception, n’a pas démontré de corrélation entre le taux de 25- hydroxyvitamine-D et la présence ou la sévérité de l’ostéoporose.
La vitamine D ne semblant pas impliquée dans la pathogénie de
l’ostéodystrophie hépatique, l’hypothèse d’une diminution de la
sensibilité tissulaire à la vitamine D en rapport avec une
modification génotypique de ses récepteurs a été soulevée devant
les résultats d’une étude récente sur une cohorte de cirrhoses
biliaires primitives : le génotype du récepteur à la vitamine D
était corrélé à la diminution de la DMO lombaire, avec un gradient
fracturaire deux à trois fois plus élevé en présence de l’allèle T.
D’autres auteurs ont montré que le polymorphisme génétique
du récepteur à la vitamine D n’influençait pas le degré de perte
osseuse avant la transplantation hépatique, mais paraissait
seulement moduler la susceptibilité de l’os à certains facteurs, en
particulier aux corticoïdes, les patients porteurs du génotype bb
étant « protégés » contre la perte osseuse après transplantation.
Les corticoïdes font partie du traitement des hépatites chroniques
où la DMO est significativement abaissée ; ils ont aussi été utilisés
dans la cirrhose biliaire primitive et associés à une diminution de la DMO ; enfin, ils constituent un des éléments du traitement
immunosuppresseur après transplantation hépatique.
C’est dire
qu’ils représentent pour certains auteurs le facteur de risque
essentiel de l’ostéoporose.
L’acide ursodésoxycholique n’a pas
d’effet sur la DMO des patients atteints de cirrhose biliaire
primitive.
Concernant la ciclosporine, qui entraîne
expérimentalement une accélération du turnover osseux avec perte
osseuse, il n’existe pas d’étude chez des patients traités uniquement
par ciclosporine dès la transplantation hépatique.
Ostéoporose et transplantation
hépatique
:
L’ostéoporose est une complication fréquente de la transplantation
hépatique.
Il n’y a pas de corrélation entre la DMO et l’étiologie de
l’hépatopathie des patients cirrhotiques ayant une transplantation
hépatique.
Avant transplantation hépatique, une ostéoporose (T-score
< - 2,5 ET) a été observée chez 35 % des patient(e)s dans une série
mixte (20 hommes, 17 femmes) et chez 52 % d’hommes ayant une
cirrhose décompensée.
Les données concernant le statut osseux
des hépatopathies chroniques et la pathogénie de
l’ostéodystrophie suggèrent que tout patient ayant une hépatopathie
au stade de prétransplantation est un sujet à risque d’ostéoporose
qu’il faut explorer.
Après transplantation hépatique, la perte osseuse est biphasique : la
diminution de la DMO peut atteindre 20 à 30 % dans les 3 mois
(rachis lombaire) à 6 mois (col) suivant la transplantation, suivie
d’une stabilisation ou d’une amélioration de la DMO les 12 mois
suivants, jusqu’à 2 à 7 ans après la transplantation.
Cette
amélioration concerne d’abord le rachis lombaire puis le col fémoral,
en rapport avec une augmentation de la formation osseuse
démontrée par l’histomorphométrie ; même si cette évolution
paraît favorable, un suivi de la DMO à long terme chez 66
transplantés a montré qu’un tiers des patients gardait une DMO audessous
du seuil fracturaire.
Douze mois après la transplantation,
la DMO fémorale était négativement associée aux taux sériques de
ciclosporine A et à la dose cumulative de méthylprednisolone.
Des fractures vertébrales incidentes sont survenues dans les 3 mois,
12 mois et 24 mois après la transplantation chez respectivement
27 %, 35% et 21 % des transplantés.
L’incidence des
fractures vertébrales est corrélée à leur prévalence avant
transplantation ; en revanche, la DMO n’a pas de valeur
prédictive.
Le taux de fractures périphériques est plus faible, de 0
à 7% mais l’ostéoporose reste fréquente au col fémoral
(46 %).
