Évolution naturelle de la maladie :

En l’absence de traitement, la LMC évolue en 3 à 5 ans ; elle est inéluctablement mortelle.

La maladie comporte trois phases : une phase chronique, une phase d’accélération (dans 75 à 80 % des cas), rapidement suivie en 12 à 18 mois par une phase de transformation aiguë ou blastique qui se termine en 3 à 6 mois par le décès du patient.

Cette évolution particulière est remarquable et suggère que plusieurs étapes sont nécessaires avant qu’une cellule n’échappe aux régulations physiologiques : le premier événement étant le chromosome Ph et le deuxième, l’apparition d’anomalies additionnelles lors de la phase de transformation.

A - Phase accélérée :

Elle correspond à la transition entre la phase chronique et la phase blastique.

Elle survient au bout de 3 ans en moyenne et dure environ de 12 à 18 mois.

Dans certains cas, elle est beaucoup plus courte, voire inexistante, la phase blastique étant « explosive» (environ 20 % des cas).

Plusieurs critères sont classiquement retenus pour définir l’accélération de la maladie :

– l’apparition, la réapparition ou encore la majoration de signes cliniques tels que l’altération de l’état général, la fièvre, la splénomégalie, les douleurs osseuses ;

– l’évolutivité des anomalies de l’hémogramme et du myélogramme : recrudescence de l’hyperleucocytose avec augmentation des formes immatures, de la basophilie ± éosinophilie, de l’anémie, de la thrombocytose ou de la thrombopénie, apparition d’une myélofibrose ;

– la résistance au traitement.

Cette phase, annonçant inéluctablement la phase blastique, est une cible logique des tentatives d’intensification de traitement.

Il paraît donc intéressant de la repérer au plus tôt et d’en avoir une définition standardisée pour pouvoir homogénéiser les essais thérapeutiques.

Dans ce but, l’IBMTR (international bone marrow transplantation registry : registre international des transplantations de moelle osseuse) a proposé un certain nombre de critères de définition :

– nécessité de renforcer le traitement pour contrôler le taux des globules blancs (GB) ;

– doublement rapide des GB (< 5 jours) ;

– somme blastes et promyélocytes >= 20 % dans le sang ou la moelle ;

– somme basophiles et éosinophiles >= 20 % dans le sang ;

– anémie ou thrombopénie non liées au busulfan ou à l ’hydroxyurée ;

– thrombocytose persistante ;

– anomalies chromosomiques additionnelles (trisomie 8, isochromosome 17, deuxième chromosome Ph) ;

– majoration de la splénomégalie ;

– apparition de chloromes ou d’une myélofibrose.

Environ 20 % des patients meurent de complications pendant cette phase accélérée.

B - Phase d’acutisation :

Elle survient après un délai médian de 4 ans depuis le diagnostic, et est définie par la présence de plus de 30 % de blastes dans la moelle.

Elle résulte probablement de processus moléculaires incluant des étapes communes à celles de la leucémogenèse de novo.

L’augmentation de la blastose s’accompagne en général d’une majoration des signes d’accélération (altération de l’état général, splénomégalie, anémie, thrombopénie, fibrose médullaire) et parfois, d’une symptomatologie tumorale blastique (hépatomégalie, adénopathies, douleurs osseuses) ou de signes d’insuffisance médullaire.

Des localisations blastiques extramédullaires peuvent également se voir, notamment une atteinte méningée ou des chloromes des tissus mous.

Sur le plan génétique, les cellules blastiques contiennent fréquemment des anomalies chromosomiques additionnelles au chromosome Ph, dont les plus fréquentes sont un deuxième chromosome Ph, un isochromosome 17q et une trisomie 8.

L’une des caractéristiques des cellules blastiques est leur hétérogénéité, d’un patient à l’autre ou parmi les cellules d’un même patient et/ou parmi les antigènes de lignée d’un même type cellulaire.

