Le foie constitue une centrale complexe aux utilités multiples.
Il est à la fois un
organe capteur réactif à de nombreux messages chimiques et neurohormonaux,
et un organe effecteur répondant de façon adaptée aux signaux.
Le foie et sa population
cellulaire
- les
hépatocytes et les cellules non parenchymateuses que sont les
cellules endothéliales, les cellules de Kupffer, les cellules de Ito
et les cellules de Pit
- interviennent
dans de très nombreux processus métaboliques : régulation
énergétique après traitement des substrats alimentaires, synthèse
protéique, régulation hormonale, défense de l’organisme vis-à-vis
des toxines endogènes et des xénobiotiques, homéostasie acidobasique,
production de la bile.
Il est aussi
l’artisan majeur de l’adaptation de l’organisme aux situations les
plus inhabituelles en modifiant les métabolismes de telle sorte
qu’ils répondent aux justes besoins d’un individu sain, malade ou
agressé.
C’est grâce au
foie que sont maintenues constantes et appropriées les
concentrations plasmatiques de glucose.
Cette
adaptabilité permanente provient d’une aptitude à réagir de façon
appropriée aux signaux de toute nature, et à faire face aux
fluctuations de la disponibilité en substrats et des besoins
énergétiques imposés par la prise alimentaire discontinue et par une
activité physique de niveau très variable.
Les métabolismes
hépatiques sont des processus dynamiques faisant appel de façon
coordonnée à l’immense bagage enzymatique du foie, à la seule fin
d’assurer homéostasie et protection d’un organisme soumis aux
conditions les plus imprévisibles.
Carrefour
économique placé au confluent des flux métaboliques, le foie est un
acteur de triage, de stockage, de synthèse, de distribution et
d’épuration, sans aucune autre possibilité de suppléance.
Après une
description de l’organe et de ses fonctionnalités, les grands
métabolismes seront décrits, dans une perspective dynamique, en
prenant tout particulièrement en compte les grandes séquences que
sont la période absorptive ou postprandiale et la période
postabsorptive ou interprandiale.
Ils seront
ensuite mis en scène dans quelques situations d’agression ou de
maladies caractérisées.
Principes généraux de l’organisation fonctionnelle hépatique :
A - Unité
métabolique :
L’organisation
hépatique est lobulaire.
La plus petite
unité opérationnelle, l’acinus, est organisée par rapport à l’apport
sanguin assuré par une veinule porte et une artériole hépatique
terminale d’où le sang se répand à travers les travées
hépatocytaires par un réseau de sinusoïdes vers la veine
centrolobulaire qui draine le sang vers la veine hépatique puis le
système cave.
L’ensemble
constitue une unité microcirculatoire et parenchymateuse assurant
l’ensemble des fonctions du foie.
Le sang s’écoule
donc de la zone périportale vers la zone centrolobulaire, traversant
divers compartiments dont l’activité est plus ou moins spécialisée.
La bile produite
s’écoule dans les canalicules biliaires drainés vers l’espace porte.
Les constituants cellulaires de cette unité métabolique sont
nombreux.
– Les
hépatocytes, qui représentent 60 % de la masse cellulaire, sont des
cellules polarisées dont le pôle basal et les faces latérales sont
au contact des sinusoïdes et dont le pôle apical jouxte les
canalicules biliaires.
Les contacts
interhépatocytaires se font par l’intermédiaire de gap jonctions,
alors que les contacts avec les autres structures de l’acinus,
telles que les compartiments biliaires et sanguins se font par
l’intermédiaire de tight jonctions.
– Les cellules
non parenchymateuses, diverses, ont des fonctions importantes.
Les cellules
endothéliales fenestrées tapissent les sinusoïdes de façon
discontinue et sont séparées des hépatocytes par l’espace de Disse,
plus ou moins virtuel puisque aisément franchissable par les
prolongements des autres cellules périsinusoïdales et par les
terminaisons nerveuses.
Les cellules
endothéliales agissent comme des filtres interposés entre le sang et
les hépatocytes.
Elles permettent
la libre diffusion des solutés, contrôlent celle des particules de
taille moyenne comme les remnants de chylomicrons ou de
lipoparticules riches en triglycérides (very low density liporoteins
[VLDL]) mais empêchent le passage de particules plus volumineuses
comme les chylomicrons.
Elles sont un
des composants majeurs du système réticuloendothélial et ont une
grande aptitude à l’endocytose. De plus, elles sécrètent des
médiateurs et les principaux éléments de la matrice extracellulaire.
Les cellules de
Kupffer ne sont autres que des macrophages résidant à demeure dans
les zones de division et de branchement des sinusoïdes.
Leurs
prolongements pénètrent dans l’espace de Disse.
Elles se
caractérisent par une importante activité lysosomale et endocytaire
et par leur capacité à produire des médiateurs de l’inflammation
tels que les interleukines (IL) 1 et 6, le tumor necrosis factor
alpha (TNF alpha), les eicosanoïdes et le transforming growth factor
beta (TGF bêta).
Elles
participent à la présentation des antigènes et sont impliquées dans
les phénomènes cytotoxiques de défense contre divers agents
cellulaires (cellules néoplasiques métastasées) ou microorganismes
(bactéries, virus, parasites).
Les cellules de
Ito, en situation périsinusoïdale, envoient des pseudopodes qui
manchonnent les sinusoïdes et pénètrent l’espace de Disse.
Elles
participent à la formation de la matrice extracellulaire et stockent
la vitamine A.
Elles
contribuent à la régulation du flux sanguin sinusoïdal par
l’intermédiaire de leur bagage en filaments d’actine et jouent un
rôle non négligeable dans la propagation de l’activité nerveuse
sympathique.
Les lymphocytes
granuleux et ponctués, dénommés cellules de Pit, sont fixés de façon
assez lâche aux cellules endothéliales par des pseudopodes et des
microvillosités.
Ils ont une
activité cytotoxique naturelle dirigée contre les corps étrangers et
les cellules néoplasiques.
– La matrice
extracellulaire, très structurée, est composée de collagène, de
glycoprotéines, de glycosaminoglycanes et de protéoglycanes.
La synthèse de
ces constituants est sous la dépendance d’une interaction avec les
hépatocytes.
L’innervation de
l’ensemble se fait à partir d’un plexus de fibres sympathiques et
parasympathiques.
Il pénètre dans
le foie avec l’axe artérioportal et concerne l’ensemble des
cellules.
Il se termine au
contact de l’aire centrolobulaire.
Les signaux
nerveux se propagent entre les hépatocytes par l’intermédiaire de
gap jonctions.
B -
Importance du volume hépatocytaire :
La modification
de volume des hépatocytes est un facteur de régulation des
métabolismes.
Sous contrôle
hormonal, elle est favorisée par le transport des substrats vers la
cellule hépatique.
La simple
modification du volume cellulaire, obtenue par des variations de l’osmolarité
des milieux de culture, entraîne un changement des effets
enzymatiques, attestant de l’existence d’un mécanisme original de
régulation propre à l’hépatocyte.
La capture des
acides aminés, la synthèse protéique et de glycogène sont les
principaux stimulants de l’hypertrophie hépatocytaire, alors que la
protéolyse, la glycolyse et la glycogénolyse l’inhibent.
C -
Fonctions variables selon la situation de l’hépatocyte :
Bien que le
tissu hépatique apparaisse histologiquement homogène, il est en
réalité assez hétérogène d’un point de vue morphométrique et
biochimique.
L’équipement en
enzymes, en récepteurs et en organelles intracytoplasmiques diffère
selon la position de l’hépatocyte dans le lobule, lequel présente
une polarité par rapport aux apports sanguins et au gradient de
concentration des substances véhiculées.
De l’arrivée du
sang artériel et portal à la collecte du sang sinusoïdal par la
veine centrolobulaire, les hépatocytes ont une fonctionnalité
différente.
Globalement, la
production de glucose par glycogénolyse et par néoglucogenèse,
l’utilisation des acides aminés, la détoxication des radicaux NH3 +,
la synthèse de certaines protéines telles que l’albumine et le
fibrinogène, la formation de la bile et les métabolismes
protecteurs, sont davantage localisés dans la zone périportale.
En revanche,
l’utilisation du glucose, le métabolisme des xénobiotiques et la
formation d’autres protéines telles que l’alpha-1-antitrypsine ou
les protéines de l’inflammation prédominent dans la zone
périveineuse centrolobulaire.
Ce sont les
gradients d’oxygène, de substrats, de médiateurs de toute sorte,
l’innervation et les interactions intercellulaires ou entre les
cellules et la matrice extracellulaire qui induisent des activités
différentes par l’intermédiaire d’une action sur le génome
hépatocytaire.
Ces
modifications de concentration surviennent tout au long des
sinusoïdes et déterminent des modifications des signaux perçus par
les récepteurs dont la concentration peut elle-même varier de la
zone périportale à la zone centrolobulaire.
La pression
partielle d’oxygène passe de 65 mmHg de la zone périportale à 35
mmHg dans la zone périveineuse.
Les
concentrations en acides biliaires et en radicauxNH3 + chutent de
plus de 80 %, alors que celle des corps cétoniques est multipliée
par deux.
L’épuration et
la dégradation des médiateurs neurohormonaux déterminent un autre
gradient dont les répercussions fonctionnelles peuvent être
importantes.
Ainsi,
l’insuline déversée dans le lit splanchnique est dégradée à hauteur
de 50 % à la phase interprandiale contre 15 % à la phase
postprandiale, alors que le taux de dégradation du glucose et
d’autres hormones de la contre-régulation glycémique reste constant
durant ces deux phases, aux alentours de 50 %.
Il en résulte
une forte augmentation du rapport insuline sur glucagon tout au long
des sinusoïdes au décours immédiat d’un repas et à la phase
interprandiale.
La conversion
intrasinusoïdale de la T4 en T3 par l’intermédiaire d’une
monodéiodase de type I aboutit à une diminution de la T4 de l’ordre
de 40 %, alors que la T3 augmente de 50 %.
La
régionalisation du métabolisme glucidique, la première décrite, est
la plus caractéristique.
À la phase
postprandiale précoce, le glucose est capté principalement par les
hépatocytes de la zone périveineuse pour être transformé en
glycogène puis, au fur et à mesure de la constitution du stock
glycogénique, retrouvé sous forme de lactate.
À la phase
postabsorptive, la dégradation du glycogène en glucose se fait
surtout dans les hépatocytes périportaux puis, plus tard, en lactate
dans les cellules veineuses.
Libéré dans la
circulation générale, le lactate est secondairement utilisé comme
substrat de la néoglucogenèse dans la zone périportale.
Le fait que la
glycogénolyse débute dans la zone périportale pour s’achever dans la
zone périveineuse, alors que la glycogénogenèse et la néoglucogenèse
ont une localisation opposée dans le lobule, témoigne d’une
spécialisation fonctionnelle qui s’explique peut-être par le coût
énergétique élevé de ces deux derniers processus qui s’effectuent
mieux en présence d’un apport plus important en oxygène.
D’une façon
générale, les réactions fortement impliquées dans le métabolisme
énergétique oxydatif sont localisées dans la zone périportale, plus
aérobie.
Le métabolisme
des acides gras fait également l’objet d’une distribution par zone.
À la phase
absorptive, la synthèse des VLDL se fait préférentiellement dans la
zone centrolobulaire, alors que la bêtaoxydation ou la cétogenèse
survenant durant la phase postabsorptive ou le jeûne court se
situent plutôt dans la zone périportale.
La
spécialisation régionale est ici moins caricaturale que pour le
métabolisme glucidique.
Les acides
aminés atteignent la veine porte en phase absorptive pour devenir in
situ les substrats de la protéosynthèse, alors que l’ammoniac libéré
par l’utilisation des acides aminés est converti en urée, à la fois
par les cellules périportales et par les cellules périveineuses
proximales ; l’ammoniac qui échappe à ce processus contribue à la
formation de glutamine à un niveau plus distal, pour être
secondairement mis à la disposition des cellules périportales.