La pathogénie est multifactorielle : rôle des glucocorticoïdes, des immunosuppresseurs, du déficit en vitamine D, de
l’hypogonadisme, de la dénutrition, de l’immobilisation et de
l’ostéopathie préexistante.
Traitement
:
A - MOYENS THÉRAPEUTIQUES
:
Le traitement de l’ostéoporose de l’ostéodystrophie hépatique fait
appel aux mesures hygiénodiététiques, à la supplémentation
vitaminocalcique, au traitement hormonal substitutif et aux bisphosphonates. Ces traitements ont démontré leur
efficacité dans la prévention et la réduction de la perte osseuse postménopausique.
1- Mesures diététiques
:
L’ensemble des mesures thérapeutiques utilisables a été détaillé dans
les recommandations sur la prise en charge de l’ostéoporose associée
aux hépatopathies chroniques, publiées récemment par un groupe
de consensus anglais.
Malheureusement, il existe peu d’essais
cliniques randomisés concernant le traitement préventif ou curatif
de l’ostéoporose des hépatopathies chroniques et plusieurs limites
doivent être soulignées : essais de courte durée (de 1 à 3 ans), faibles
effectifs ne permettant pas d’évaluer la réduction du risque
fracturaire comme critère principal.
Les mesures hygiénodiététiques doivent être systématiquement
appliquées : réduction ou suppression de la consommation d’alcool
et de tabac, alimentation équilibrée avec un apport suffisant en
protides, exercice physique souhaitable (au moins 1 heure de marche
à l’extérieur par jour, en privilégiant les activités en charge). Bien
que le rôle du calcium et de la vitamine D dans la prévention de
l’ostéoporose (fracturaire ou non) des hépatopathies chroniques n’ait
pas été clairement démontré, il semble raisonnable, après
interrogatoire alimentaire, de proposer une supplémentation
calcique (1 g/j) et vitaminique D (800 UI/j).
La prévention des
chutes est aussi importante chez les personnes âgées.
2- Traitement oestrogénique
:
Le traitement oestrogénique peut être proposé sans danger en cas
d’hépatopathie chronique.
Il doit être donné préférentiellement
par voie transdermique, à une dose de 50 µg/j, pendant une période
de 7 à 10 ans.
Dans une étude de suivi rétrospectif sur 8 ans
concernant 16 patientes ménopausées souffrant de CBP, le traitement
oestrogénique a entraîné une augmentation significative de la DMO
comparée aux patientes traitées par calcium, sans aggravation de la
cholestase.
Dans un essai contrôlé non randomisé sur 2 ans
concernant dix patientes souffrant de CBP, le traitement
oestroprogestatif a entraîné une augmentation de la DMO par
rapport au groupe témoin.
Enfin, dans une étude prospective,
non contrôlée ni randomisée, sur 2 ans, les oestrogènes par voie
transdermique ont augmenté la DMO et diminué les marqueurs de
remodelage chez 33 femmes ménopausées ayant eu une
transplantation hépatique : cette amélioration peut cependant
traduire l’évolution naturelle de la DMO après transplantation.
L’intérêt de ce travail est de montrer que le traitement par 17b
oestradiol n’est pas toxique pour le transplant.
Différentes modalités
d’administration sont possibles, avec un traitement combinant
oestrogènes et progestatifs en continu (ce qui évite les hémorragies
de privation) ou un traitement discontinu.
Les progestatifs sont
inutiles s’il n’existe plus d’utérus.
3- Autres traitements hormonaux
:
Les selective estrogen receptor modulator, analogues sélectifs des
oestrogènes, se comportent comme des agonistes (tissu osseux) ou
des antagonistes (sein) des oestrogènes.
Le raloxifène est disponible
en France dans la prévention et le traitement de l’ostéoporose
postménopausique à la dose quotidienne de 60 mg par jour : il
réduit de 30 à 50 % le risque de nouvelles fractures vertébrales après
3 ans de traitement, sans effet sur les fractures non vertébrales.
