Introduction :

Les effets secondaires induits par les médicaments, en particulier au niveau du foie, constituent un problème croissant.

Une enquête récente faite dans le service d’hépatogastroentérologie du centre hospitalier universitaire de Montpellier révélait que 9 % des hospitalisations étaient liées à une cause médicamenteuse, les hépatopathies constituant un des problèmes principaux.

La toxicité hépatique médicamenteuse est en perpétuelle évolution et reste la première cause de décès d’origine iatrogène et de retrait des médicaments du marché pour l’industrie pharmaceutique.

En dépit des progrès importants en toxicologie et malgré la qualité croissante des essais cliniques en matière de sécurité, la fréquence des atteintes hépatiques médicamenteuses n’a pas décru au cours des 10 dernières années.

Ceci s’explique en partie par l’augmentation de l’espérance de vie avec en corollaire une proportion accrue de personnes âgées nécessitant des soins multiples.

En effet, chez les personnes de plus de 60 ans, la prise d’au moins un médicament est extrêmement fréquente et il n’est pas rare de voir des consommations dépassant cinq médicaments ou plus.

À l’inverse, les progrès en néonatalogie permettent de maintenir en vie des personnes physiquement plus fragiles et requérant plus de soins donc plus d’exposition aux médicaments.

Les lésions hépatiques induites par les médicaments sont extrêmement variées.

En effet, pratiquement toutes les cellules présentes dans le foie peuvent être affectées par les médicaments,.

Ainsi, le spectre pratiquement complet de la pathologie hépatique peut être reproduit par les médicaments.

Ces éléments expliquent l’attention portée à ce problème par les médecins, les autorités sanitaires et les responsables de l’industrie pharmaceutique.

Le but de ce chapitre est de préciser les aspects épidémiologiques, la démarche diagnostique et les caractéristiques anatomocliniques des atteintes hépatiques médicamenteuses.

Il est complété par d’autres chapitres consacrés aux plantes médicinales, aux lésions biliaires, aux aspects génétiques dans la toxicité hépatique médicamenteuse, ainsi qu’ un répertoire des médicaments hépatotoxiques.

Aspects épidémiologiques :

L’épidémiologie de l’hépatotoxicité des médicaments reste peu documentée en dépit de la création de départements de pharmacovigilance dans la plupart des pays depuis une vingtaine d’années.

Ces organismes ont visé à :

– élaborer des techniques analytiques pour permettre le diagnostic ;

– enregistrer les effets indésirables pour déterminer leur incidence et leur prévalence ;

– déterminer autant que possible les mécanismes en cause ou les facteurs contributifs de façon à proposer des mesures préventives ;

– retirer les médicaments toxiques ou élaborer des limites de prescription et de surveillance si nécessaire ;

– enfin, diffuser l’information à propos de ces différents points.

Malgré des efforts considérables faits dans ce domaine, les résultats restent un peu décevants.

Il existe au moins trois raisons pour ce relatif échec.

– Le diagnostic d’hépatotoxicité médicamenteuse reste difficile comme nous le verrons plus loin.

– Il n’y a que très peu d’études épidémiologiques portant sur ce sujet.

Les études cliniques et toxicologiques effectuées avant la mise sur le marché apportent certaines données prospectives permettant d’évaluer la fréquence des anomalies biologiques ou les faits cliniques les plus notables.

Cependant, la plupart des données finalement disponibles proviennent des notifications spontanées à partir de cas individuels observés et rapportés aux agences de pharmacovigilance.

Ainsi, beaucoup de cas restent ignorés.

Il n’existe que très peu d’études évaluant la prévalence relative de l’hépatotoxicité des médicaments comparée aux autres causes d’hépatopathie et les rares études disponibles sont rétrospectives. Une étude faite à l’hôpital Beaujon à Paris sur 10 ans a révélé que parmi tous les adultes admis pour hépatite aiguë, 10 % l’étaient pour une cause médicamenteuse.

La prévalence de l’hépatotoxicité médicamenteuse dépassait 40 % chez les patients de plus de 50 ans.

Dans une autre étude française collectant près de 1 000 cas d’hépatite médicamenteuse, 63 % étaient observés chez des femmes et, dans la plupart des cas, chez des personnes de plus de 50 ans.

De façon similaire, la pharmacovigilance danoise enregistrait 572 cas d’hépatite médicamenteuse sur 10 ans représentant 6 % de tous les effets secondaires médicamenteux enregistrés, la plupart des cas étant observés chez des femmes de plus de 50 ans.

On estime que les médicaments sont responsables de 15 à 20 % de toutes les causes d’hépatites fulminantes ou subfulminantes dans les pays occidentaux et d’environ 10 % au Japon.

Le risque d’hépatite fulminante est de 20 % chez les patients avec hépatite médicamenteuse et ictère, ce qui est 20 fois supérieur au risque observé chez des patients atteints d’hépatite aiguë virale avec ictère (1 % pour l’hépatite B et 1/1 000 pour l’hépatite A).