La zone
périportale est aussi la zone de prédilection où se forme la bile.
Les acides
biliaires provenant de l’intestin (cycle entérohépatique) y sont
incorporés à la bile, alors que la synthèse de novo des acides
biliaires à partir du cholestérol est davantage le fait de la zone
périveineuse.
Cette
sectorisation des activités métaboliques correspond à une modulation
des activités enzymatiques mais ne connaît pas de limitation
géographique nette et se fait suivant un gradient en fondu-enchaîné.
Elle est la
conséquence d’une action sur l’expression du génome
- bien que tous
les hépatocytes partagent le même patrimoine génétique
- par
l’intermédiaire d’une action des substrats, de la concentration en
oxygène et des signaux neurohormonaux qui sont à même d’induire ou
d’inhiber la transcription ou la dégradation de l’acide
ribonucléique messager (ARNm).
Ils agissent
selon le cas au niveau prétranscriptionnel, transcriptionnel ou
post-transcriptionnel.
Au total, le
métabolisme hépatique et ses composantes sont la résultante
d’interactions complexes auxquelles contribuent les relations entre
les hépatocytes et les cellules extraparenchymateuses, les
variations de concentration des substrats et des médiateurs
humoraux, l’innervation et la pression d’oxygène.
Cette conception
confère aux métabolismes hépatiques une notion dynamique et
fluctuante des performances métaboliques.
Métabolisme glucidique :
A -
Objectif de l’homéostasie :
Le foie est le
principal artisan de l’homéostasie glucosée. Un jeu subtilement
orchestré entre la consommation, le stockage et la production de
glucose permet au foie d’éviter les à-coups glycémiques délétères
(hypo- et hyperglycémie) grâce à une régulation hormonale faisant
appel à l’insuline et aux hormones de la contre-régulation
glycémique.
Cette fonction
lui est dévolue de par sa situation stratégique en aval du lit
splanchnique qui draine à la fois le glucose absorbé et les hormones
intestinales et pancréatiques.
Le foie est
consommateur et producteur de glucose.Àla phase postprandiale, il
est situé sur le passage du glucose absorbé dont il capte
globalement 50 %.
Si l’on
considère qu’un repas standard apporte environ 100 g de glucides
absorbés en 2 heures et demi, on peut admettre que le foie en capte
16 g chaque heure, dont 6 g seront dégradés en pyruvate et 10 g
seront stockés sous forme de glycogène.
À titre
d’exemple, les autres organes splanchniques en consomment environ 5
g/h.
Les tissus
insulinosensibles, regroupant les muscles squelettiques, le coeur et
le tissu adipeux, utilisent pour leur part 11 g/h de glucose, dont
la majeure partie approvisionne ou reconstitue les stocks de
glycogène dans le muscle.
Le cerveau et la
masse érythrocytaire, principaux tissus insulino-indépendants, en
consomment respectivement 4,5 et 1,5 g/h. Le reste du glucose est
réparti dans l’espace extracellulaire et est à l’origine de
l’hyperglycémie postprandiale.
À la phase
interprandiale et au repos, le foie devient producteur de glucose
dans le but de couvrir les besoins en glucose du cerveau, des
érythrocytes, et de bien d’autres organes, en puisant dans les
stocks de glycogène par la glycogénolyse (environ 4,5 g/h) et en
produisant du glucose de novo par la néoglucogenèse (3 g/h).
Cette production
peut augmenter jusqu’à 30 g/h pour satisfaire les besoins
musculaires accrus durant l’exercice, à concurrence de 25 g/h pour
la glycogénolyse et de 5 g/h pour la néoglucogenèse.
B -
Diffusion du glucose du sang porte dans l’hépatocyte :
Le foie est aux
avant-postes du métabolisme glucidique.
Le glucose qui
lui parvient pénètre dans les hépatocytes par un mécanisme de
diffusion facilitée par un transporteur membranaire Glut 2 dont le
Km pour le glucose est de 15 à 20 mM. Le niveau d’expression de ce
transporteur à la surface cellulaire détermine directement le
métabolisme ultérieur du glucose.
Glut 2 est le
seul transporteur qui montre une faible affinité pour le glucose
(par opposition au transporteur Glut 1, dont le Km est de 5 mM) ; il
permet un équilibre rapide du glucose à l’intérieur de l’hépatocyte
par rapport au niveau extracellulaire. Glut 2 transporte également
le galactose, le mannose et le fructose.
Il est
principalement exprimé dans les hépatocytes périportaux.
Glut 1 est aussi
présent dans la zone périveineuse.
Cette
distribution différentielle du transporteur correspond au fait que
les hépatocytes périportaux font plus de néoglucogenèse et les
hépatocytes périveineux plus de glycolyse.
Glut 2 est
nécessaire pour permettre un flux bidirectionnel de glucose : le Km
est le même pour l’influx ou pour l’efflux de glucose. Les flux de
glucose entrant ou sortant du foie peuvent atteindre 50 g/h.
Les flux ne sont
pas contrôlés par des modifications brutales des transporteurs, mais
par des modifications hormonales qui modulent l’activité des enzymes
qui catalysent les réactions clés de la glycolyse ou de la
néoglucogenèse.
La régulation de
l’expression des transporteurs est importante au cours du diabète où
l’on observe une augmentation de l’expression de Glut 2,
parallèlement à une augmentation similaire de la
phosphoénolypyruvate carboxylase et à une diminution de la
glucokinase.
L’expression de
Glut 1 dans les hépatocytes périveineux est également augmentée au
cours du diabète.
La vitesse de
diffusion est fonction de la concentration du glucose.
Elle augmente en
période d’absorption et permet à l’hépatocyte de faire face à des
concentrations glycémiques portales pouvant être très élevées selon
la composition glucidique du repas.
Dans
l’hépatocyte, le glucose est rapidement transformé en
glucose-6-phosphate, étape nécessaire à son incorporation dans la
glycogénogenèse ou la glycolyse.
Le gradient de
concentration ainsi maintenu autorise la poursuite de la diffusion.
La
phosphorylation du glucose est assurée par l’isoenzyme de l’hexokinase
IV, dite glucokinase, dont l’affinité pour le glucose est faible et
dont l’activité n’est pas inhibée par le produit de la réaction.
La vitesse de la
réaction augmente pour des concentrations intrahépatocytaires de
glucose supérieures au Km qui est de 10 mM. De telles concentrations
sont couramment atteintes par la glycémie portale à la phase
d’absorption.
La
phosphorylation est contrôlée par une protéine régulatrice, sous la
dépendance des métabolites phosphorylés du fructose.
La liaison du
fructose- 6-phosphate à la protéine régulatrice provoque sa fixation
sur la glucokinase dont l’activité est inhibée.
La liaison avec
le fructose-1-phosphate détache le complexe et libère l’activité.
La
déphosphorylation avec retour au glucose est possible dans le foie
qui possède, contrairement au muscle, une glucose-6 phosphatase.
Il existe ainsi
un cycle glucose/glucose-6-phosphate qui est un élément clé de la
régulation du métabolisme glucidique.
Le glucose
lui-même module son transport et les réactions enzymatiques
impliquées dans son métabolisme.
Cette action
s’exerce directement : la chute de la glycémie portale à distance
des repas en dessous de la valeur du Km de Glut 2 réduit fortement
la diffusion, alors que l’hyperglycémie postprandiale la stimule.
La glycémie agit
indirectement par l’intermédiaire des hormones de la
glycorégulation, insuline et glucagon, sur le métabolisme du glucose
absorbé.
Stimulée par
l’hyperglycémie, l’insuline intervient sur la destinée du glucose
hépatique en favorisant la formation de glycogène et en bloquant
toute production de glucose.
La diminution de
la glycémie s’accompagne d’une élévation du glucagon, avec une
diminution marquée du rapport insuline/glucagon, ce qui active la
glycogénolyse et la néoglucogenèse, transformant le foie en
producteur de glucose.
C -
Destinée du glucose capté par le foie :
1- Glycolyse
:
Les étapes de la
glycolyse sont classiques, mais il existe quelques particularités
propres au foie.
Le passage du
fructose-6-phosphate au fructose-1-6-diphosphate est une étape
importante contrôlée par l’activité d’un isomère spécifique de la
phosphofructokinase 1 (PFK 1) qui est activée par le
fructose-2-6-diphosphate (F-2-6-P) et par l’adénosine
monophosphorique (AMP).
La PFK 1 est
inhibée par le citrate et l’adénosine triphosphate (ATP).
Le passage du
phosphoénolpyruvate (PEP) au pyruvate est une autre étape
essentielle contrôlée par une pyruvate kinase (PK) spécifique de
type L.
Cette enzyme est
stimulée par le fructose-1-6-diphosphate et par le PEP, et est
inhibée par l’alanine, l’ATP et le glucagon.
Par la suite
peut survenir l’ultime transformation du pyruvate en acétyl coenzyme
A (acétyl-CoA) par décarboxylation oxydative sous l’effet d’une
pyruvate déshydrogénase stimulée par l’insuline comme dans le
muscle, et inhibée par une phosphorylation adénosine
monophosphorique cyclique (AMPc) dépendante.
Cette réaction
intramitochondriale est inhibée par des concentrations élevées d’acétyl-CoA
et une augmentation des rapports ATP/AMPet NADH/NAD.Àla phase
postprandiale, la glycolyse consomme environ 6 g/h de glucose.
2- Synthèse
du glycogène :
C’est une voie
importante de transformation du glucose intrahépatocytaire.
En période
absorptive, elle est à même d’utiliser plus de 10 g/h de glucose. Le
glycogène est un polymère ramifié de résidus de glucose.
C’est la forme
de stockage intracytoplasmique du glucose.
Il constitue une
réserve d’énergie libre particulièrement intéressante au niveau du
foie puisque, contrairement à ce qui se passe dans le muscle, le
glycogène peut à nouveau y être transformé en glucose. Les réserves
de glycogène hépatique sont de l’ordre de 100 g chez un adulte.
La synthèse du
glycogène est contrôlée par la glycogène synthase, dont le substrat
est l’uridine diphosphate (UDP)-glucose, formée à partir du
glucose-1-phosphate et de l’uridine triphosphate (UTP)-glucose.
La forme
déphosphorylée de la glycogène synthase, indépendante des
concentrations de glucose-6-phosphate, est seule active.
Sa
déphosphorylation est obtenue par une enzyme activée par l’insuline.
Le produit de la
réaction est le transfert de glucose de l’UDP-glucose sur un résidu
hydroxylé terminal d’une ramification en cours de formation.
La synthèse du
glycogène est stimulée en période postprandiale par l’intermédiaire
d’une activation allostérique de la glycogène synthase par le
glucose-6-phosphate (la simple augmentation de la concentration en
glucose stimule la glucokinase).
Elle est aussi
stimulée par l’augmentation de l’insuline qui, en entretenant un
taux faible d’AMPc, favorise la déphosphorylation de la
phosphorylase et oriente le glucose vers la voie de la glycogenèse.
D -
Production de glucose :
Le foie s’avère
capable de libérer le glucose stocké et a le privilège d’en produire
de novo en période postabsorptive et durant le jeûne.
Les processus de
glycogénolyse et de néoglucogenèse sont à l’origine d’un débit
glucosé hépatique positif, avec mise à disposition de glucose pour
d’autres tissus, en particulier le système nerveux central.
1-
Glycogénolyse :
La libération du
glucose contenu dans le glycogène suit une voie totalement distincte
de la glycogénosynthèse.
Elle est
contrôlée par la glycogène phosphorylase dont la coenzyme principale
est le phosphate de pyridoxal (vitamineB6 activée).