Deux tiers des acutisations sont de type «myéloïde» au sens large (dont 5 % avec des marqueurs érythroïdes ou mégacaryocytaires) et un tiers sont de type «lymphoïde» (le plus souvent de type B précoce).

Il existe également des sous-populations de blastes de phénotypes différents (= leucémies biphénotypiques), ou encore des cellules blastiques qui expriment des marqueurs de plusieurs lignées en même temps (= leucémies mixtes).

Tous ces types d’acutisation diffèrent par leur morphologie, leur cytochimie, leur immunophénotype et parfois leur réponse au traitement.

La rémission complète après acutisation est très difficile à obtenir et malgré des chimiothérapies lourdes, adaptées au type cytologique, le taux de rémission dans les acutisations myéloïdes est de 20 à 30 % pour une durée moyenne de 2 à 3 mois ; dans les acutisations lymphoïdes, il est de 60 à 80 % pour une durée de 6 à 9 mois.

Formes cliniques de la maladie :

Elles sont rares et surtout dominées par la LMC sans chromosome Ph (Ph-).

A - LMC sans chromosome Philadelphie (Ph-) :

Cette forme représente 5 à 10%des cas.

La recherche du chromosome Ph par cytogénétique classique y est négative.

Dans un tiers des cas, le réarrangement moléculaire BCR-ABL est retrouvé par les examens de biologie moléculaire.

Dans ce cas, les caractéristiques cliniques, le pronostic et la réponse au traitement (interféron) sont identiques à ceux de laLMCPh +.

Les patients n’ayant pas le réarrangement BCR-ABL ont habituellement un tableau clinique différent avec une thrombopénie, une discrète monocytose, des signes de dysmyélopoïèse réalisant un tableau clinique ressemblant à celui d’une leucémie myélomonocytaire chronique.

La médiane de survie est plus courte que dans les autres cas.

B - Autres formes :

Il existe des formes frustes avec leucocytose modérée (inférieure à 10 × 109/L), parfois stables sans traitement.

Le diagnostic est formellement posé par la présence du chromosome Ph ou du réarrangement BCR-ABL.

Les formes à polynucléaires neutrophiles, avec un point de cassure au niveau des exons 19 et 20 du gène BCR conduisant à un ARNm de type e19a2, semblent de meilleur pronostic.

Il a encore été décrit des formes à éosinophiles, à basophiles, avec hyperplaquettose, des formes de l’enfant.

Les formes à leucocytose cyclique décrivent une périodicité de 50 à 70 jours.

Les formes subaiguës ou d’emblée acutisées sont de mauvais pronostic.

Diagnostic différentiel :

A - En phase chronique :

Avant la mise en évidence du chromosome Ph, le diagnostic différentiel est celui d’une hyperleucocytose avec myélémie.

On peut alors évoquer les différentes entités suivantes.

1- Myélémies réactionnelles :

Elles peuvent être observées au cours d’infections graves, après corticothérapie, ou en tant que syndromes paranéoplasiques.

Dans ces cas, il y a rarement des promyélocytes et des blastes dans le sang, et on n’observe jamais de chromosome Ph.

2- Autres syndromes myéloprolifératifs :

D’autres syndromes que la LMC sont regroupés avec elle dans la dénomination de « syndrome myéloprolifératif », caractérisé par la prolifération clonale d’une cellule précurseur anormale, impliquant la lignée myéloïde complète et ayant tendance à évoluer vers une transformation aiguë.

Deux de ces syndromes peuvent poser un problème de diagnostic différentiel avec la LMC.

* Splénomégalie myéloïde primitive ou myélofibrose :

Le tableau se développe chez un sujet généralement plus âgé (> 60 ans) et comprend une altération de l’état général associée à une splénomégalie souvent volumineuse.

Biologiquement, il existe une hyperleucocytose, en général modérée, avec myélémie et fréquemment une érythroblastose sanguine.

Enfin, la moelle est difficilement prélevable, en raison d’une myélofibrose mise en évidence à la biopsie ostéomédullaire. Le chromosome Ph est bien sûr absent.