De plus, chez 70 % des patients avec hépatite médicamenteuse et encéphalopathie, la maladie a souvent une évolution subfulminante.

Pour les maladies chroniques du foie telle une hépatite chronique ou une cirrhose, les médicaments apparaissent beaucoup plus rarement en cause, ne représentant qu’environ 1 % de toutes les causes confondues.

– La troisième difficulté est la très grande variabilité de la prévalence de l’hépatotoxicité des médicaments d’une molécule à l’autre. Les médicaments ayant une forte prévalence de toxicité, c’est-à-dire supérieure à 1 % sont généralement rapidement éliminés avant la mise sur le marché.

La fréquence maximale des effets secondaires hépatotoxiques des médicaments commercialisés est aux alentours de 1 %, les principaux exemples étant l’isoniazide, la chlorpromazine et la tacrine.

Cependant, pour l’immense majorité des médicaments, le risque d’hépatotoxicité est nettement plus rare et compris entre 1/10 000 et 1/100 000.

Ceci explique probablement pourquoi la toxicité n’a pas été détectée durant les essais cliniques effectués pour obtenir l’autorisation de mise sur le marché puisque ces essais, en général, incluent entre 1 à 4 000 patients.

Par conséquent, les premiers cas d’hépatotoxicité sont généralement décrits au cours des deux premières années de mise sur le marché lorsqu’un nombre suffisant de patients a été exposé au nouveau médicament.

On estime que le nombre de molécules susceptibles d’être toxiques pour le foie dépasse maintenant 1 100.

À cela, il faut ajouter des agents chimiques, des herbes médicinales, des agents détournés tels que la cocaïne et certaines amphétamines (Ecstasy) ou buprénorphine en voie veineuse et même parfois des excipients utilisés avec des médicaments conventionnels comme cela a été récemment démontré.

Aspects diagnostiques :

Au cours des 20 dernières années, plusieurs méthodes analytiques ont été proposées pour évaluer le lien de causalité pour un médicament donné face à une atteinte hépatique.

En 1990, une conférence de consensus a proposé des définitions pour décrire les effets secondaires hépatiques et les critères permettant d’établir l’imputabilité.

Cette technique très largement utilisée maintenant au niveau mondial et dérivant fortement de la méthode analytique française est utilisée de façon standard par les cliniciens, les autorités de santé et les responsables de l’industrie pharmaceutique.

Le lien de causalité est analysé essentiellement sur des bases chronologiques et des critères cliniques permettant d’éliminer d’autres causes et de démontrer le rôle du médicament suspecté.

A - CRITÈRES CHRONOLOGIQUES :

Le premier critère est l’intervalle entre le début du traitement suspecté et le début de l’atteinte hépatique.

Cela varie beaucoup.

Le délai est considéré comme suggestif lorsqu’il est compris entre 1 semaine et 3 mois.

Une durée plus courte, de 1 à 2 jours par exemple, peut être observée chez des patients qui ont été préalablement exposés à l’agent impliqué et qui ont été ainsi sensibilisés.

Un délai compris entre 3 mois et 1 an reste compatible, mais est moins évocateur. Un délai supérieur à 1 an est rare et rend le rôle du médicament peu probable pour les cas d’hépatite aiguë, à moins d’avoir d’autres arguments très solides. Le second critère est la disparition des anomalies hépatiques après arrêt du traitement.

Ce critère est très suggestif lorsque les signes cliniques disparaissent en quelques jours et quand les transaminases diminuent de plus de 50 % en 1 semaine. Habituellement, une guérison complète est obtenue en quelques semaines.

Le troisième critère est la rechute des anomalies hépatiques après une réadministration accidentelle du médicament causal.

Cela constitue un excellent critère diagnostique. Cependant, cette réexposition ne doit pas être réalisée volontairement car elle peut être extrêmement dangereuse, surtout pour les hépatites immunoallergiques.

En effet, la réadministration d’un simple comprimé peut parfois occasionner une hépatite fulminante mortelle.

B - CRITÈRES CLINIQUES :

Les critères sont basés, d’une part, sur l’exclusion des autres causes qui pourraient expliquer l’atteinte hépatique et, d’autre part, sur la présence de caractères qui orientent vers une cause médicamenteuse.

1- Critères d’élimination et critères négatifs :

Les caractères analytiques varient beaucoup selon le type d’atteinte hépatique.

Pour les hépatites aiguës, situation la plus fréquente, il est particulièrement important de rechercher un antécédent de maladie hépatique ou biliaire, une consommation excessive d’alcool ou des circonstances épidémiologiques compatibles avec une infection virale (toxicomanie, transfusion sanguine, intervention chirurgicale récente, voyage dans un pays d’endémie).

Les examens sérologiques appropriés doivent être réalisés, notamment pour les principales hépatites virales A, B, C, D, E et dans certaines circonstances, cytomégalovirus, virus d’Epstein-Barr et virus herpétique.

L’utilité de rechercher le virus G ou le virus TT n’est pas établie.

Il est également important de rechercher une ischémie hépatique liée à un dysfonctionnement cardiaque ou une baisse tensionnelle particulièrement chez les personnes âgées ou ayant un risque cardiovasculaire.