Celle-ci est
activée par l’AMPet inhibée par le glucose-6-phosphate, le glucose
et l’ATP. Le glucose-6-phosphate, produit de la réaction, peut être
transformé en glucose libéré dans l’espace extracellulaire
(propriété quasi exclusive du foie), ou entrer dans la voie de la
glycolyse.
Une enzyme
débranchante est nécessaire pour utiliser la totalité du glycogène.
Parallèlement,
le glycogène subit une dégradation lysosomiale de faible importance
dans les conditions physiologiques.
Le déclenchement
et la régulation de la glycogénolyse sont gluco- et
hormonodépendants.
Le retour de la
glycémie portale au taux basal, la diminution de l’insulinosécrétion,
et surtout la sécrétion de glucagon, élèvent la concentration de l’AMPc
par une stimulation de l’adénylate cyclase, ce qui inactive la
glycogène synthase et active la phosphorylase. Comme la glycolyse
est fortement ralentie, le glucose-6-phosphate produit est
disponible pour une conversion en glucose par une
glucose-6-phosphatase dont le foie est l’organe le plus riche.
D’une façon
générale, la disponibilité hépatique en glucose et le rapport
insuline/glucagon apparaissent comme les éléments essentiels de la
régulation du glycogène hépatique qui contribue à maintenir une
constance relative de la glycémie par un jeu subtil de stockage et
de déstockage, avec possibilité de libérer du glucose.
2-
Néoglucogenèse :
La
néoglucogenèse est la voie métabolique qui transforme des
précurseurs d’origines diverses en glucose.
Une telle
synthèse est possible dans le foie à partir de certains acides
aminés provenant de l’alimentation ou du renouvellement des acides
aminés de l’organisme, du glycérol issu de la lipolyse et du lactate
produit par la glycolyse.
La
néoglucogenèse utilise les enzymes de la glycolyse impliquées dans
des réactions réversibles qui deviennent les outils de la synthèse
du glucose lorsque les conditions thermodynamiques sont favorables.
Cependant, trois
d’entre elles, l’hexokinase, la PFK et la PK, catalysent des
réactions irréversibles qui doivent être contournées par la mise en
jeu d’une glucose- 6-phosphatase, d’une fructose-1-6 biphosphatase
et d’une PEP carboxykinase.
La synthèse de
glucose-6-phosphate ou de glucose peut se faire à partir des
composés C3 comme le pyruvate ou le lactate, de métabolites en C4
comme l’oxaloacétate, ou des acides aminés.
La
transformation du lactate en glucose par le cycle de Cori comporte
une première étape d’oxydation en pyruvate, ce qui produit duNADH2
nécessaire à la synthèse du glucose.
La
transformation du pyruvate en PEP, voie de retour vers le
glucose-6-phosphate, nécessite deux étapes comportant une conversion
du pyruvate en oxaloacétate.
Le passage de
celui-ci au PEP s’effectue directement dans le cytosol ou, lorsqu’il
provient du lactate et se trouve en intramitochondrial, par
l’intermédiaire du malate.
L’alimentation
et la protéolyse endogène fournissent des acides aminés
glycogéniques dont les chefs de file sont l’alanine et la glutamine.
Ceux-ci
produisent des intermédiaires de la chaîne glycolytique pouvant
servir à la néoglucogenèse.
Le cycle
glucose/alanine illustre la recirculation du glucose et de ses
substrats entre le foie et le muscle.
Le pyruvate peut
être transaminé dans le muscle pour former de l’alanine
secondairement libérée dans le sang d’où elle est puisée par le
foie.
Une désamination
régénère le pyruvate utilisable pour la néoglucogenèse.
La régulation de
la synthèse de novo du glucose est complexe. Elle est inversement
proportionnelle à la disponibilité du glucose et dépend beaucoup du
climat hormonal, le glucagon et l’adrénaline ayant un rôle
activateur primordial.
Elle est modulée
par les processus mettant à disposition les substrats : lipolyse
pour le glycérol, protéolyse pour les acides aminés glucogéniques et
glycolyse pour les lactates.
La capacité
d’extraction hépatique de ces précurseurs est un autre paramètre
régulateur.
Enfin, le
contrôle hormonal des activités enzymatiques directement impliquées
dans la néoglucogenèse comme la fructose-1-6-diphosphatase et les
enzymes précédemment citées est déterminant.
Le glucagon et
l’adrénaline les activent, alors que l’insuline les inhibent.
Le rapport
insuline/glucagon reste un élément clé.
Le contrôle
hormonal s’exerce à la fois par l’intermédiaire d’un effet rapide
sur les réactions de phosphorylation-déphosphorylation et par un
effet plus lent, par une modulation transcriptionnelle au niveau des
gènes codant pour ces enzymes.
E -
Coordination des voies métaboliques du glucose :
Les grandes
voies métaboliques hépatiques du glucose sont à intégrer dans une
régulation coordonnée.
Elles sont
adaptées aux conditions nutritionnelles et aux circonstances
métaboliques.
Le glucose (la
glycémie) joue le rôle de signal initial en conditionnant la
diffusion du glucose.
La sécrétion
hormonale est l’autre grand partenaire de la régulation.
Elle se fonde
d’une part sur l’action du glucagon et des catécholamines qui
agissent sur les récepteurs membranaires couplés à l’AMPc en élevant
la concentration intracellulaire de l’AMPc, ce qui provoque une
activation des kinases qui catalysent les phosphorylations
responsables d’une stimulation de la néoglucogenèse et une
inhibition de la glycolyse, et d’autre part sur des actions
hormonales s’exerçant par l’intermédiaire d’une variation du calcium
intracellulaire ce qui active, directement ou par l’intermédiaire de
la calmoduline, les kinases calcium dépendantes dont l’effet sur la
néoglucogenèse et la glycolyse sont comparables.
En revanche,
l’insuline s’oppose à l’action des hormones dont l’action est médiée
par l’AMPc du fait de sa capacité à activer une AMPc
phosphodiestérase.
Elle s’oppose
aussi à l’action des hormones dont l’action est médiée par le
calcium en favorisant la glycolyse et la glycogénogenèse.
Cette régulation
à court terme s’exerce harmonieusement par l’intermédiaire des
cycles pyruvate/PEP et
fructose-6-phosphate/fructose-1-6-diphosphate.
Le glucagon et
les catécholamines augmentent la libération hépatique du glucose en
inhibant la glycolyse par diminution de la concentration de
fructose-2-6-biphosphate et par inhibition de la PK, stimulent la
glycogénolyse par activation de la phosphorylase, inhibent la
synthèse du glycogène et stimulent la néoglucogenèse par une
augmentation de l’activité de la fructose-1-6-biphosphatase.
La régulation
hormonale qui s’exerce à long terme porte sur la néoglucogenèse par
la modulation de l’expression génomique sous l’effet de facteurs
nutritionnels et hormonaux selon des modalités extrêmement
complexes.
Toutes les
circonstances favorisant le catabolisme des acides gras inhibent la
glycolyse en stimulant la kinase ATP dépendante qui inhibe la
pyruvate déshydrogénase par phosphorylation.
L’élévation des
rapports acétyl- CoA/CoA, NADH/NAD et ATP/ADP inhibe la glycolyse.
Une bonne
disponibilité du glucose accroît l’activité de la pyruvate
déshydrogénase dans le tissu adipeux sous l’effet de l’insuline, l’acétyl-CoA
activant la synthèse des acides gras.
Les
modifications allostériques ont une place importante dans la
régulation des métabolismes intermédiaires.
Ainsi,
l’activation de la pyruvate carboxylase et l’inhibition de la
pyruvate déshydrogénase par l’acétyl-CoA sont à l’origine du
ralentissement de l’oxydation du pyruvate et de la stimulation de la
néoglucogenèse par l’oxydation des acides gras. Le fructose-
2-6-biphosphate est l’effecteur allostérique le plus puissant de la
PFK 1 et l’inhibiteur de la fructose-1-6-biphosphatase.
Le
fructose-2-6-biphosphate est formé par phosphorylation du
fructose-6-phosphate catalysée par la fructose- 2-6-diphosphatase,
enzyme bifonctionnelle commune de la glycolyse et de la
néoglucogenèse, qui exerce une activité kinasique ou phosphatasique.
Un déficit en
glucose détermine l’action phosphatasique facilitant la
néoglucogenèse suite à une diminution de la quantité de
fructose-2-6- biphosphate.
Un excès
d’apport glucosé inhibe l’activité phosphatasique et stimule
l’activité kinasique par augmentation de la concentration du
fructose- 2-6-biphosphate, ce qui stimule la glycolyse.
Les flux de
glucose et les variations hormonales qui en découlent contrôlent les
métabolites hépatiques du glucose. Les variations du rapport
insuline/glucagon sont les plus déterminantes à court et à long
termes.
F -
Régulation transcriptionnelle du métabolisme glucidique :
La transcription
de nombreux gènes hépatiques est contrôlée par le glucose, en
particulier la PK.
L’expression de
cette enzyme est stimulée par le glucose en présence d’insuline,
alors qu’elle est inhibée par le glucagon par l’intermédiaire de l’AMPc.
Pour ce faire,
il est nécessaire que le glucose soit phosphorylé en
glucose-6-phosphate par la glucokinase (dont la synthèse est
stimulée par l’insuline).
Cette régulation
de la PK nécessite la présence du transporteur Glut 2 ; ainsi, dans
les hépatocytes qui portent le transporteur Glut 1, l’expression de
PK est constitutive, c’est-à-dire indépendante du glucose.
En fait,
l’action du glucose passe par un des ses métabolites de la voie des
pentoses, la xylulose-5-phosphate.
Il semble
également que cette régulation nécessite en outre deux facteurs
nucléaires et protéiques dont l’action est contrôlée par des
phénomènes de phosphorylation (contrôle négatif).
G -
Métabolisme des autres
glucides :
Le fructose
fourni par les fruits, le miel et par l’hydrolyse du saccharose
alimentaire (communément appelé sucre) participe au métabolisme des
glucides par l’intermédiaire d’une conversion en métabolites
intégrables dans la glycolyse.
Dans le foie qui
possède une glucokinase spécifique du glucose, le fructose est
phosphorylé par une fructokinase puis transformé en
glycéraldéhyde-3-phosphate pour entrer dans la voie de la glycolyse.
Sa conversion en
fructose-1-6-diphosphate lui permet encore de se transformer en
glucose ou en glycogène, sans dépendre de l’activité de la 6-PFK.
Échappant ainsi
aux contraintes de la régulation du glucose, notamment par le
glucagon et l’AMPc, le fructose fournit plus facilement du pyruvate
et de l’acétyl-CoA utilisables pour la lipogenèse.
Toutefois, en
cas d’apport excessif, survient une accumulation de
fructose-1-phosphate responsable d’une chute de l’ATP hépatique,
avec majoration de la dégradation des nucléotides adényliques et
risque d’hypoxie susceptibles de conduire à une acidose lactique.
L’absence de
1-phospho-fructo-aldolase impliquée dans la formation de
glycéraldéhyde est à l’origine de l’intolérance au fructose, maladie
autosomique récessive, responsable chez l’enfant d’hypoglycémies
secondaires à l’ingestion de saccharose et, entre autres, d’une
atteinte hépatique sévère avec cirrhose.
Le galactose,
issu de la digestion du lactose, est phosphorylé par une
galactokinase exprimée principalement dans le foie.
Sa
transformation en uridyl-diphospho-galactose explique son
utilisation pour la synthèse de diverses glycoprotéines et
glycosaminoglycanes.
Une
transformation en UDP-glucose est possible.
La galactosémie,
maladie autosomique récessive, est due à divers déficits
enzymatiques dont la galactokinase.
Dans ce cas,
l’expression phénotypique se borne à une cataracte bilatérale.
H - Voie
des pentoses phosphates :
Cette voie
branchée sur la glycolyse produit deux molécules de NADPH par
molécule de glucose-6-phosphate.