* Thrombocytémie essentielle, en cas d’hyperplaquettose franche initiale :

Il s’agit souvent d’une découverte systématique à l’occasion d’une NFS.

Il peut également exister une symptomatologie hémorragique ou thrombotique en relation avec une thrombocytose nette (> 600 000/mm3).

Cette thrombocytémie s’accompagne volontiers d’une hyperleucocytose modérée.

Le diagnostic de thrombocytémie essentielle ne peut être porté qu’après élimination des autres syndromes myéloprolifératifs (pas de chromosome Ph en faveur d’une LMC, pas de fibrose en faveur d’une splénomégalie myéloïde primitive, pas de masse sanguine anormale évocatrice de polycytémie vraie), et de toute autre étiologie classique (en particulier la carence martiale).

3- Leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) :

Il s’agit du diagnostic différentiel le plus difficile.

Cette pathologie est une entité frontière entre les syndromes myéloprolifératifs et myélodysplasiques, partageant avec chacun quelques caractéristiques.

Le tableau classique ressemble à celui d’une LMC, avec altération de l’état général, splénomégalie, hyperleucocytose et myélémie, mais en diffère par la présence d’une monocytose (par définition > 1 000/mm3) et de signes cytologiques de myélodysplasie.

Le diagnostic différentiel est particulièrement difficile avec la LMC Ph-, en cas de monocytose limite.

Depuis 1990, de nombreux auteurs essaient de dénombrer ces différentes entités, en cherchant des facteurs discriminants significatifs, et de mieux comprendre les relations entre elles, en repérant leurs caractéristiques communes.

Ainsi, une leucocytose marquée avec basophilie est plutôt en faveur de la LMC.

Un pourcentage de granulocytes immatures bas, une monocytose et un pourcentage de précurseurs érythroïdes élevé dans la moelle, orientent plutôt vers une LMMC.

La LMC atypique possède des caractéristiques intermédiaires.

B - En phase aiguë :

Le problème du diagnostic différentiel se pose avec les leucémies aiguës à chromosome Ph.

Chez l’adulte, le type de point de cassure (dans le minor breakpoint cluster region : m-BCR ou M-BCR), et donc le type de protéine chimérique produite (p190 ou p210), n’aide pas au diagnostic différentiel, puisque dans les leucémies aiguës, ils sont représentés chacun à proportion égale.

Une orientation peut être donnée par la présence d’une splénomégalie importante et d’une basophilie.

Finalement, le diagnostic viendra secondairement, si la rémission complète est acquise : dans le cas de leucémie aiguë, il y a disparition du chromosome Ph ; dans le cas de la LMC, il y aura persistance du chromosome Ph et souvent retour en phase chronique.

Dans les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) de l’adulte, environ 30 % ont le chromosome Ph ; cette proportion est croissante avec l’âge : 20 %entre 20 et 30 ans, 25 %entre 30 et 50 ans, 44 %après 50 ans.

Globalement, ce type de leucémie est de plus mauvais pronostic que les LALPh-, sans qu’il y ait de différence (clinique, biologique ou pronostique) entre les formes à cassure dans m-BCR (donnant la p190) et dans M-BCR (donnant la p210). Parmi les leucémies aiguës non lymphoblastiques de l’adulte, seulement 3 % ont un chromosome Ph.

Traitement :

A - Moyens thérapeutiques :

Ils sont regroupés en quatre grandes classes : la chimiothérapie classique, l’IFN-alpha recombinant, l’allogreffe et l’autogreffe.

Tous ces traitements peuvent entraîner des réponses hématologiques.

Trois d’entre eux peuvent procurer des réponses cytogénétiques de façon régulière : l’IFN-alpha, l’allogreffe et l’autogreffe.

Seule l’allogreffe, qui remplace le tissu malade par un tissu sain, est un traitement curatif.

Les autres traitements ont pour but de maintenir le plus longtemps possible la meilleure réponse cytogénétique.