Cette atteinte hépatique différentielle est très largement méconnue et risque d’impliquer à tort le médicament.

L’obstruction biliaire doit être également éliminée par échographie ou autre examen approprié.

En effet, il est fréquent qu’au cours d’une migration lithiasique, les transaminases augmentent à plus de 10 fois la normale simulant une hépatite aiguë.

Il faut également éliminer une hépatite auto-immune ou une cholangite, certaines hépatites bactériennes qui peuvent simuler une hépatite aiguë, notamment avec Campylobacter, les salmonelles, et Listeria.

Enfin, chez les sujets jeunes, il faut éliminer une maladie de Wilson (intoxication par le cuivre).

2- Critères positifs :

La présence d’anticorps spécifiques de certaines hépatites médicamenteuses, particulièrement les anticorps antimitochondries de type 6 avec l’isoniazide, les anticorps anti-LKM2 ou anticytochrome 2C19 avec l’acide tiénilique, anticytochrome P450 1A2 (dihydralazine) et les anticorps anticytochrome P450 2E1 (halothane) constituent des marqueurs diagnostiques importants.

Les analyses médicamenteuses dans le sang ou dans les tissus peuvent être également utiles, par exemple pour le paracétamol et les surdosages en vitamines A.

La présence de manifestations d’hypersensibilité, bien qu’incomplètement spécifique, constitue un argument positif, non seulement pour le rôle d’un médicament, mais également en faveur d’un mécanisme immunoallergique.

Finalement, une biopsie hépatique peut être également contributive au diagnostic lorsqu’elle montre la présence de dépôt de médicament (vitamine A) ou de lésions suggestives d’une réaction médicamenteuse, par exemple, une stéatose microvésiculaire, un infiltrat éosinophile ou des lésions centrolobulaires, ou le tout associé.

3- Évaluation de la relation de causalité :

À la fin de ces investigations, le diagnostic est plus ou moins évident.

Le diagnostic est très probable dans de rares circonstances : il existe un surdosage flagrant, par exemple avec le paracétamol ; il y a une rechute après une réadministration accidentelle avec un médicament ; il existe des caractères spécifiques d’hépatite liée à un médicament.

Le diagnostic est compatible dans la plupart des cas : l’atteinte hépatique n’a pas de caractère spécifique.

Cependant, l’histoire est chronologiquement très évocatrice d’une cause médicamenteuse et les autres causes d’atteintes hépatiques ont pu être raisonnablement éliminées.

Fréquemment, le diagnostic reste douteux : en ce cas, l’atteinte hépatique n’est pas spécifique, il existe un manque dans certaines informations concernant la chronologie ou l’élimination des critères diagnostiques.

Il faut remarquer que les hépatites fulminantes sont toujours classées dans ce groupe puisqu’il est impossible d’analyser l’évolution complète, en particulier la guérison après retrait du médicament.

Le diagnostic peut être incompatible : quand il existe une autre cause qui a pu être démontrée (par exemple une infection virale) ; lorsque la chronologie n’est pas compatible, en particulier lorsque le traitement a été démarré alors que les symptômes étaient déjà présents ou lorsqu’il existe un délai dépassant 15 jours entre la fin du traitement et le début de l’atteinte hépatique.

Cependant, il existe deux exceptions.

Avec l’halothane et ses dérivés, l’hépatite peut survenir 3 semaines après l’exposition initiale.

De façon similaire, pour l’association acide clavulanique-amoxicilline, l’atteinte hépatique survient fréquemment 3 à 4 semaines après l’arrêt du traitement.

4- Principales difficultés diagnostiques :

Elles sont particulièrement importantes en cas de prescriptions multiples chez des patients ayant des maladies qui en elles-mêmes peuvent entraîner des anomalies hépatiques.

Ceci est bien illustré par les antirétroviraux chez les patients atteints d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

5- Biopsie hépatique :

La biopsie hépatique n’est pas nécessaire dans la plupart des cas. Elle est cependant indiquée dans les situations suivantes :

– pour éliminer d’autres causes qu’une cause médicamenteuse ;

– pour montrer des lésions évocatrices d’une cause médicamenteuse quand cela est connu ;

– pour définir les lésions lorsqu’il s’agit de médicaments dont on ne connaissait pas jusqu’à présent l’hépatotoxicité.

Aspects cliniques :

A - HÉPATITES AIGUËS :

1- Mécanismes :

La toxicité est le plus souvent due à la transformation des médicaments en des métabolites réactifs toxiques (principalement par les cytochromes P450 hépatiques).

Habituellement, ces métabolites réactifs peuvent être facilement détoxifiés par différents systèmes de protection, en particulier la conjugaison au glutathion et les époxydes.

Lorsque ces mécanismes sont insuffisants, les métabolites réactifs peuvent se lier de façon covalente sur certains constituants des hépatocytes et entraîner la mort cellulaire en interférant avec l’homéostasie cellulaire ou en déclenchant des réactions immunologiques.