Encore appelée «
shunt des hexoses monophosphates », elle assure les réactions
oxydatives avec production de NADPH nécessaire à diverses réactions
et notamment la synthèse des acides gras et des stéroïdes.
Elle fournit
également le ribose-5-phosphate nécessaire à la synthèse des
nucléotides puriques, et peut retourner à la glycolyse par la
production de fructose-6-phosphate.
Cette voie est
contrôlée au niveau de la glucose-6-phosphate déshydrogénase,
stimulée par le NADP (substrat) et inhibée par le NADPH. Cette voie
de métabolisation représente environ 5 % des autres voies
métaboliques de glucides.
Métabolisme protéique :
Lieu de synthèse
des protéines de structure et des protéines plasmatiques, il est
aussi celui de l’uréogenèse, processus d’épuration des résidus
azotés.
Après la
digestion, il est en première ligne pour capter les acides aminés
absorbés et les recomposer en protéines.
Il n’y a pas de
forme de stockage spécifique des acides aminés.
C’est l’ensemble
des protéines viscérales qui forment une sorte de réserve
mobilisable par autophagie (protéolyse).
La dégradation
des protéines structurelles (dont le renouvellement est de l’ordre
de 400 g/j chez l’adulte) complète l’apport alimentaire en protéines
(environ 60 à 90 g/j), pour fournir les acides aminés nécessaires
soit à la protéosynthèse, soit à la production d’énergie directement
ou indirectement par la voie de la néoglucogenèse.
Le devenir
métabolique du squelette carboné et du radical aminé sont
indépendants.
La désamination
libère un ion ammonium qui sera transformé en urée dans le foie, à
hauteur de 25 g/j, alors que la chaîne carbonée va s’incorporer dans
le cycle de Krebs.
L’autre destinée
possible pour l’ammoniac est son élimination dans les urines
(environ 1 g/j).
L’uréogenèse et
le métabolisme glucidique sont donc liés l’un à l’autre.
A -
Métabolisme des acides aminés :
L’importance des
acides aminés est liée à leur rôle dans des processus de biosynthèse
d’une part et à leur rôle énergétique d’autre part.
Les acides
aminés sont utilisés pour la synthèse des protéines de structure et
d’enzymes, ainsi que pour celle de nucléotides et de l’hème.
Le rôle
énergétique des acides aminés est soit direct au travers de leur
utilisation par le cycle de Krebs, soit indirect grâce à la
production, notamment par l’alanine, de substrats pour la
néoglucogenèse.
L’homéostasie
des acides aminés plasmatiques, élément clé de la régulation de la
protéosynthèse, est assurée par le foie qui capte ou libère des
acides aminés selon les besoins et selon la période, prandiale ou
interprandiale.
Le foie est
capable de synthétiser les acides aminés non essentiels par six
voies distinctes qui utilisent soit des intermédiaires du cycle de
Krebs (oxaloacétate, alphacétoglutarate), soit des intermédiaires de
la glycolyse (pyruvate, 3-phosphoglycérate, PEP), soit des
intermédiaires de la voie des pentoses phosphates
(ribose-5-phosphate).
Plusieurs de ces
voies utilisent des alphacétoacides sur lesquels sera transféré un
radical aminé au cours d’une réaction de transamination.
La plupart de
ces transaminations nécessitent un groupement prosthétique, le
phosphate de pyridoxal, dérivé de la vitamine B6. Néanmoins, la
capacité de synthèse du foie se limite à dix acides aminés.
D’autres acides
aminés, notamment les acides aminés essentiels, sont nécessaires à
des processus de synthèse visant à renouveler les protéines
plasmatiques ou de structure.
Le foie assure
aussi la dégradation des acides aminés par l’intermédiaire d’aminotransférases
qui catalysent le transfert du radical alpha-aminé sur un acide
alphacétonique.
Celui-ci est
habituellement l’alphacétoglutarate, qui sera transformé en
glutamate.
L’ion ammonium
est ensuite libéré à partir du glutamate par une glutamate
déshydrogénase et il sera transformé en urée.
Quant au
squelette carboné, il entrera dans le cycle tricarboxylique de Krebs
ou pourra servir de substrat à la néoglucogenèse.
Il existe une
grande différence de destinée pour les résidus carbonés issus de la
dégradation des acides aminés, selon que l’acide aminé est
glucoformateur ou cétoformateur.
Ainsi, les
acides aminés qui se transforment en acétyl-CoA ou en
acétoacétyl-CoA peuvent être cétogènes, alors que ceux qui donnent
des intermédiaires du cycle de Krebs ou du pyruvate sont dits
glucoformateurs.
Les acides
aminés modifiés lors de leur incorporation dans la chaîne peptidique
par un phénomène post-traductionnel ne peuvent être utilisés pour la
synthèse protéique.
C’est le cas de
la méthylhistidine et de l’hydroxyproline, d’où leur intérêt comme
marqueurs du taux de renouvellement protéique.
B -
Uréogenèse :
Ce processus
strictement hépatique prédominant dans la zone périportale permet de
transformer la presque totalité de l’ammoniac et des résidus aminés
issus du renouvellement protéique et de la dégradation des acides
aminés.
L’urée produite
est une molécule atoxique, contrairement à l’ammoniac.
Au cours de
l’acidose, on observe une diminution de la formation de l’urée,
ainsi qu’une déplétion en bicarbonate et en ions ammonium.
Inversement, la vitesse de synthèse de l’urée augmente avec le pH.
Le métabolisme
du bicarbonate est directement lié à la synthèse d’urée qui est donc
à la fois un moyen de détoxification et un élément de l’équilibre
acidobasique.
La glutamine,
l’alanine et l’arginine sont les plus importants des acides aminés
pourvoyeurs de radicaux aminés.
La glutamine,
qui prend en charge en partie l’ammoniac d’origine intestinale, est
désaminée par une glutaminase qui libère du NH3 et du glutamate.
Cette molécule
d’ammoniac va se combiner à un CO2 pour produire du
carbamylphosphate qui intervient dans la première réaction du cycle
de l’urée.
Cette réaction,
catalysée par une carbamylphosphate synthétase localisée dans la
mitochondrie, est stimulée par le N-acétylglutamate.
Le glutamate
intervient donc à la fois comme substrat (donneur de NH2) et comme
activateur de la première étape de synthèse de l’urée.
L’alanine
transaminée en pyruvate fournit du glutamate à partir de l’alphacétoglutarate,
lui-même transformé en aspartate, donneur de l’autre NH2 nécessaire
à la synthèse de l’urée.
Seules les deux
premières réactions de synthèse de l’urée se déroulent dans la
mitochondrie, à savoir la synthèse du carbamylphosphate et de la
citrulline ; celle-ci passe dans le cytoplasme où va se dérouler le
reste du cycle.
La synthèse
d’urée est exclusivement hépatique, car l’arginase qui catalyse la
dernière réaction du cycle ne se trouve que dans le foie.
Le taux de
production de l’urée dépend de la concentration en substrats et en
précurseurs et d’une régulation à la fois hormonale et allostérique
au niveau des enzymes.
En cas
d’accumulation des acides aminés, on observe une activation de
l’uréogenèse.
En période
postprandiale, l’afflux des acides aminés stimule à ce point
l’uréogenèse que 50 % de l’azote absorbé est immédiatement
transformé en urée.
En période
interprandiale, d’agression ou de jeûne court, la libération des
acides aminés par le muscle nécessaires à la production d’énergie
entraîne un fonctionnement continu de l’uréogenèse.
Celle-ci décroît
fortement en cas de jeûne prolongé, du fait de la réduction des flux
et de la mise en place d’une adaptation hormonale.
De tous les
acides aminés, c’est l’arginine qui joue le rôle le plus marquant
dans l’adaptation de l’uréogenèse dont elle est un stimulant
puissant.
Son effet est
limité par la conversion de l’arginine en citrulline, peu captée par
le foie par une ornithine carbamyltransférase (OCT).
L’activité de l’OCT,
qui catalyse la première réaction du cycle, est inhibée en cas de
régime hyperprotidique, ce qui stimule l’uréogenèse par
accroissement de la disponibilité en arginine.
Inversement, la
carence protéique active l’OCT et réduit l’uréogenèse dans un but
d’épargne des radicaux aminés qui sont alors disponibles pour la
synthèse protéique.
La régulation
enzymatique allostérique est fondée sur l’acétylglutamate qui
contrôle l’activité de la carbamylphosphate synthétase
cytoplasmique, permettant l’entrée de l’ammoniac dans le cycle de
l’urée.
Ce métabolite
est produit à partir du glutamate et de l’acétyl-CoA grâce à
l’action d’une synthétase puissamment stimulée par l’arginine.
La régulation
hormonale s’exerce à différents niveaux.
Le glucagon et
la diminution du rapport insuline/glucagon amplifient le transport
intrahépatocytaire des acides aminés.
Cela permet
d’augmenter la néoglucogenèse ou l’uréogenèse. Parallèlement, le
glucagon favorise la dégradation des protéines musculaires, donc
augmente le pool d’acides aminés libres qui vont être captés par le
foie.
De même, le
cortisol accroît l’apport des acides aminés en stimulant la
protéolyse musculaire et en diminuant la capture des acides aminés
par les muscles.
Le cortisol
augmente également le catabolisme des acides aminés hépatiques qui
vont alimenter la néoglucogenèse.
Ces deux
hormones modulent de surcroît les enzymes du cycle de l’urée et du
catabolisme des acides aminés.
Ainsi, le
cortisol induit la tyrosine aminotransférase qui intervient dans la
dégradation du tryptophane.
L’intervention
du foie dans la régulation acidobasique illustre l’immense registre
fonctionnel du foie.
Encore trop
méconnue, elle repose sur la coopération entre les hépatocytes
périportaux et périveineux, et sur la modulation de l’incorporation
des acides aminés.
Elle traduit
l’interconnexion entre les processus, ici entre l’uréogenèse
hépatique et l’ammoniogenèse à dominante rénale.
En effet, les
hépatocytes périportaux dominants, placés en première ligne par
rapport à l’afflux de NH3 d’origine intestinale, possèdent une
activité glutaminase et tous les enzymes du cycle de l’urée, alors
que les hépatocytes périveineux, moins nombreux, sont riches en
glutamine synthétase utilisant l’ammonium non converti en urée.
Cette
compartimentation explique qu’il n’y a pas de compétition pour les
mêmes ions NH4.
L’uréosynthèse
hépatique et l’ammoniogenèse rénale à partir de la glutamine sont
ainsi complémentaires pour maintenir l’équilibre acidobasique.
En cas
d’acidose, l’ammoniogenèse rénale et la synthèse hépatique de la
glutamine prennent le pas sur l’uréogenèse.
C -
Synthèse protidique :
L’activité
hépatique de protéosynthèse est intense et concerne toutes les
formes de protéines, à l’exception des immunoglobulines.
À poids égal, le
tissu hépatique produit six fois plus de protéines que le muscle.
Cette activité
de synthèse représente 25 % des dépenses énergétiques, dans les
conditions du métabolisme basal.
Les hépatocytes
sont à l’origine de la quasi-totalité des protéines de structure et
des protéines plasmatiques, ainsi que des enzymes impliquées dans la
transformation des toxines et des xénobiotiques.
Les cellules
extraparenchymateuses participent à la synthèse de certains facteurs
de coagulation comme le facteur de Von Willebrand ou le facteur VIII
(cellules endothéliales), alors que les cellules de Kupffer et les
cellules de Ito assurent respectivement la synthèse de la protéine
liant le rétinol (retinol binding protein) et de
l’alpha-1-antitrypsine.
La synthèse
protéique se fait à partir des acides aminés plasmatiques ou
d’origine alimentaire.
C’est un
processus continu, avec libération de produits de synthèse, sans
possibilité de stockage sur le site, dont les facteurs de régulation
sont métaboliques (disponibilité en acides aminés) et hormonaux.