Nous allons brièvement passer en revue ces différents moyens thérapeutiques.

1- Chimiothérapie :

Premier et seul traitement utilisé jusqu’en 1980, la chimiothérapie par busulfan ou hydroxyurée est longtemps restée le traitement de référence de la LMC et, actuellement, elle est considérée comme un traitement de confort réservé plutôt aux personnes âgées.

Ces deux médicaments ont montré leur efficacité pour entraîner des réponses hématologiques complètes (RHC) et leur supériorité par rapport à d’autres traitements essayés jusque-là (irradiation splénique, melphalan, 6-mercaptopurine, chlorambucil).

* Busulfan :

Le busulfan a été le premier médicament utilisé avec succès.

Il s’agit d’un agent alkylant non spécifique du cycle cellulaire, ayant une action retardée et prolongée.

Il est administré par voie orale à la dose d’attaque de 0,1 à 0,2 mg/kg/j, avec une adaptation de la dose en fonction de la leucocytose : diminuée de moitié lorsque le nombre de GB diminue de 50 %, arrêtée lorsque le nombre de GB est inférieur à 20 × 109/L et réaugmentée avec la réapparition d’une hyperleucocytose supérieure à 50 × 109/L.

Il permet d’obtenir 70 à 80 % de RHC en phase chronique, mais très peu de réponses cytogénétiques (sauf après aplasie).

Il prolonge légèrement la survie des malades sans empêcher la survenue de la phase blastique.

L’inconvénient majeur à son utilisation est l’existence d’une toxicité potentiellement grave (myélosuppression massive prolongée et imprévisible souvent mortelle, fibrose médullaire, pulmonaire, pigmentation cutanée).

* Hydroxyurée :

L’hydroxyurée (HU) est utilisée de façon préférentielle, en raison de sa toxicité moindre et de sa meilleure maniabilité (action plus rapide et plus brève) pour une même, voire une meilleure efficacité.

C’est un inhibiteur de la synthèse d’ADN par inhibition de la ribonucléase diphosphate réductase, dont l’action est spécifique de la phase S du cycle cellulaire.

Il s’administre par voie orale, de manière continue, à une posologie moyenne de 10 à 30 mg/kg/j, dans le but de maintenir le taux de leucocytes entre 2 000 et 5 000/mm3 ; des posologies plus élevées peuvent être utilisées en début de traitement en cas de forte leucocytose.

Sa toxicité est faible, essentiellement d’ordre digestif et cutané, et il est globalement bien toléré au long cours.

Des tentatives de polychimiothérapies ont été rapportées dans les années 1970, sans réel bénéfice : un meilleur résultat précoce est obtenu, mais il est seulement transitoire, au prix d’une toxicité supérieure, et surtout il n’entraîne pas d’amélioration de la survie.

D’autres molécules, possédant une action anti-LMC manifeste in vitro, mais insuffisante in vivo pour une utilisation en monochimiothérapie, font l’objet d’un regain d’intérêt ces dernières années, dans le cadre de bithérapies, en association avec l’IFN-alpha.

Ainsi, la cytarabine a déjà fait l’objet de quelques études, tout comme l’acide tout-trans rétinoïque.

Citons à part les polychimiothérapies utilisées dans les phases blastiques de type myéloïde ou lymphoïde, fondées sur les protocoles en cours pour les LAM et LAL, et depuis quelques années la homoharringtonine.

2- Interféron alpha :

C’est à partir de 1983 que Talpaz montre l’action de l’IFN-alpha leucocytaire puis recombinant dans la LMC : cette molécule permet d’obtenir non seulement des réponses hématologiques, mais également des réponses cytogénétiques.

L’IFN-alpha est une cytokine produite par les macrophages et les lymphocytes non-T non-B, qui possède une action antiproliférative sur les cellules normales et tumorales, résultant d’un allongement de toutes les phases du cycle cellulaire.

Son administration thérapeutique s’accompagne souvent d’effets secondaires gênants, pouvant conduire à une diminution de la posologie (30 à 50 % des cas), voire à un arrêt du traitement (15 à 20 % des cas).