La toxicité peut être aussi liée à une apoptose de l’hépatocyte (mort programmée cellulaire).

Plus récemment enfin, il a été démontré que les dysfonctionnements mitochondriaux jouent un rôle croissant.

Les différents mécanismes peuvent s’associer pour l’hépatotoxicité d’un même médicament.

Ainsi, peuvent survenir des hépatites toxiques ou immunoallergiques.

* Hépatites toxiques :

Il en existe deux types :

– les hépatites liées à un surdosage : dans ce cas, l’hépatite est prévisible et a une évolution souvent fatale (par exemple, intoxication au paracétamol) ;

– les hépatites toxiques idiosyncrasiques survenant à dose thérapeutique ; ce type d’hépatite n’est pas prévisible et ne touche qu’une petite proportion des sujets traités, en général 1/100 à 1/100 000 (par exemple, l’isoniazide, le kétoconazole).

Pour un même malade, l’atteinte hépatique peut être reproduite avec le même délai en cas de réexposition au médicament responsable dans les mêmes circonstances qu’au cours du premier épisode.

* Hépatites immunoallergiques :

Elles sont fréquemment liées à une réaction dirigée contre un néoantigène résultant de la fixation covalente des métabolites réactifs sur des constituants de l’hépatocyte présents sur la membrane plasmique.

Parfois, des phénomènes auto-immunitaires peuvent survenir conduisant à la formation d’autoanticorps sériques.

Certains de ces autoanticorps, tels que les antimuscles lisses, les anticorps antinoyaux ne sont pas spécifiques (clométacine, papavérine, méthyldopa). D’autres anticorps apparaissent spécifiques pour un médicament particulier comme indiqué dans le paragraphe « Diagnostic ».

L’hépatotoxicité des médicaments peut être favorisée par différents facteurs :

– le jeûne et la dénutrition qui diminuent les capacités de détoxication (baisse du glutathion) ;

– l’induction enzymatique qui peut augmenter la transformation d’un autre médicament en métabolite réactif (par exemple rifampicine et isoniazide ou alcoolisme chronique et paracétamol) ;

– les facteurs génétiques : une faible capacité d’acétylation (sulfamides et hydralazine), la déficience en P450 2D6 (perhexiline) une déficience de la capacité d’oxydation de la méphénytoïne liée au P450 2C19 (Atriumt et troglitazone), une déficience dans les mécanismes de détoxication des métabolites réactifs (halothane, phénytoïne, sulfamides, carbamazépine et amineptine), certains phénotypes human leukocyte antigen (HLA) (HLA A11 pour l’halothane, les antidépresseurs tricycliques et le diclofénac, HLA A8 pour la nitrofurantoïne ou la clométacine, HLA DR6 pour la nitrofurantoïne et la chlorpromazine, HLA DRB1 1501 pour l’association amoxicilline-acide clavulanique.

2- Caractères anatomocliniques :

Les hépatites aiguës constituent la principale forme d’atteinte hépatique médicamenteuse.

Une classification en trois groupes a été récemment proposée par un groupe international de consensus, d’après des critères biochimiques basés sur les activités sériques de l’alanine aminotransférase (ALAT ou SGPT), l’activité sérique des phosphatases alcalines et leur rapport R, exprimé en nombre de fois la limite supérieure de la valeur normale.

En dépit de l’absence de corrélation directe avec les caractères histologiques, cette classification a l’avantage de distinguer des formes d’hépatites ayant des évolutions et des caractères pronostiques assez différents.

* Atteintes hépatiques cytolytiques :

Elles sont définies par une augmentation de l’ALAT supérieure à deux fois la limite supérieure de la normale sans augmentation des phosphatases alcalines ou par un rapport R supérieur à 5.

Ce type d’atteinte hépatique n’a généralement pas de caractère spécifique et ressemble beaucoup aux hépatites aiguës virales par exemple.

L’atteinte hépatique peut être asymptomatique ou bien révélée par des symptômes non spécifiques tels qu’une asthénie, une anorexie, des vomissements et des douleurs abdominales modérées associées ou non à un ictère.

Le principal caractère anatomopathologique est la nécrose hépatocytaire généralement associée à un infiltrat inflammatoire lobulaire.

Plusieurs centaines de médicaments peuvent entraîner ce type d’hépatite.

Dans la plupart des cas, l’interruption de l’administration du médicament responsable est suivie d’une amélioration rapide de la symptomatologie clinique et d’une guérison complète clinique et biologique en quelques semaines, ceci sans nécessité de traitement particulier.

Parfois cependant, il existe une insuffisance hépatique caractérisée par des troubles de la coagulation et une encéphalopathie hépatique.

Ces hépatites graves ont une évolution spontanée très défavorable avec une fréquence de décès de l’ordre de 90 à 95 %.

De ce fait, une transplantation hépatique en urgence est indiquée particulièrement chez les sujets jeunes.

Les principaux médicaments responsables d’hépatite grave sont le paracétamol, l’halothane, l’isoniazide, la pyrazinamide, les sulfonamides, les antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les antidépresseurs tricycliques.