La disponibilité
hépatique en acides aminés, l’élévation du rapport insuline/glucagon
et l’augmentation du volume hépatique en sont les principaux
facteurs de stimulation. Une variation inverse de ces facteurs a un
effet inhibiteur avec, de surcroît, une action protéolytique de type
autophagique envers les protéines intrahépatiques.
Les
glucocorticoïdes, comme le cortisol, stimulent la dégradation des
acides aminés et l’uréogenèse.
Cette régulation
est lente, car la demi-vie des enzymes est longue (5 à 8 jours).
C’est dans le
foie que sont synthétisés l’insulin-like growth factor I (IGF I),
(ou somatomédine C) et ses protéines de liaison, sous l’influence
directe de l’hormone de croissance.
L’interconnexion
entre les grands processus métaboliques s’exprime encore par des
facteurs de régulation hormonaux communs où dominent l’insuline
anabolisante, ainsi que le glucagon et le cortisol catabolisants.
L’uréogenèse
dépend en partie des cycles métaboliques producteurs d’alphacétoglutarate
comme le cycle de Krebs, ou des radicaux aminés comme la
néoglucogenèse à partir des acides aminés qui serviront soit à la
synthèse de l’urée, soit à celle de la glutamine.
Métabolisme lipidique et foie :
Le foie est un
site important du métabolisme des graisses puisqu’il est capable de
synthétiser les acides gras et les triglycérides et de contribuer
aux mécanismes énergétiques de suppléance par la bêtaoxydation des
acides gras avec synthèse de corps cétoniques.
Les graisses
ingérées (environ 35 à 40 g par repas), véhiculées sous forme de
chylomicrons, permettent de reconstituer les réserves en
triglycérides du tissu adipeux. Les triglycérides libérés à partir
des chylomicrons, sous l’effet d’une lipoprotéine lipase (LPL)
plasmatique d’origine endothéliale, sont captés par les adipocytes
ou par les cellules musculaires.
Les acides gras
issus de la lipolyse sont pris en charge par le foie où ils
contribuent à la synthèse des triglycérides excrétés sous la forme
de lipoprotéines de très basse densité, les VLDL.
Le foie est
aussi apte à synthétiser des acides gras de novo à partir des
glucides en cas d’apport glucidique excessif ou à partir de
l’éthanol.
À la phase
postprandiale, la libération des acides gras par le tissu adipeux
atteint 5 g/h, dont 1,5 g est utilisé à des fins énergétiques après
conversion en acétyl-CoA par bêtaoxydation.
La poursuite du
jeûne entraîne une élévation modérée des acides gras, mais
suffisante pour permettre la synthèse de composés cétoniques dont
l’oxydation par les tissus extrahépatiques, et notamment le cerveau,
économise la consommation de glucose.
A -
Lipogenèse de novo :
La capacité de
lipogenèse de novo est presque exclusivement hépatique, le foie
assurant la conversion des glucides en lipides en situation
d’abondance glucosée et de sécrétion d’insuline.
La glycolyse
fournit à la fois l’énergie nécessaire et les chaînes carbonées.
Le pyruvate
pénètre dans la mitochondrie où, sous l’effet de la pyruvate
déshydrogénase, il est transformé en acétyl- CoA.
Celui-ci, de
retour dans le cytoplasme, en présence de biotine, est converti en
malonyl-CoA, premier intermédiaire de la synthèse des acides gras.
Le palmitoyl est
le principal acide gras issu de la polymérisation d’acyl- CoA.
La production d’acyl-CoA
nécessite du NADPH fourni par la voie des pentoses.
Puis le foie a
la possibilité d’introduire des doubles liaisons dans les diverses
molécules d’acides gras et d’en étendre la chaîne carbonée, le
premier processus étant réalisé dans le réticulum endoplasmique et
le second dans les mitochondries, à la suite d’une navette entre ces
deux structures.
La première
étape de la régulation se situe au niveau de la disponibilité en
produits de la glycolyse, la lipogenèse ne pouvant s’installer qu’en
période d’absorption digestive.
Le malonyl-CoA
bloque la carnitinepalmitoyltransférase I (CPT I), qui permettrait
l’entrée des acides gras dans la mitochondrie pour y subir la
bêtaoxydation et avoir une destinée énergétique.
L’élévation du
rapport insuline/glucagon favorise également la voie de la
lipogenèse.
Le foie
participe au métabolisme de la plupart des acides gras qu’il peut
modifier à loisir.
L’adjonction
d’une double liaison à l’acide palmitique ou à l’acide stéarique
forme l’acide palmitoléique ou l’acide oléique, acides gras à
l’origine de la synthèse d’autres acides gras mono- ou
poly-insaturés.
Toutefois,
l’hépatocyte est incapable d’introduire des doubles liaisons à moins
de sept carbones du groupe méthyl terminal, expliquant ainsi que
l’acide linoléique (C18 : 9-12) et l’acide linolénique (C 18 :
9-12-15) sont des acides gras essentiels qui doivent être fournis
par l’alimentation.
B -
Synthèse des triglycérides :
La synthèse des
triglycérides se fait par estérification des acides gras synthétisés
dans le foie.
Les acides gras
libérés à partir des triglycérides alimentaires, postés dans les
chylomicrons sous l’effet d’une hydrolyse par la LPL, sont
transportés vers l’adipocyte ou le foie, mettant à la disposition de
celui-ci du glycérol utilisable pour former du glucose.
La portion
remnante des chylomicrons est également captée par le foie auquel
elle apporte protéines et cholestérol d’origine alimentaire.
Quelle que soit
l’origine des acides gras hépatiques, de novo ou alimentaires, ils
peuvent être intégrés dans la recomposition des triglycérides à
partir de l’acétyl-CoA et du 3- phosphoglycérol ou du
glycérol-1-phosphate.
Cette synthèse,
coûteuse sur le plan énergétique (environ 50 ATP et 50 NADPH), doit
être contrôlée par l’insuline qui la stimule, et le glucagon et
l’adrénaline qui l’inhibent.
Les
triglycérides sont exportés sous forme d’une lipoprotéine, la VLDL,
dont l’apoprotéine B constitutive n’est disponible qu’en quantité
limitée, ce qui en bride la production.
L’insuline
stimule la production de l’apoprotéineBet des VLDL.
C - Autres
synthèses lipidiques :
Les
phospholipides, autres éléments constitutifs des VLDL, sont des
glycérides dont l’un des alcools primaires du glycérol est estérifié
par un acide phosphorique.
La lécithine en est le chef de file et contribue à donner une
polarité lors de l’assemblage des VLDL par l’intermédiaire des groupes
méthyl.
Les acides aminés, donneurs de méthyl, comme la choline et surtout
la méthionine, sont nécessaires pour l’exportation des lipides hors du foie.
Une alimentation carencée en méthionine entraîne un stockage forcé des
lipides, avec apparition d’une stéatose.
La synthèse du cholestérol se fait à partir de molécules d’acyl-CoA par
l’intermédiaire du mévalonate et du squalène.
La bêtahydroxyméthylglutaryl
coenzymeAréductase (HMG-CoAréductase) est l’enzyme limitante de cette
synthèse.
Les esters du cholestérol sont synthétisés par estérification de la
fonction OH en 3-bêta du cholestérol par un acide gras fourni par une
molécule de lécithine, et sont incorporés dans les lipoprotéines (dont les VLDL) sous la forme de linoléate de cholestérol apolaire.
Le cholestérol
d’origine alimentaire module cette synthèse.
En cas d’apports alimentaires
réduits au maximum (inférieurs à 200 mg), la production hépatique se fixe à
un niveau de 800 mg/24 heures.
La régularégulation rétroactive se fait par
l’intermédiaire de l’HMG-CoA réductase.
D - Oxydation des acides gras : cétogenèse
Les acides gras libres mis en circulation en période interprandiale par lipolyse
sont oxydés par la plupart des cellules de l’organisme.
Captés par le foie, ils
sont soit réestérifiés pour former les triglycérides, soit redistribués sous forme
de VLDL, soit oxydés sur place.
L’oxydation hépatique des acides gras se fait
par une réaction de bêtaoxydation mitochondriale qui aboutit à la production
d’équivalents réduits et d’acétyl-CoA.
Les acides gras à chaîne longue
nécessitent la présence de carnitine pour franchir la barrière mitochondriale
sous forme d’acylcarnitine qui se retransforme en acyl-CoA dans la
mitochondrie.
Cette opération de transport à travers la paroi mitochondriale
est assurée par une carnitine-acyl transférase, encore appelée CPT I, localisée
sur la membrane externe de la mitochondrie et liée à la membrane interne,
une acyl-carnitine-translocase, et une CPT II qui transfère l’acyl de la
carnitine sur une molécule de CoA-SH intramitochondriale.
La bêtaoxydation
intramitochondriale dégrade progressivement les acides gras en fragments de
deux atomes de carbone et fournit l’essentiel de l’énergie au foie.
Une partie
de l’acétyl-CoA est transformée en corps cétoniques par la voie de la
cétogenèse qui est spécifique au foie.
L’acétoacétyl-CoA issu de la
condensation de deux molécules d’acétyl-CoA réagit avec une troisième
molécule pour former de l’HMG-CoA, carrefour métabolique à l’origine
également de la voie de la synthèse du cholestérol, qui est clivé en acétyl-CoA et en acide acétoacétique.
Ce dernier produit ne peut être catabolisé dans
le foie qui ne dispose pas de la CoA transférase adaptée. Partiellement
transformé en acide bêtahydroxybutyrique et en acétone, il est exporté dans
la circulation générale.
Les corps cétoniques constituent donc des unités acétyl-
exportables et sont une autre manière de solubiliser les lipides.
Dans la circulation générale, les corps cétoniques se comportent comme des
substrats énergétiques alternatifs de suppléance du glucose.
L’acétoacétate
peut pénétrer dans les cellules, en l’absence d’insuline, pour y être intégré dans le cycle tricarboxylique de Krebs, après réactivation en acétoacétyl-CoAgrâce à une succinyl-CoA transférase et une scission thiolytique en deux
molécules d’acétyl-CoA.
Les corps cétoniques sont utilisables par le cerveau
au cours d’un jeûne prolongé, ce qui réduit considérablement les besoins en
glucose de l’organisme.
La régulation de la cétogenèse est hormonale, le glucagon étant le principal
signal de déclenchement de l’oxydation des acides gras. L’activité de la CPT
I apparaît déterminante.
Elle est inhibée par le malonyl-CoA, intermédiaire
de la voie de la lipogenèse, alors que la CPT II y est insensible.
Les conditions
qui activent la lipogenèse (élévation du rapport insuline/glucagon, apports
glucidiques élevés) bloquent l’entrée des acides gras à chaîne longue dans la
mitochondrie et favorisent leur intégration dans les triglycérides.
À l’inverse,
tous les événements qui réduisent ou inhibent la lipogenèse favorisent la
cétogenèse en activant la CPT I et la CPT II.
Les acides gras qui parviennent
au foie grâce à la lipolyse, secondaire à l’activation de la triglycéride lipase
du tissu adipeux contrôlée par un rapport insuline/glucagon bas, peuvent
pénétrer dans les mitochondries pour y subir la bêtaoxydation, puisque la
concentration en malonyl-CoA est effondrée.
Il existe également un contrôle intramitochondrial.
L’engagement de l’acétyl-CoA vers la cétogenèse plutôt
que vers la synthèse des citrates est dû à un déficit en oxaloacétate qui est
converti respectivement en malate ou en PEP dans les situations qui
prédisposent à la lipolyse et à la néoglucogenèse.
Dans ces conditions de
pénurie nutritionnelle où l’oxaloacétate est déplacé du cycle de Krebs au
profit de la néoglucogenèse, une fraction importante de l’acétyl-CoA
s’engage vers la cétogenèse, à défaut de pouvoir emprunter les voies du cycle
de Krebs ou de la lipogenèse.