Après les injections, un syndrome pseudogrippal et des troubles digestifs sont fréquents ; à long terme, deux types de symptomatologie sont fréquemment rapportés : un syndrome dépressif avec asthénie, insomnie, perte de poids, et des manifestations « immunologiques» d’expression variable (hémolyse, thrombopénie, collagénose, hypothyroïdie, atteinte rénale, etc).

Ont également été notés, plus rarement, des troubles cardiaques, hépatiques, cutanés et du système nerveux central.

Une atteinte médullaire prolongée (hypoplasie, voire aplasie) a pu être observée chez quelques patients, et la production d’anticorps anti-IFN-alpha a été mise en évidence dans de rares cas.

L’administration de l’IFN-alpha ne peut se faire que par voie sous-cutanée ou intramusculaire.

La posologie et le rythme d’administration utilisés le plus couramment ont été définis après analyse des meilleurs taux de réponse hématologique et cytogénétique obtenus.

La dose de 5 MU/m2/j est habituellement utilisée.

De rares études semblent montrer qu’une dose inférieure pourrait être suffisante.

Mais elles sont contestées et le schéma actuellement le plus utilisé reste celui qui est précédemment cité, en sachant qu’en pratique, la dose réellement administrée sera la dose tolérée par le malade.

Actuellement, quelques firmes pharmaceutiques ont développé une forme retard d’IFN-alpha en le combinant à du polyéthylène glycol (PEG).

Le rythme d’administration de cette forme « PEG-IFN-alpha » serait d’une fois par semaine, mais les meilleurs schémas d’administration en termes d’efficacité et de tolérance ne sont pas encore définis.

Les grandes règles d’utilisation pratique de l’IFN-alpha sont les suivantes :

– début du traitement en monothérapie par IFN-alpha (sauf dans les cas de leucostase où l’hydroxyurée peut être initialement associée pour réduire plus rapidement le volume tumoral) ;

– instauration du traitement à dose progressive jusqu’à une dose moyenne de 5 MU/m2/j, le but étant d’obtenir un RHC, avec des GB entre 2 000 et 5 000/mm3 et des plaquettes entre 50 000 et 100 000/mm3 ;

– prévention et diagnostic précoce des effets secondaires : prévention du syndrome pseudogrippal par l’administration de l’IFN-alpha au coucher, précédée d’une prise de paracétamol, prévention des nausées par antiémétiques, traitement des syndromes dépressifs par antidépresseurs, diminution de la dose de 25 % si toxicité de grade II persistante, GB < 2 000/mm3 ou plaquettes < 50 000/mm3 ;

– arrêt du traitement si toxicité de grade III ou IV (reprise parfois possible à 50 % de la dose, sous surveillance).

De nombreuses études ont prouvé l’efficacité de l’IFN-alpha, en soulignant sa capacité d’induire des réponses cytogénétiques.

Leurs résultats sont assez variables, les chiffres moyens étant les suivants : 60 à 80 % de RHC ; 40 à 60 % de réponses cytogénétiques ; 20 à 40 % de réponses cytogénétiques majeures (complètes ou partielles) ; environ 10 % de rémissions cytogénétiques complètes (RCC) durables ; survie médiane de 60 à 65 mois.

La variabilité des résultats entre les différentes études peut s’expliquer par des différences dans la distribution des groupes de risque, la dose d’IFN-alpha délivrée, la motivation des patients et des médecins, les critères de réponse et d’adaptation du traitement, la fréquence des études cytogénétiques.

Quoi qu’il en soit, malgré ces différences, on a pu mettre en évidence des facteurs favorisant la réponse au traitement : le début précoce du traitement après le diagnostic, un score pronostique faible ou intermédiaire, une dose d’IFN-alpha suffisante (5 MU/m2/j), le maintien des GB à moins de 3 000/mm3 et des plaquettes à moins de 100 000/mm3.