En cas de surdosage en paracétamol, l’atteinte hépatique peut être prévenue ou tout au moins limitée par l’administration rapide de N-acétylcystéine.

Les atteintes hépatiques aiguës cytolytiques évoluent parfois de façon insidieuse vers une hépatopathie chronique.

* Atteintes hépatiques aiguës cholestatiques :

Elles sont caractérisées par une augmentation des phosphatases alcalines isolée à plus de deux fois la limite supérieure de la normale sans anomalies de l’ALAT ou par un rapport R inférieur à 2.

Ce type d’atteinte recouvre deux sous-types de cholestase hépatocytaire aiguë : la cholestase pure et l’hépatite cholestatique vraie.

+ Cholestase pure :

La symptomatologie clinique complète de la cholestase pure associe un ictère, un prurit, une décoloration des selles et des urines foncées.

L’ictère et le prurit peuvent manquer.

Le diagnostic repose alors sur les anomalies biochimiques et l’histologie hépatique.

En plus de l’augmentation des phosphatases alcalines, les autres anomalies biologiques comprennent une augmentation de la bilirubine conjuguée, une hypercholestérolémie, une augmentation de la concentration des acides biliaires et de l’activité de la gammaglutamyltransférase (GGT).

Les lésions histopathologiques hépatiques sont constituées d’un dépôt granulaire brunâtre de bilirubine dans les hépatocytes prédominant dans la zone centrolobulaire.

Les canalicules sont plus ou moins dilatés et contiennent des pigments biliaires.

La cholestase pure est observée principalement avec des dérivés hormonaux (contraceptifs oraux, oestrogènes et androgènes).

Le risque d’atteinte cholestatique avec les contraceptifs oraux est fortement accru par l’administration concomitante de troléandomycine par inhibition des isoenzymes du P450 3A impliquées dans l’élimination des oestrogènes.

L’interruption des médicaments en cause est suivie d’une disparition de la cholestase clinique et biologique en quelques semaines et sans séquelle.

+ Hépatite cholestatique :

Ce sous-type est beaucoup plus fréquent.

En plus des caractères de la cholestase pure, on peut observer des douleurs abdominales parfois très intenses, de la fièvre, des frissons et des manifestations d’hypersensibilité.

Le syndrome clinique peut simuler une obstruction aiguë des voies biliaires (ceci notamment avec les phénothiazines, les macrolides, l’amineptine et la carbamazépine).

Les constatations histopathologiques sont celles d’une cholestase pure auxquelles il faut associer fréquemment une discrète nécrose hépatocytaire, un infiltrat inflammatoire fait de cellules mononucléées et parfois d’éosinophiles dans les espaces portes et dans les zones nécrosées.

Les principaux médicaments sont les phénothiazines, les macrolides, les antidépresseurs tricycliques et les AINS.

Dans la majorité des cas, l’interruption du traitement responsable est suivie d’une guérison complète en quelques semaines.

Rarement, une cholestase chronique peut survenir avec la destruction progressive des petits canaux biliaires.

Les hépatites cholestatiques sont généralement attribuées à des mécanismes immunoallergiques.

Ceci est renforcé par l’observation de plusieurs cas d’hépatotoxicité croisée entre médicaments ayant des structures chimiques voisines par exemple, entre différents dérivés des phénothiazines, entre antidépresseurs tricycliques, entre érythromycine et troléandomycine, entre différents dérivés des sulfamides bactériens ou hypoglycémiants ou entre dérivés des fibrates.

+ Atteintes hépatiques aiguës mixtes :

Ce terme décrit les atteintes hépatiques aiguës dans lesquelles l’ALAT et les phosphatases alcalines sont toutes deux augmentées avec un rapport R compris entre 2 et 5.

Les manifestations cliniques, biologiques et histopathologiques associent celles observées au cours des hépatites cytolytiques et cholestatiques.

L’ictère est souvent présent.

L’évolution vers une hépatite fulminante est exceptionnelle.

Les médicaments responsables d’atteinte hépatique mixte sont principalement les antidépresseurs tricycliques, les AINS, les macrolides, les antibiotiques, les bêtalactamines.

Les mécanismes impliqués dans les atteintes hépatiques mixtes paraissent être principalement de type immunoallergique.

B - HÉPATITES SUBAIGUËS, HÉPATITES CHRONIQUES ET CIRRHOSE :

1- Mécanismes :

Certains médicaments peuvent entraîner une maladie hépatique subaiguë ou chronique comme pour les hépatites virales.

Ceci s’observe dans quatre circonstances :

– quand les lésions hépatiques se développent silencieusement ;

– quand la prescription de l’agent responsable impliqué dans l’atteinte hépatique aiguë n’a pas été reconnue et que son administration est poursuivie ;

– quand l’agent responsable a été interrompu mais est réadministré ultérieurement avant la guérison complète ;

– quand le processus aboutissant à l’atteinte hépatique persiste malgré l’arrêt de l’administration de l’agent responsable ; cette situation arrive avec des médicaments dont le stockage tissulaire est très important du fait de leur lipophilie permettant ainsi un relargage très prolongé dans la circulation systémique malgré l’arrêt de l’administration du médicament.