Dans les conditions extrêmes du jeûne prolongé, et surtout de carence en
insuline (diabète de type 1 en décompensation) où la lipolyse est accrue, la
production de corps cétoniques peut atteindre 900 g/jour (alors que la
production de glucose ne dépasse guère 300 g/jour) et conduire à une
inondation cétonique avec acidose.
E - Transport hépatique des lipides
:
Le foie fabrique des lipoprotéines, forme de transport des lipides
plasmatiques, à partir des triglycérides, des esters de cholestérol, des
phospholipides et des apoprotéines.
Il forme notamment lesVLDLet les high
density lipoprotein (HDL).
Le foie est aussi la plaque tournante des lipides circulants.
Il participe à
l’épuration des remnants de chylomicrons obtenus après l’action de la LPL,
par l’intermédiaire d’un récepteur membranaire à haute affinité pour
l’apoprotéine E.
Puis il forme des triglycérides à partir de l’acyl-CoA et du
glycérol-1-phosphate issus de la lipolyse et de l’alimentation.
L’exportation
des triglycérides se fait par des VLDL caractérisées par une apoprotéine B
100 synthétisée par les ribosomes hépatocytaires et intégrée dans les
lipoprotéines au niveau du réticulum endoplasmique, lieu de synthèse des
VLDL.
La fusion d’une vacuole de sécrétion issue du Golgi où s’achève la
maturation des VLDLavec la membrane plasmique permet l’exportation des
VLDL vers les sinusoïdes hépatiques.
Dans le lit vasculaire, les VLDL,
soumises à l’action de la LPL stimulée par l’apoprotéine C II contenue dans
les lipoprotéines, se transforment en remnants de VLDL ou intermediate
density lipoproteins (IDL).
Plus de la moitié d’entre eux sont recaptés par le
foie par le récepteur de l’apoprotéine B 100, le solde constituant les
précurseurs des LDL.
Le foie contribue ainsi à la régulation des
concentrations en triglycérides et plus indirectement en cholestérol.
Le foie contrôle la voie de retour ainsi que l’épuration du cholestérol.
Les HDLsynthétisées majoritairement par le foie sont constituées dans leur forme
native d’une double couche de phospholipides avec des apoprotéines A1 et
A2.
L’apoprotéine C, synthétisée par le foie, s’y intègre lorsque le HDLnatif
est sécrété. Dans la circulation, la lécithine cholestérylacyltransférase
(LCAT), synthétisée dans le foie et activée au contact de l’apoprotéine A1,
assure l’estérification du cholestérol capté (il y a le transfert d’un acide gras
provenant de l’hydrolyse d’une molécule de lécithine sur l’hydroxyle en
3-bêta du cholestérol).
L’ester de cholestérol est secondairement transloqué
vers l’intérieur de la double couche lipidique hydrophobe, alors qu’en surface,
la conversion des phospholipides en lysolécithine est accompagnée de
libération de celle-ci, suivie de son transfert sur la sérum-albumine.
Dès lors,
la surface des HDL peut capter d’autres molécules de cholestérol libre au
contact des membranes cellulaires et jouer son rôle de transporteur de
cholestérol des tissus vers le foie.
L’accumulation des esters de cholestérol
dans les HDLinhibe l’activité de la LCAT, et les esters sont transférés vers les
chylomicrons, les VLDL ou les LDL, grâce à l’activité de la CETP
([cholesterol ester transfer protein] protéine de transfert des esters du
cholestérol), puis vers le foie par l’intermédiaire de probables récepteurs
spécifiques des HDL. Il en résulte une épuration hépatique du cholestérol et
une réactivation de la LCAT.
Le foie est aussi le lieu de la dégradation terminale des apoprotéines des HDL
et contribue in fine à réguler la concentration du cholestérol circulant en
épurant l’excédent.
L’endocytose des LDL et des IDL, le cholestérol libéré à
partir des HDL, mais aussi le cycle entérohépatique, approvisionnent le parenchyme hépatique en cholestérol d’où il est excrété dans la bile à hauteur
de 1 g/jour sous forme de cholestérol libre, de stéroïdes neutres comme le
coprostanol, mais surtout de sels biliaires.
F - Interactions entre glucose et acides gras
:
Des perturbations de l’homéostasie glucosée peuvent entraîner des anomalies
du métabolisme lipidique qui se traduisent par une obésité avec diabète de
type 2.
Il est donc important de comprendre à quel niveau, dans le foie, se
situe l’interaction entre ces deux voies métaboliques.
Le malonyl-CoA
constitue le point de contrôle pour le métabolisme des acides gras, à savoir la
voie de biosynthèse ou d’oxydation.
Le malonyl-CoA est produit au cours de
la première réaction dédiée à la biosynthèse des acides gras, laquelle réaction
est catalysée par l’acétyl-CoA carboxylase. Son précurseur, l’acétyl-CoA, est
produit à partir de la glycolyse et du cycle de l’acide citrique.
Ce composé est
un puissant inhibiteur de la CPT I qui contrôle l’entrée de la bêtaoxydation.
Ainsi, dans un organisme bien nourri (avec un taux d’insuline élevé et de
glucagon bas), la voie de la lipogenèse est active, car la concentration de malonyl-CoA est élevée et la CPT I est inhibée.
Ainsi, tous les carbones
qui sont fournis par le glucose aboutissent aux acides gras, puis aux acyl-
CoA, au triacylglycérol et aux VLDL.
Ces VLDL sortent du foie et sont
reprises par le tissu adipeux ou musculaire. Au contraire, dans un organisme
mal nourri (avec un faible taux d’insuline et un taux élevé de glucagon), la
glycolyse est inhibée, ainsi que l’acétyl-CoA carboxylase.
La concentration
en malonyl-CoA est diminuée, ainsi que la biosynthèse des acides gras.
L’inhibition de la CPT I est levée, ce qui conduit à une intensification de la
bêtaoxydation des acides gras et à la production de corps cétoniques.
À l’opposé, en cas d’hypersécrétion d’insuline, le métabolisme hépatique
devient hyperanabolique avec accumulation du glycogène et du malonyl-CoA, intense biosynthèse des acides gras, estérification des acides gras,
production accrue des VLDL et hypertriglycéridémie.
Ces perturbations
peuvent conduire à l’obésité.
Foie et alcool
:
Cause première des maladies hépatiques dans les pays occidentaux jusqu’à
un passé tout récent, l’alcool subit une métabolisation comportant deux étapes
d’oxydation aboutissant à la formation d’acétaldéhyde puis d’acétate.
Sa
toxicité hépatique dépend de la quantité ingérée et de facteurs de susceptibilité
individuels, partiellement héréditaires.
A - Métabolisme de l’alcool
:
Contrairement à une opinion répandue, le foie n’est pas le seul site de
métabolisation de l’alcool.
Ingéré en faible quantité, il peut être oxydé en
acétaldéhyde au niveau même de la muqueuse gastrique dont les capacités
sont toutefois limitées.
Deux voies de métabolisation principales et une
mineure coexistent dans le foie qui est le site majeur de transformation de
l’alcool.
La voie de l’alcool déshydrogénase (ADH) est largement prépondérante.
Cette enzyme dimérique intracytoplasmique NAD dépendante, produit de
l’acétaldéhyde qui a des effets toxiques directs.
Son activité dépend de la
nature des sous-unités bêta codées par le locusADH2.
La sous-unité B2, peu
fréquente chez les Japonais, est à l’origine d’une enzyme atypique dont la
Vmax est 16 fois supérieure à celle de l’ADH communément observée dans
les pays occidentaux, ce qui expliquerait la fréquence de l’intolérance à
l’alcool dans cette population se manifestant par un effet antabuse avec flush.
La transformation de l’acétaldéhyde en acétate s’effectue sous l’action d’une
acétaldéhyde déshydrogénase mitochondriale, également NAD dépendante,
existant sous la forme de quatre isoenzymes dont deux seulement jouent un
rôle physiologique.
Un déficit de l’isoenzyme de type 2, plus fréquent chez
les Japonais, accroît le risque de flush et la toxicité de l’alcool.
Cette voie
métabolique consomme deux NAD convertis en NADH + H, favorise la
formation de lactate et réduit la néoglucogenèse et la bêtaoxydation des acides
gras qui, estérifiés, sont utilisés dans la synthèse des triglycérides, avec
constitution d’une stéatose.
La voie d’oxydation mitochondriale produit également de l’acétaldéhyde en
faisant appel à un cytochrome P 450 et à une ADH cytochrome P 450
réductase.
Ce système microsomal d’oxydation, autrefois dénommé MEOS,
ne fonctionne qu’en cas d’ingestion chronique de quantités notables d’alcool
ou après induction du système, l’alcool déshydrogénase restant l’enzyme de
première intention, quelles que soient les concentrations d’alcool.
Le
cytochrome P 450-II-E1 impliqué est induit par divers composés dont bien
sûr l’alcool mais aussi l’acétone et divers xénobiotiques expliquant la
sensibilité particulière des alcooliques à certains médicaments.
La
compétition entre l’alcool et d’autres molécules candidates à une détoxication
par le cytochrome P 450 entraîne une augmentation de leur concentration, ce
qui accroît leur toxicité.
En même temps, la surconsommation d’alcool
réprime d’autres cytochromes.
Il peut y avoir surproduction de divers
catabolites toxiques.
Le système de la catalase peroxysomale est confidentiel en raison de la faible
aptitude du foie à produire le peroxyde d’hydrogène nécessaire au
fonctionnement de ce système.
B - Toxicité hépatique et répercussions
nutritionnelles de l’alcool
:
L’acétaldéhyde est le métabolite toxique de l’alcool.
Il se lie facilement par
des liaisons covalentes avec les protéines dont le cytochrome P 450-II-E1,
l’albumine ou la tubuline.
Il en résulte, entre autres, une diminution
quantitative et qualitative des microtubules avec rétention protéique
responsable pour une part de l’hépatomégalie.
L’augmentation du rapport NADH/NAD lors de l’oxydation de l’alcool est à
l’origine d’une inhibition de la pyruvate carboxylase, avec inhibition de la
néoglucogenèse pouvant être responsable de l’hypoglycémie alcoolo-induite.
Elle entraîne aussi une hyperlactacidémie avec hyperuricémie, une élévation
de la protection de porphobilinogène et des anomalies mitochondriales avec
inhibition du cycle de Krebs.
Les perturbations énergétiques sont symbolisées
par un état d’hypermétabolisme caractérisé par une augmentation de la
consommation intracellulaire d’oxygène, associée à une réduction du contenu
en ATP.
Les modifications du métabolisme lipidique, mieux connues,
consistent en une réduction de la mobilisation et de l’oxydation des acides
gras, avec stimulation de la lipogenèse de novo dans le foie et
hyperproduction de lipoprotéines riches en triglycérides avec possibilité
d’hypertriglycéridémie.
L’alcool favorise l’installation d’une intolérance
glucosée avec insulinorésistance et entraîne une déplétion en vitamine A.
Métabolisme hépatique, oligoéléments
et vitamines
:
A - Fer :
L’origine du fer hépatique est mixte.
La ferritine qui joue un rôle essentiel
dans le stockage du fer (dont la synthèse par le foie est stimulée par le fer luimême),
contient du fer d’origine alimentaire ou issu de la lyse des globules
rouges sénescents qui libèrent de l’hème.
La capture hépatique de la ferritine
est le produit d’une coopération entre les hépatocytes et les cellules de
Kupffer qui contribuent à la lyse globulaire. Dans le foie, l’apoferritine,
protéine inactive, est synthétisée sous la forme L dont le gène est localisé sur
le chromosome 19.
Les isoferritines diffèrent suivant les sites tissulaires et
sont composées d’un arrangement variable de sous-unités LetH(dont le gène
est localisé sur le chromosome 11).