Les caractéristiques d’une population de « bons répondeurs » ont été individualisées : RHC obtenue dans les 8 premiers mois, début de réponse cytogénétique à 6 mois, moins de 50 % de cellules Ph + à 12 mois et réponse cytogénétique majeure à 24 mois.

Ces données soulignent le délai important nécessaire à l’obtention d’une bonne réponse cytogénétique avec l’IFN-alpha.

Certains auteurs s’intéressent à la recherche de facteurs prédictifs précoces de cette bonne réponse (permettant d’adapter le traitement le cas échéant).

Ainsi, il a été montré que l’obtention d’une RHC à 3 mois était un facteur prédictif d’une bonne réponse à l’IFN-alpha.

La préoccupation récente concernant l’IFN-alpha a été de savoir si le fait d’obtenir des réponses cytogénétiques avait une incidence sur l’allongement de la survie, et si celle-ci était supérieure à celle obtenue par la chimiothérapie classique, justifiant alors l’utilisation de l’IFN-alpha, médicament peu commode pour les patients, relativement toxique, et en outre, beaucoup plus cher.

Cinq grandes études, de 1993 à 1995, ont analysé le bénéfice de l’interféron par rapport à la chimiothérapie :

– l’étude américaine d’Ozer, qui n’est pas randomisée, montre une survie médiane de 66 mois avec l’IFN-alpha, non influencée par la réponse cytogénétique ; comparée aux séries historiques de patients traités par chimiothérapie, cette survie n’est pas nettement différente ;

– le groupe allemand, dans une étude randomisée, montre qu’il existe un allongement de la survie médiane dans le groupe IFN-alpha (66 mois), par rapport au groupe hydroxyurée (58 mois), mais la différence entre les deux n’est pas significative (alors qu’il existe une différence significative avec la survie du groupe busulfan, nettement moins bonne) ; dans cette étude, la survie est meilleure lorsqu’il y a RHC, mais elle n’est pas influencée par la RCC ;

– le groupe britannique trouve une amélioration significative de la survie avec l’IFN-alpha (versus hydroxyurée ou busulfan) et ceci même pour les malades qui n’ont pas de réponse cytogénétique ;

– le groupe italien retrouve un bénéfice significatif de l’IFN-alpha sur la survie (médiane à 72 mois contre 52 mois pour la chimiothérapie) et une influence bénéfique de la réponse cytogénétique sur la survie pour les patients traités par l’IFN-alpha;

– Kantarjian démontre que la réponse cytogénétique à l’IFN-alpha est un facteur très significatif associé à une survie prolongée.

Au total, ces études vont dans le sens d’un bénéfice à l’utilisation de l’IFN-alpha, elles encouragent donc la poursuite d’essais thérapeutiques incluant cette molécule.

Les protocoles les plus récents d’essais thérapeutiques s’intéressent aux associations médicamenteuses de l’IFN-alpha avec d’autres chimiothérapies.

Le groupe français d’étude de la LMC a ainsi publié les résultats du protocole LMC 91 montrant que l’adjonction de la cytarabine, à la dose de 20 mg/m2/j et 10 jours par mois, à l’IFN-alpha (5 MU/m2/j) allonge la survie des patients et améliore la réponse cytogénétique par rapport à ceux traités par l’IFN-alpha seul (taux de survie à 3 ans : 85 % contre 79 % ; et RCC à 12 mois : 41 % contre 24 %).

Les résultats doivent cependant être confirmés avec un recul plus long.

Un autre essai randomisé de même type a été mis en place en Italie.

3- Allogreffe :

Il s’agit du seul traitement curatif de la LMC.

Elle reste le traitement de référence chez les patients de moins de 45 ans.

L’allogreffe est efficace par l’effet conjugué du conditionnement qui détruit la moelle du receveur et des lymphocytes du greffon qui aident à l’élimination totale de la population tumorale résiduelle (effet GVL pour graft versus leukemia).