La nécrose hépatocytaire prolongée peut entraîner une hépatite subaiguë, une hépatite chronique ou une cirrhose.

Les principaux médicaments responsables de ces lésions sont l’amiodarone, l’iproniazide, le méthotrexate, la méthyldopa, la nitrofurantoïne, la papavérine et la vitamine A.

La clométacine, l’acide tiénilique et la perhexiline ne sont plus utilisés maintenant en raison de la survenue de cirrhose mortelle.

2- Caractères anatomocliniques :

* Hépatites subaiguës :

Les manifestations cliniques et biochimiques persistent ou même s’aggravent en quelques semaines après le début de l’ictère.

Une ascite, une encéphalopathie, une hypoalbuminémie, une hypoprothrombinémie peuvent apparaître.

Sur le plan histopathologique, il existe des lésions ayant différents stades d’évolution des lésions aiguës, des lésions secondaires constituées par une nécrose en pont reliant deux espaces portes ensemble ou un espace porte à une veine centrolobulaire, des lésions tardives suggestives d’un processus chronique avec une fibrose et un infiltrat inflammatoire dans les espaces portes et même, dans certains cas, des nodules de régénération.

L’hépatite subaiguë survient principalement lorsque l’administration du médicament responsable a été poursuivie en dépit de la survenue d’une atteinte hépatique symptomatique.

* Hépatites chroniques :

Généralement, les symptômes sont absents ou non spécifiques pendant une longue période.

Les transaminases sériques sont augmentées ainsi que la concentration sérique des gammaglobulines.

Les anomalies histologiques consistent en une nécrose hépatocytaire périportale, une inflammation et une fibrose portale qui peuvent s’étendre toutes deux dans le parenchyme périphérique.

* Cirrhoses :

Les manifestations cliniques sont très variables.

La cirrhose peut être découverte fortuitement et être asymptomatique. Au contraire, elle peut être révélée par un ictère, une ascite, une encéphalopathie hépatique, une hépatomégalie ou des complications de l’hypertension portale.

L’activité sérique des transaminases est modérément augmentée.

L’hypoalbuminémie et l’hypoprothrombinémie sont fréquentes.

Histologiquement, la cirrhose est caractérisée par une destruction de l’architecture lobulaire, une fibrose extensive et des nodules de régénération.

Ces lésions peuvent être associées à celles d’une hépatite subaiguë ou d’une hépatite chronique.

3- Anomalies immunologiques :

Les trois types de lésions hépatiques décrits ci-dessus sont également associés à des anomalies immunologiques, en particulier la présence d’autoanticorps sériques.

C - HÉPATITES GRANULOMATEUSES :

Elles sont caractérisées par la présence de granulomes non caséeux dans le lobule et dans les espaces portes.

Les granulomes peuvent être associés à une nécrose hépatocytaire ou une cholestase.

Les hépatites granulomateuses peuvent être complètement asymptomatiques.

Quand les granulomes sont nombreux, il peut y avoir une hépatomégalie, un ictère, voire un prurit.

Biologiquement, il existe une augmentation de l’activité sérique des phosphatases alcalines et de la GGT.

Les transaminases sont généralement normales ou très peu augmentées.

Il existe fréquemment des manifestations d’hypersensibilité associées.

Le diagnostic repose sur l’examen histopathologique.

Les anomalies hépatiques disparaissent après l’arrêt du traitement responsable.

Les principaux médicaments responsables d’hépatites granulomateuses sont l’allopurinol, la carbamazépine, la phénylbutazone, la quinidine, l’hydralazine, la dapsone, les sels d’or, la nitrofurantoïne et les sulfamides.

D - STÉATOSE :

Elle est définie par l’accumulation de lipides, principalement des triglycérides, dans les hépatocytes.

On en distingue deux types, macrovacuolaire et microvésiculaire ayant des caractères cliniques et pronostiques différents.

1- Stéatose macrovacuolaire :

Elle est caractérisée par la présence d’une gouttelette de graisse, unique et de grande taille, refoulant le noyau en périphérie de l’hépatocyte.

Les stéatoses macrovacuolaires modérées sont asymptomatiques.

Lorsque les lésions sont étendues, un ictère, des douleurs abdominales et une hépatomégalie peuvent être observés.

Les transaminases et la gammaglutamyltranspeptidase sont modérément augmentées.

La stéatose macrovacuolaire isolée n’a pas de caractère de gravité en soi.

Les principaux médicaments en cause sont les corticostéroïdes, le méthotrexate et l’asparaginase.

La stéatose macrovacuolaire pourrait être liée à une atteinte de l’excrétion des lipides à partir du foie.

2- Stéatose microvésiculaire :

Elle s’oppose point par point à la stéatose macrovacuolaire.

La lésion est semblable à celle observée dans le syndrome de Reye et consiste en de multiples petites gouttelettes lipidiques dans l’hépatocyte sans déplacement du noyau.