Il
n’y a cependant aucune étude sur l’utilisation du raloxifène dans les
hépatopathies chroniques et il faut rappeler que les concentrations
plasmatiques de raloxifène, chez des patients ayant une cirrhose et
une insuffisance hépatique modérée, sont approximativement
2,5 fois supérieures à celles des témoins et corrélées aux
concentrations de bilirubine, selon les données du Vidalt 2002.
Il n’y a aucun travail sur l’effet de l’opothérapie androgénique sur
la DMO des hommes ayant une hépatopathie chronique.
L’hypogonadisme est surtout rapporté chez les patients cirrhotiques
ou en prétransplantation.
La testostérone totale n’est pas un
bon reflet de l’hypogonadisme, car il existe dans les hépatopathies
chroniques une augmentation des protéines porteuses de la
testostérone, notamment de la sex hormone binding globulin (SHBG),
et il est préférable de doser la testostérone libre.
S’il est légitime
de vouloir traiter la pathologie causale de l’ostéoporose
(hypogonadisme), l’opothérapie androgénique peut augmenter le
risque de carcinome hépatocellulaire.
Il faut apprécier la balance
bénéfices/risques et les indications (sujet de moins de 60 ans,
absence de cancer prostatique), et préférer l’utilisation de la voie
transdermique. Pour le traitement de l’ostéoporose proprement dite,
on fait appel aux bisphosphonates.
4- Bisphosphonates
:
Les bisphosphonates sont de puissants inbiteurs de la résorption
osseuse, inhibant directement l’activité des ostéoclastes et, partant,
l’ensemble du remodelage osseux.
Trois produits sont disponibles :
l’étidronate, l’alendronate et le risédronate.
La réduction des
fractures vertébrales et périphériques (de 40 à 50 %) a été clairement
démontrée pour l’alendronate (10 mg/j) et le risédronate (5 mg/j)
dans l’ostéoporose postménopausique.
L’étidronate en cures
cycliques (400 mg 14 jours par trimestre, suivi d’une
supplémentation calcique de 500 mg/j pendant 76 jours) n’a pas
montré d’efficacité sur la DMO dans une étude contrôlée contre
placebo chez 67 patients souffrant d’une CBP, ni sur la perte
osseuse après transplantation hépatique.
L’alendronate (10 mg/j)
dans une étude randomisée versus étidronate en cures cycliques
chez 26 patients souffrant de CBP augmente la DMO de façon plus
significative que l’étidronate.
Il faut cependant souligner que
l’alendronate per os peut provoquer des ulcérations oesophagiennes
et devrait être évité chez les patients cirrhotiques avec hypertension
portale, du fait du risque potentiel de saignement des varices
oesophagiennes.
Le risédronate n’a pas d’effet délétère sur la muqueuse oesophagienne dans les essais cliniques publiés, mais on
ne dispose pas encore des données post-marketing.
Dans tous les
cas, pour limiter la toxicité digestive, ces bisphosphonates doivent
être pris à jeun le matin, 30 minutes avant le petit déjeuner, avec un
grand verre d’eau peu minéralisée, sans absorption concomitante de
calcium.
En cas de pathologie oesophagienne, il est possible d’utiliser
un bisphosphonate par voie intraveineuse, le pamidronate (30 mg
tous les 3 mois), qui paraît intéressant dans une étude prospective
non randomisée sur la prévention des fractures vertébrales après
transplantation hépatique.
La calcitonine, le fluor, le calcitriol ne sont pas ou plus utilisés en
France dans l’indication ostéoporose.
Avant de commencer un traitement contre l’ostéoporose, il faut
disposer d’un bilan biologique minimal : électrophorèse des
protides, calcémie, créatininémie, protéinurie et calciurie des
24 heures, oestradiol et follicle stimulating hormone/luteinizing
hormone en préménopause, testostérone libre/SHBG, 25-hydroxyvitamine
D ; s’il existe une rachialgie aiguë, une cyphose thoracique
ou une perte de taille inexpliquée, il vaut mieux demander
préalablement une radiographie du rachis thoracolombaire.
B - INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES :
QUI ET COMMENT TRAITER ?
Les patients à risque d’ostéoporose doivent passer une ostéodensitométrie (non remboursée par la Sécurité sociale, sauf
dans le cadre d’une hospitalisation) pour mesurer la DMO du rachis lombaire et
du col fémoral :
– s’ils ont des
facteurs de risque osseux associés ou non à
une hépatopathie ;
– s’ils ont une hépatopathie chronique cholestatique ou une cirrhose
associées ou non à un hypogonadisme ; la prévalence de
l’ostéoporose chez les patients non cirrhotiques et non cholestatiques
n’est pas connue ; on rappelle que, dans la série de 115 patients
ayant une hépatopathie chronique, l’analyse multivariée a montré
que l’âge, la cirrhose et l’hypogonadisme étaient prédictifs de
l’ostéoporose lombaire ; dans une autre série de 133 patients, la
prévalence de l’ostéoporose lombaire était plus élevée chez les
patients avec une cholestase et une cirrhose ;
– s’ils ont une dose d’équivalent prednisone supérieure ou égale à
7,5 mg par jour ; les recommandations pour la prévention et le
traitement de l’ostéoporose cortisonique ont été publiées.
En cas de fractures vertébrales récentes, il faut traiter par les bisphophonates (alendronate, risédronate ou pamidronate) pendant
au moins 3 ans. S’il existe des effets indésirables à l’utilisation de
ces traitements ou un hypogonadisme, on peut proposer un
traitement hormonal substitutif.
En cas de fractures non vertébrales
(fractures périphériques, fractures de hanche), il faut préférer
l’alendronate ou le risédronate.
En l’absence de fractures récentes, la décision thérapeutique repose
sur la mesure de la DMO, sur l’âge et sur la prise en compte des
facteurs de risque osseux :
– si le T-score est inférieur à - 2,5 (ostéoporose), les indications sont
les mêmes qu’en cas de fractures récentes, à moduler en fonction de
l’âge, l’importance de la perte osseuse et le nombre de facteurs de
risque associés ; en dehors du traitement hormonal substitutif, aucun
traitement n’est pris en charge par la Sécurité sociale dans cette
indication d’ostéoporose non fracturaire ;
– si le T-score est compris entre - 2,5 et - 1 (ostéopénie), la mise en
place d’un traitement préventif est à discuter ; si la DMO est basse
(entre - 2 et - 2,5) et qu’il existe des facteurs de risque osseux, on
propose un traitement hormonal substitutif.
L’efficacité est jugée sur l’absence de nouvelles fractures au bout de
1 année de traitement.
La surveillance de la DMO se fait tous les
2 ans.
Conclusion
:
Les hépatopathies chroniques s’accompagnent d’une diminution de la
DMO (jusqu’à 50 %), le plus souvent liée à la sévérité de l’atteinte
hépatique.
Le rôle précis de l’atteinte hépatique dans la survenue de la
perte osseuse reste cependant encore difficile à appécier pour plusieurs
raisons :
– les séries étudiées sont hétérogènes, avec parfois de faibles effectifs ;
– certains facteurs de risque ne sont pas des variables indépendantes
(hypogonadisme et cirrhose) et trop peu d’études disposent
d’analyse multivariée pour séparer les facteurs hépatiques des facteurs
de risque osseux surajoutés ;
– le rôle de certains facteurs bien connus (la bilirubine, le fer) est
encore discuté ;
– la complexité du réseau des cytokines rend difficile la lecture de la
liaison entre métabolismes hépatique et osseux.
Néanmoins, la prise en charge du statut osseux des patients souffrant
d’une hépatopathie chronique doit devenir une priorité pour
l’hépatologue, quand on sait que le risque de fracture est un facteur
majeur de morbidité, voire de mortalité, qui peut précéder ou
compliquer la transplantation hépatique.