Au total, les réserves de fer hépatique sont
de l’ordre de 500 mg.
La transferrine ou sidérophiline, protéine de transport du fer, est synthétisée
par le foie.
Elle peut être captée par le foie grâce aux cellules endothéliales
qui internalisent le complexe fer-transferrine et opèrent une désialylation
permettant à la transferrine d’être reconnue de façon spécifique par
l’hépatocyte pour y libérer le fer.
Par ailleurs, le foie est le lieu de la synthèse active et régulable de l’hème,
ainsi qu’en témoignent les divers cytochromes P 450 qui sont des
hémoprotéines.
En l’absence de voie physiologique d’élimination du fer en excès, toute
surcharge en fer, acquise ou secondaire à un excès d’absorption d’origine
génétique (hémochromatose), entraîne une accumulation tissulaire en fer
excessive.
B - Cuivre
:
La céruléoplasmine, synthétisée par le foie, est la protéine de transport du
cuivre dans le sang et nécessite également l’intermédiaire des cellules
endothéliales pour qu’elle puisse se fixer sur les hépatocytes.
Le cuivre est
normalement éliminé par la bile.
L’insuffisance de sécrétion biliaire du cuivre
entraîne une accumulation tissulaire délétère dans la maladie de Wilson,
caractérisée par un déficit congénital en céruléoplasmine.
C - Vitamines
:
1- Vitamines liposolubles
:
Absorbé sous forme de palmitate de rétinol, le bêtacarotène, ou provitamine
A, est associé aux chylomicrons, capté par les hépatocytes, et couplé à une
protéine de liaison ou retinol binding protein (RBP) synthétisée par le foie et
sécrétée dans les espaces extrahépatiques.
Le complexe avec le rétinol est
alors reconnu par des récepteurs spécifiques portés par les cellules de Ito.
Contrairement au carotène qui est atoxique, la vitamine A, dont l’essentiel est
stocké dans le foie dans les granules lipidiques des cellules de Ito, est
hautement toxique lorsqu’elle est présente en excès, entraînant notamment
une hypertension portale et une cirrhose.
En fait, le foie est le lieu de stockage de toutes les vitamines liposolubles A,
D, E et K.
Site d’utilisation de la vitamine K nécessaire à la synthèse de
certains facteurs de coagulation (prothrombine, facteur VII, IX, X, protéines
C et S), il est aussi le site de l’hydroxylation en position 25 de la vitamine D,
dont l’activation complète se fait par une deuxième hydroxylation en 1-alpha
dans le rein.
2- Vitamine B12
:
La vitamine B12, vitamine hydrosoluble, présente principalement sous forme
de désoxyadénosylcobalamine, est captée par le foie par l’intermédiaire des
cellules endothéliales et peut y être stockée.
Le foie n’est pas qu’un organe de
stockage puisqu’il utilise directement nombre de ces vitamines dans diverses
synthèses in situ.
Fonction biliaire du foie
:
Le foie produit la plupart des éléments composant la bile par le processus de
la cholérèse.
Ce liquide complexe se déplace dans les canalicules biliaires en
sens inverse du flux sanguin, des hépatocytes périveineux vers les hépatocytes
périportaux.
Les cellules périportales excrètent l’essentiel des constituants :
sels biliaires, fluides, anions, pigments et diverses substances endogènes ou
exogènes.
Le rôle de la bile est d’excréter les substances ne pouvant l’être par
le rein et de contribuer à la digestion des graisses et des vitamines liposolubles
en favorisant leur émulsion.
L’excrétion biliaire par l’hépatocyte se fait au niveau du pôle biliaire contre
un gradient de concentration, ce qui nécessite un mécanisme actif.
La
bilirubine indirecte, transportée par la sérum-albumine, provient du
catabolisme de l’hémoglobine par le système réticuloendothélial auquel
contribuent les cellules de Kupffer.
Celle-ci se lie ensuite dans l’hépatocyte à
la glutathion-S transférase et à la protéine Z, permettant sa conjugaison avec
l’acide glucuronique.
La formation des monoglucuronides de bilirubine est
catalysée par l’uridine diphosphate-glucuronate-glucuronyltransférase
(UDPGT) située dans le réticulum endoplasmique lisse.
La transformation
des monoglucuronides eu diglucuronides de bilirubine s’effectue grâce à une
UDP-glucuronyltranférase.
La bilirubine, conjuguée par les réactions venant
d’être décrites, est hydrosoluble et directe.
Elle est exclusivement excrétée
dans les canaux biliaires pour atteindre le duodénum, sous réserve que le canal
hépatique et le cholédoque soient perméables.
Les acides biliaires sont issus essentiellement du catabolisme du cholestérol
et sont synthétisés exclusivement par le foie.
Conjugués au glycocolle ou à la
taurine, ils forment des dérivés glycocholiques ou taurocholiques qui sont
présents dans la bile sous la forme de sels de sodium ou de potassium.
Ces
derniers accélèrent la miscellisation des lipides alimentaires du fait de leurs
propriétés tensioactives.
La concentration élevée en sels biliaires entraîne un afflux d’eau d’origine
osmotique qui se surajoute à une sécrétion riche en bicarbonates liée à la
pompe Na+/K+ ATPase.
La polarisation de la membrane basolatérale de
l’hépatocyte qui est équipé de cette pompe, crée un symport acide
biliaire-sodium.
À ces acides biliaires synthétisés de novo se rajoutent ceux qui proviennent
du cycle entérohépatique à la suite de la réabsorption intestinale d’une partie
des sels biliaires.
Les sels biliaires réabsorbés et véhiculés par la sérumalbumine
pénètrent dans les hépatocytes par l’intermédiaire d’un récepteur.
La bile contient encore des lipides (phospholipides et cholestérol) solubilisés
qui contribuent à la cholérèse.
Au-delà de l’excrétion du cholestérol, la plus
spectaculaire, le foie a une fonction excrétrice vis-à-vis de diverses molécules
exogènes dont certains produits iodés utilisés pour opacifier les voies biliaires
et divers solutés choléphiles liés à l’albumine.
Rôle du foie dans diverses situations
physiologiques et pathologiques :
A - Jeûne
:
La suppression prolongée de l’apport nutrimentiel stimule la néoglucogenèse
avec activation de la fructose-1-6-diphosphatase et de la PK par
l’intermédiaire de la diminution du rapport insuline/glucagon, avec
augmentation de la concentration hépatocytaire en AMPc.
L’induction de la
PEP carboxykinase, de la fructose-1-6-biphosphatase et de la glucose-6-phosphatase, observée lors du jeûne prolongé, majore la néoglucogenèse
d’autant plus que les enzymes de la glycolyse sont effondrées.
L’utilisation
des lactates, du glycérol et des acides aminés glucoformateurs par activation
du cycle glucose/alanine est optimisée.
En même temps, profitant de la même
diminution du rapport insuline/glucacon, la lipolyse accrue alimente la voie
de la cétogenèse à laquelle contribuent les acides aminés cétoformateurs issus
de la protéolyse musculaire.
L’utilisation préférentielle des corps cétoniques
par le cerveau durant le jeûne réalise une économie substantielle de glucose.
Ainsi, le foie apparaît comme l’organe central de l’homéostasie glucosée, en
ce qu’il est tout à la fois capable de stocker une partie du glucose en excès en
situation postprandiale, de produire du glucose, et d’en réduire la
consommation durant le jeûne.
En même temps s’installe une épargne azotée
relative par réduction de l’urogenèse, avec récupération des radicaux azotés à
des fins de synthèse, pour assurer le renouvellement protéique.
Une partie de
l’ammoniac contribue à la synthèse de la glutamine rénale, important substrat
de la néoglucogenèse locale participant à l’économie glucosée.
B - Adaptation à l’effort physique
:
L’importante consommation glucosée musculaire induite par l’effort
risquerait de déterminer une hypoglycémie si elle n’était compensée par une
stimulation vigoureuse de la glycogénolyse hépatique.
Celle-ci est
déclenchée par une baisse de l’insulinémie et une élévation des hormones de
la contre-régulation glucosée.
C - Hypoglycémie
:
Le foie est largement impliqué dans la prévention de l’hypoglycémie interprandiale tardive ou lors du jeûne.
Les hypoglycémies dues à des
perturbations de la néoglucogenèse s’accompagnent d’une cétose avec un bas
niveau de sécrétion insulinique.
L’insuffisance hépatocellulaire,
l’insuffisance glucocorticoïde ou d’hormones de croissance (par insuffisance
hypophysaire), et l’alcoolisation, sont les principales causes d’hypoglycémie
d’origine hépatique.
L’alcoolisation aiguë détermine des hypoglycémies chez
les sujets ayant une intoxication éthylique chronique, une fonction hépatique
déjà altérée, et une alimentation insuffisante lors des excès.
La métabolisation
de l’alcool détourne une bonne part du NAD nécessaire à la néoglucogenèse
à partir du lactate, exposant au risque d’hypoglycémie, mais aussi d’acidose
lactique et de cétose, ce d’autant plus que la fonction hépatique est plus
atteinte et que les réserves glycogéniques sont plus faibles.
D - Diabète
:
Dans le diabète de type 1, insulinoprive, lipolyse, protéolyse et cétogenèse
s’emballent dès lors que l’apport thérapeutique en insuline est par trop
insuffisant.
L’hyperglucagonémie et la persistance de sécrétion des autres
hormones de la contre-régulation glucosée favorisent la libération hépatique
du glucose et ces différents processus conduisent à une cétogenèse massive
avec acidose par accumulation des corps cétoniques qui dépassent la capacité
de tampon des bicarbonates.
Le glucagon, principal signal de l’oxydation des
acides gras et de la cétogenèse, agit par l’intermédiaire d’une chute de la
concentration en malonyl-CoA due à l’inhibition de la glycolyse et de la
lipogenèse, ce qui déréprime la carnitylacyltransférase.
E - Insuffisance hépatocellulaire
:
L’ensemble des métabolismes décrits nécessite une masse hépatique
fonctionnelle qui est de l’ordre de 25 %de la masse hépatique totale.
Il existe
donc une réserve hépatique importante.
L’altération massive du parenchyme
hépatique par divers processus pathologiques (cirrhose, hépatite aiguë, foie
de choc, lésions infectieuses ou néoplasiques) peut réaliser une véritable
hépatectomie fonctionnelle.
Celle-ci aboutit à une hypoglycémie par
suppression des réserves en glycogène et par déficit des capacités de
néoglucogenèse, à une insuffisance de la synthèse protéique avec diminution
des protéines fonctionnelles et plasmatiques, et à une intoxication
ammoniacale du fait de la réduction de l’uréogenèse.
L’utilisation de substrats énergétiques est globalement altérée.
Dans la
cirrhose constituée, tout se passe comme s’il existait une situation de jeûne
accélérée.
À la phase postprandiale tardive, le quotient respiratoire est
fortement diminué, témoignant d’une augmentation de l’oxydation lipidique
et d’une réduction de l’oxydation glucosée.
À jeun, les cirrhotiques tirent
75 % de leur énergie des graisses, contre 35 % chez les témoins.
L’insulinorésistance, autre trait métabolique commun dans la cirrhose, est
associée à une diminution de la production glycogénique hépatique et à une
moindre synthèse du glycogène musculaire.
L’atteinte du métabolisme
hépatique des protéines est longtemps différée et fonction de la gravité et des
caractéristiques de l’affection hépatique, de l’existence d’une dénutrition
concomitante et de l’importance de l’insulinorésistance.
De façon
caractéristique, il existe une baisse de la concentration circulante des acides
aminés branchés et une élévation de celle des acides aminés aromatiques,
avec une perturbation de la cinétique des acides aminés circulants.
Dans le
foie, il existe une accentuation du flux endogène de leucine, marqueur de la
protéolyse, et de son oxydation à la phase interprandiale.
La capacité de
protéosynthèse induite par une charge aminée est réduite.