Les stéatoses microvésiculaires peuvent être isolées, comme avec les tétracyclines, ou bien associées à d’autres lésions hépatiques, notamment une nécrose, comme pour l’acide valproïque.

Les stéatoses microvésiculaires modérées sont habituellement asymptomatiques.

L’activité sérique des transaminases et la concentration de la bilirubine sont modérément augmentées.

Quand les lésions sont étendues, on peut observer une insuffisance hépatocellulaire, une hypoglycémie et un coma avec une évolution fatale.

Les principaux médicaments responsables sont les cyclines, surtout administrées par voie intraveineuse à forte dose, l’acide valproïque, les salicylés et, moins fréquemment, l’amineptine et les AINS comme le kétoprofène et l’ibuprofène.

La stéatose microvésiculaire est probablement liée à une inhibition de la bêtaoxydation mitochondriale des acides gras par le médicament en cause.

E - PHOSPHOLIPIDOSE ET LÉSIONS PSEUDOALCOOLIQUES DU FOIE :

1- Phospholipidose :

La phospholipidose hépatique est caractérisée par l’accumulation de phospholipides dans les lysosomes hépatocytaires.

Cette lésion a été observée avec trois médicaments antiangineux, l’amiodarone, le maléate de perhexiline et le 4-4’-diéthyl-amino-éthoxy-hexestrol.

Ces médicaments sont des composés cationiques amphiphiliques avec un radical lipophile et un azote ionisable.

Ces propriétés favorisent l’accumulation de ces médicaments dans les lysosomes des cellules hépatiques.

Il en résulte une inhibition des phospholipases lysosomiales aboutissant à une accumulation de phospholipides.

En raison d’un stockage tissulaire important, responsable d’une élimination très lente, ces médicaments peuvent être détectables dans le plasma plusieurs semaines à plusieurs mois après l’interruption du traitement.

Lorsqu’elle est isolée, la phospholipidose n’a pas de conséquence clinique grave.

Le diagnostic repose sur l’examen en microscopie électronique qui peut mettre en évidence des structures pseudolamellaires dans les lysosomes.

2- Lésions pseudoalcooliques :

Généralement, celles-ci sont observées chez les malades recevant un traitement au long cours et paraissent corrélées avec la dose cumulative.

Le plus souvent, la maladie a un développement insidieux.

Elle peut être révélée par une asthénie, une hépatomégalie ou une augmentation modérée des transaminases.

Elle peut se révéler plus tardivement au stade de complications d’une cirrhose.

L’examen histopathologique met en évidence des lésions qui ressemblent à une hépatite alcoolique aiguë en associant une nécrose acidophile, la présence de corps de Mallory, un infiltrat fait de polynucléaires neutrophiles et une stéatose dans les lobules hépatiques.

Il peut s’y associer une fibrose portale ou une cirrhose.

L’interruption du traitement est habituellement suivie d’une diminution progressive des anomalies hépatiques.

Dans quelques cas cependant, l’état hépatique continue à s’aggraver et peut aboutir à la mort probablement du fait de libération prolongée dans la circulation systémique du médicament à partir de ces sites de stockage tissulaire.

L’hépatotoxicité de la perhexiline est très fortement influencée par le déficit génétique en P450 2D6 qui entraîne une accumulation de médicament dans les hépatocytes.

Des lésions pseudoalcooliques du foie peuvent être observées en l’absence de phospholipidose après l’administration de tamoxifène et très rarement de nifédipine et de diltiazem.

F - MALADIES VASCULAIRES DU FOIE :

Les médicaments constituent une des causes principales de maladies vasculaires du foie.

1- Fibrose périsinusoïdale :

Cette lésion résulte de l’accumulation de fibres de collagène dans les espaces de Disse.

La fibrose périsinusoïdale peut être asymptomatique ou être révélée par une hépatomégalie ou une hypertension portale.

Sa principale cause est l’hypervitaminose A chronique.

L’accumulation de vitamine A peut être mise en évidence par la microscopie optique et électronique d’une hyperplasie des cellules d’Ito.

La concentration de vitamine A hépatique est fortement augmentée.

Une fibrose portale, voire une véritable cirrhose, peuvent survenir si l’administration de vitamine A est poursuivie.

Les autres médicaments responsables sont l’azathioprine, la 6-mercaptopurine, le méthotrexate et les dérivés arsenicaux.

2- Dilatation sinusoïdale :

Cette lésion est souvent asymptomatique.

Elle peut cependant entraîner une hépatomégalie et des douleurs abdominales.

Sa cause principale est la prise de contraceptifs oraux et plus rarement d’azathioprine.

3- Péliose :

Elle est caractérisée histologiquement par l’existence de cavités intralobulaires remplies de sang et bordées d’hépatocytes, distribuées au hasard dans le parenchyme hépatique sans prédominance zonale.

Le plus souvent, la péliose est asymptomatique et les tests hépatiques sont normaux ou peu perturbés.