Ces anomalies
décrites dans la cirrhose compensée avant le stade de la diminution de la
synthèse de protéines plasmatiques sont liées aux modifications hormonales
précoces, à la moindre disponibilité de divers micronutriments et à une
élévation des cytokines par un défaut de clairance hépatique.
La dérivation du flux sanguin portal par divers systèmes anastomotiques en
cas de bloc fibreux hépatique, de compression, ou de thrombose portale, est à
l’origine d’une encéphalopathie hépatique dite « portocave » par diminution
des performances de la détoxication ammoniacale et des différentes
neurotoxines d’origine splanchnique, alors que les autres grandes fonctions
hépatiques sont relativement préservées.
F - Adaptation aux situations d’agression et d’inflammation
:
Au cours du stress, on note un hypercortisolisme et une libération
d’adrénaline qui entraînent une hyperglycémie.
Cet effet est amplifié par la
libération d’histamine qui favorise la sécrétion de noradrénaline.
Les états
d’agression de toute nature (septicémie, états inflammatoires sévères,
traumatismes, brûlures étendues) modifient profondément l’économie de
l’organisme.
Au cours de ces situations, la production endogène de glucose
par accroissement de la néoglucogenèse est stimulée par diverses cytokines
dont le chef de file est le TNF alpha.
L’epidermal growth factor (EGF) agit
également en activant le glycogène synthétase et en augmentant la
néoglucogenèse, par le biais de l’inactivation de la PK.
Il en résulte un apport
glucosé majoré pour les tissus insulino-indépendants, comme par exemple les
tissus inflammatoires.
En revanche, l’IGF I augmente la capture de glucose
par le foie et provoque une diminution de la glycémie.
La protéosynthèse est
également modulée par les cytokines, notamment en cas de syndrome
inflammatoire marqué.
C’est par ce biais que le foie joue un rôle important
dans la défense de l’organisme après une lésion ou une infection.
Sous l’action des cytokines de l’inflammation, on observe une augmentation
de la production des protéines dites de l’inflammation, avec une diminution
concomitante de la synthèse d’autres protéines.
La cinétique et l’ampleur du
phénomène diffèrent notablement selon la protéine et l’importance du
processus inflammatoire ou de l’agression.
La protéine réactive C (CRP) et la
protéine amyloïde A sérique (SAA) se distinguent par la rapidité et
l’importance des variations médiées par les cytokines IL 1, IL 6 et TNF alpha
libérés par les cellules monocytaires.
Celles-ci agissent par l’intermédiaire de
récepteurs membranaires hépatiques conduisant à l’expression des gènes
codant pour les protéines de l’inflammation en utilisant plusieurs facteurs de
transcription suivant un système d’interconnexion complexe.
Il existe un spectre de production de protéines de l’inflammation particulier à
chaque groupe de cytokines.
La réduction de la synthèse des protéines
plasmatiques (albumine, préalbumine, transferrine) est en grande partie due à
une moindre disponibilité des acides aminés utilisés par ailleurs pour la
synthèse des protéines de l’inflammation et à la transduction d’un signal issu
de la liaison des cytokines à leur récepteur.
Divers facteurs de croissance et
l’insuline modulent la réponse hépatocytaire aux cytokines.
Au cours de la phase aiguë de l’inflammation, les cytokines entraînent une
augmentation du catabolisme protéique dans les muscles et une augmentation
de la capture des acides aminés par les hépatocytes.
Il y a donc transfert des
acides aminés du tissu musculaire vers le foie.
La dégradation des acides
aminés est augmentée par IL 1 et EGF.
Les cytokines interviennent également
dans la régulation de la synthèse de l’histamine et de la putrescine ; en
particulier, TNF alpha induit l’histidine décarboxylase et l’ornithine
décarboxylase.
Métabolisme des xénobiotiques
et protection hépatique
:
Le foie joue un rôle considérable dans la métabolisation des médicaments.
Il
en est le site majeur. Les médicaments, comme d’autres substances étrangères
à l’organisme, toxiques ou non, nécessitent des transformations chimiques
pour être excrétées.
Celles-ci s’effectuent en deux étapes : la première
consiste à greffer un groupement réactif pour fonctionnaliser le xénobiotique,
la seconde ajoute un groupement glucuronate ou sulfate.
A - Fonctionnalisation du xénobiotique
:
Les cytochromes P 450, ainsi que quelques autres enzymes telles que les
mono-oxygénases à flavine, les hydrolases et les transférases, sont
responsables de la première phase de transformation.
Le système monooxygénase
à cytochrome P 450, trouvé en abondance dans la zone
périveineuse, joue un rôle de détoxification évitant l’accumulation néfaste des
xénobiotiques les plus divers en augmentant leur polarité et en leur greffant
des groupements fonctionnels permettant leur conjugaison.
Les réactions de
détoxification fondée sur l’hydroxylation nécessitent la présence d’oxygène
moléculaire.
Ces réactions aboutissent parfois à la formation de composés
électrophiles toxiques et produisent des radicaux libres (anions superoxydes,
peroxyde d’hydrogène et hydroperoxydes) dont la réduction par la
superoxyde dismutase et la glutathion peroxydase limite les effets nocifs.
Toutefois, la production des radicaux libres se fait principalement dans la zone périveineuse particulièrement riche en cytochromes P 450, alors que la détoxification est plutôt périportale.
Il en résulte une moindre protection de la
zone centrolobulaire qui est effectivement le siège privilégié de la nécrose
induite par les substances hépatotoxiques.
Le cytochrome P 450 est une hémoprotéine constituée d’une chaîne
polypeptidique (apoenzyme) et d’une molécule d’hème renfermant un atome
de fer héminique à l’état oxydé.
Il existe différentes isoenzymes regroupées
en familles, du fait de différences dans la structure primaire de l’apoenzyme.
La diversité des cytochromes explique leur spécificité large permettant la
prise en charge de molécules chimiquement et structurellement différentes.
Cependant, du fait d’un site actif de nature chirale, ils présentent également
une stéréosélectivité vis-à-vis d’un énantiomère d’un mélange racémique.
L’expression des cytochromes P 450 est variable.
Elle dépend du génome.
Des mutations sont à l’origine de métabolisations lentes (cytochromes non
efficaces pour une substance donnée) ou rapides (efficaces).
Il existe de
surcroît une régulation hormonale expliquant certaines différences d’activité
suivant le sexe.
Les hormones stéroïdes et l’hormone de croissance sont,
parmi d’autres, responsables d’une expression différentielle.
L’activité des cytochromes P 450 peut être inhibée par différents
mécanismes : la complexation à l’état réduit ou oxydé du fait d’une affinité
extrême d’un composé empêchant la fixation et l’oxydation d’autres
substrats, l’activation du substrat qui devient un intermédiaire hyperréactif,
la destruction du cytochrome P 450, ou l’inhibition de la synthèse de
l’apoenzyme par diminution de traduction de l’ARNm.
L’activité du
cytochrome P450 peut également être induite par divers médicaments dont le
phénobarbital, la carbamazépine, la rifadine, ou par l’alcool.
Il est
remarquable que, dans certains cas, l’action des cytochromes P 450 libère la
molécule active à partir de prodrogues.
Les conséquences
pharmacocinétiques de cette famille enzymatique sont dans tous les cas
considérables puisque, intervenant sur le métabolisme des médicaments dont
elle régule la vitesse d’élimination, elle est aussi à l’origine d’interférences
médicamenteuses par la mise en oeuvre de phénomènes d’inhibition ou
d’induction.
B - Élimination des xénobiotiques fonctionnalisés
:
Les enzymes impliquées dans cette étape du métabolisme des xénobiotiques
ont en commun la propriété d’en atténuer ou d’en supprimer la toxicité et d’en
faciliter l’élimination par une solubilisation en milieu aqueux.
Elles agissent
en fixant de façon covalente des molécules issues du métabolisme endogène
sur les xénobiotiques préalablement hydroxylés par les mono-oxygénases.
Ce
sont des transférases membranaires et cytosoliques dont les UDPGT sont les
plus représentatives.
Ces enzymes sont capables de métaboliser un très grand nombre de molécules xénobiotiques (médicaments, pesticides, toxiques) ou
endogènes (hormones stéroïdiennes, bilirubine).
Elles regroupent plusieurs isoenzymes assurant la glucuronoconjugaison avec une spécificité plus
restreinte.
Exclusivement localisées dans les membranes des hépatocytes,
elles sont strictement phospholipidodépendantes et inactivées lors de toute
perturbation de l’édifice membranaire.
Les glucuronides produits sont
hautement réactifs avec leur environnement.
La variabilité de l’activité des UDPGTtient d’abord au contrôle génétique.
L’absence totale de l’isoenzyme
de l’UDPGT-bilirubine est responsable de la maladie de Crigler-Najar,
l’absence partielle participe à la maladie de Dubin-Johnson et est à l’origine
de la maladie de Gilbert, volontiers asymptomatique, qui affecterait 3 %de la
population européenne.
Le contrôle de l’activité se fait encore par
l’intermédiaire des possibilités d’induction, notamment par le phénobarbital.
L’inhibition par des inhibiteurs compétitifs est moins opérationnelle dans les
conditions habituelles.
C - Induction enzymatique
:
Ce phénomène a des conséquences importantes sur le métabolisme des xénobiotiques et sur les propriétés pharmacologiques des médicaments.
Il
s’accompagne de modifications morphologiques variables selon le type de
produit incriminé : hypertrophie hépatique, développement du réticulum
endoplasmique, prolifération des peroxysomes.
Ces composés peuvent
induire, selon la dose et en fonction de variants génétiques, une ou plusieurs
enzymes du groupe des cytochromes P 450 ou des UDPGT, en agissant pour
certains d’entre eux (hydrocarbures aromatiques) par l’intermédiaire d’un
récepteur ayant beaucoup d’homologie avec les récepteurs des stéroïdes.
Le
phénobarbital agirait par un effet physicochimique membranaire.
La déxaméthasone augmente la transcription du gène du cytochrome P 450-IIIA1,
alors que les macrolides agissent en le stabilisant.
L’éthanol induit le
cytochrome P450-II-E1, alors que les fibrates stimulent le cytochrome P450-
IV-A1 et l’UDPGT-bilirubine par des mécanismes encore discutés.
La
connaissance de ces phénomènes est essentielle à la compréhension des
interactions médicamenteuses.
D - Rôle du foie dans la toxicité induite
par des xénobiotiques :
L’activation métabolique de certains xénobiotiques par le système du
cytochrome P 450 est susceptible de produire des composés toxiques pour
l’organisme.
Cette toxicité peut être directe ou liée à l’activation du système
immunitaire.
Dans le premier cas, le xénobiotique se lie à certaines protéines hépatiques de
façon covalente, ce qui entraîne une diminution de leur activité et
éventuellement une mort cellulaire.
Ainsi, l’acétaminophène, un analgésique,
peut se lier à des protéines cytosoliques, microsomales ou mitochondriales.
Dans d’autres cas, le xénobiotique entraînera une toxicité indirecte par
l’activation du système immunitaire.
La conjugaison entre ce composé et des
protéines microsomales devient accessible au système immunitaire, ce qui
entraîne la formation d’anticorps contre cette protéine.
Ce cas ne se présente
que s’il y a exposition répétée au xénobiotique.
L’halothane, un anesthésique,
ou le diclofénac, un anti-inflammatoire, peuvent agir de cette façon.
Le foie est un carrefour métabolique et un organe clé d’innombrables
métabolismes dont nombre d’entre eux n’ont pu être développés ici.
Il
existe de nombreuses interconnexions entre ces métabolismes dont
la finalité est de maintenir l’homéostasie, de distribuer les substrats
énergétiques et d’assurer la protection de l’organisme.
L’organisation zonulaire de la fonctionnalité hépatique est particulièrement bien
adaptée aux flux de substrats et de toxiques.