Dans certains cas, la péliose est révélée par une hépatomégalie, un ictère, une hypertension portale et même une insuffisance hépatocellulaire ou un hémopéritoine.

Les principaux agents responsables sont les stéroïdes androgéniques et anabolisants, l’azathioprine, la 6-thioguanine et les dérivés arsenicaux. Le rôle des contraceptifs oraux reste controversé.

4- Maladie veino-occlusive :

Cette maladie est caractérisée par une obstruction non thrombotique de la lumière des petites veines hépatiques centrolobulaires responsable d’une congestion sinusoïdale et d’une nécrose des hépatocytes dans la région centrolobulaire.

L’atteinte peut être aiguë ou chronique.

La forme aiguë est caractérisée par la survenue brutale de douleurs abdominales et d’une ascite.

Elle peut évoluer soit vers la guérison soit, au contraire, vers une insuffisance hépatocellulaire mortelle.

La maladie peut se développer beaucoup plus insidieusement conduisant à une fibrose centrolobulaire et éventuellement à une cirrhose.

La maladie veino-occlusive, initialement observée après l’ingestion de plantes médicinales contenant des alcaloïdes de la pyrrolizidine, est maintenant surtout observée chez les patients traités par irradiation et chimiothérapie pour greffe de moelle.

Elle peut être également observée au cours de l’administration de diverses thiopurines.

5- Syndrome de Budd-Chiari :

Il est caractérisé par une obstruction des grosses veines hépatiques qui entraîne une congestion hépatique à prédominance centrolobulaire associée à une nécrose hépatocytaire.

La sévérité du syndrome varie avec le lieu et l’extension de la thrombose.

Les manifestations cliniques sont voisines de celles de la maladie veinoocclusive et peuvent être aiguës ou chroniques.

Le lobe de Spiegel qui est épargné par la maladie est hypertrophié.

Les contraceptifs oraux et les oestrogènes augmentent le risque de survenue d’un syndrome de Budd-Chiari en exacerbant une maladie thrombogène, en particulier un syndrome myéloprolifératif latent.

Le syndrome de Budd-Chiari peut être également provoqué par certains agents antinéoplasiques.

G - TUMEURS HÉPATIQUES :

Les médicaments peuvent entraîner plusieurs types de tumeurs hépatiques

1- Adénome hépatocellulaire :

L’adénome hépatocellulaire est une tumeur bénigne constituée d’hépatocytes d’aspects normaux sans espace porte ou veine centrolobulaire.

La survenue de cette tumeur est accrue chez les femmes prenant des contraceptifs oraux.

L’incidence apparaît liée à la fois à la durée d’administration et à la dose ingérée. Les quantités d’oestrogènes présents dans les contraceptifs oraux sont beaucoup plus faibles depuis plusieurs années. Parallèlement, l’incidence de l’adénome est devenue très faible.

La tumeur est généralement asymptomatique et souvent découverte fortuitement par l’échographie.

Moins souvent, elle est révélée par une hépatomégalie, des douleurs abdominales et, exceptionnellement, par une hémorragie intrapéritonéale ou intratumorale.

L’interruption des contraceptifs oraux est parfois suivie d’une réduction de la taille de la tumeur.

La tumeur peut récidiver en cas de réadministration de contraceptifs oraux ou de grossesse.

La dégénérescence de l’adénome induit par les contraceptifs oraux en carcinome hépatocellulaire reste controversée.

La survenue d’un adénome hépatique est également favorisée par l’administration prolongée de stéroïdes anabolisants androgéniques alkylés en 17-alpha.

Les adénomes provoqués par ces derniers médicaments peuvent évoluer vers un carcinome hépatocellulaire.

Des cas exceptionnels d’adénomes ont été observés après l’administration de clomifène et de noréthistérone.

2- Carcinome hépatocellulaire :

La survenue de cette tumeur maligne développée à partir des hépatocytes paraît augmentée par la prise prolongée de stéroïdes anabolisants androgéniques et peut-être de celle de contraceptifs oraux bien que ceci soit controversé.

Le carcinome hépatocellulaire associé à ces médicaments a des particularités qui le distinguent du carcinome hépatocellulaire compliquant la cirrhose.

Il survient principalement chez des sujets jeunes (20 à 45 ans).

La concentration de l’alphafoetoprotéine reste en général normale. La survenue de métastases est rare.

La tumeur pourrait parfois régresser après l’arrêt du traitement.

Le rôle des stéroïdes dans la survenue de cancers fibrolamellaires est encore inconnu.

3- Autres tumeurs :

Le développement d’angiosarcome et de cholangiocarcinome semble occasionnellement favorisé par certains médicaments.

Conclusion :

Les médicaments peuvent reproduire pratiquement l’ensemble des maladies aiguës ou chroniques hépatiques.

Le diagnostic est souvent difficile et repose surtout sur des critères d’exclusion.

Des manifestations d’hypersensibilité sont souvent présentes, ce qui facilite le diagnostic et suggère le rôle d’un mécanisme immunoallergique. Le traitement repose essentiellement sur l’interruption de l’administration du médicament responsable.

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