* Allogreffe géno-identique :

L’allogreffe géno-identique, c’est-à-dire avec un donneur HLA identique intrafamilial, a été la première à être employée.

Les premiers résultats rapportés en 1979, d’abord chez les vrais jumeaux puis avec des frères ou des soeurs HLA compatibles comme donneurs, ont montré que la survie à 5 ans sans rechute était de l’ordre de 50 %.

Cependant, de nombreux échecs ont été constatés, en raison de la mortalité initiale importante liée soit à la greffe elle-même (non-prise, réaction du greffon contre l’hôte ou RGCH), soit aux complications infectieuses dans les 6 premiers mois après la greffe.

De grands progrès ont été réalisés dans les traitements adjuvants et ont permis d’obtenir une certaine réduction de cette mortalité : meilleure prévention de la RGCH (cyclosporine, méthotrexate), des infections virales (produits sanguins CMV négatifs, ganciclovir), des infections fongiques (fluconazole, itraconazole, utilisation de chambre à flux laminaires).

Quoi qu’il en soit, l’allogreffe reste une technique à risque, et la mise en évidence de facteurs de pronostic a permis peu à peu de cibler la population « candidate » et les conditions pour sa réalisation.

L’importance des facteurs suivants a été démontrée :

– laphase de la maladie au moment de la greffe : les résultats sont meilleurs en phase chronique (50 % de survie à 5 ans) qu’en phase aiguë (15 % seulement) ; cette différence est liée à un taux de rechute plus important (60 à 80 %) et une toxicité accrue, dans les greffes réalisées en phase aiguë ;

– l’âge : la survie augmente avec le jeune âge au moment de la greffe : 40 % pour les patients de plus de 40 ans, 50 % pour ceux de 20 à 40 ans et 70 % pour ceux de moins de 20 ans ; l’âge inférieur à 30 ans est un facteur de meilleur pronostic ;

– la durée et le traitement de la phase chronique avant greffe : de meilleurs résultats sont associés à un délai diagnostic-greffe inférieur à 12 mois, et à un traitement pré-greffe par hydroxyurée plutôt que busulfan ; plus récemment, un traitement prolongé par IFN-alpha avant greffe a été décrit comme facteur de moins bon pronostic, mais ceci reste très discuté ;

– la déplétion T, conçue pour réduire le taux et la gravité des RGCH, s’accompagne d’une augmentation des taux de rechute, si bien que la survie n’est pas améliorée.

La réalisation de l’allogreffe comprend le plus souvent un conditionnement par cyclophosphamide (60 mg/kg/j × 2) et irradiation corporelle totale à dose dite « supralétale », mais d’autres conditionnements peuvent être utilisés, notamment l’association de cyclophosphamide et de busulfan.

Les résultats des allogreffes réalisées en phase chronique, dans l’année du diagnostic, montrent une survie sans récidive à 10 ans de 40 à 45 % lorsque les greffons sont déplétés en cellules T et de 50 % après greffe non déplétée.

Les séries les plus récentes, monocentriques, provenant de centres expérimentés, rapportent jusqu’à 60 %de survie sans récidive à 5 ans (sélection différente des patients, meilleure prise en charge de la greffe).

Le taux de rechute après allogreffe (greffe non déplétée en phase chronique dans l’année du diagnostic) est de 10 à 20 % dans les 4 ans suivant la greffe (rechute cytogénétique dans 57 % des cas, hématologique dans 43 %).

Ces rechutes peuvent être « rattrapées» par une immunomodulation (injection de lymphocytes du donneur pour reproduire un effet GVL, arrêt d’une immunodépression préventive anti-RGCH pour récupérer cet effet GVL), un traitement par IFN-alpha (entraîne 20 à 40 %de RCC) ou une seconde allogreffe, si la rechute survient à plus de 1 an de la première greffe.

La survie globale après rechute est de 36 % à 6 ans.

L’allogreffe intrafamiliale constitue donc le traitement de choix pour les patients jeunes, chez qui elle présente un intérêt démontré par rapport à la chimiothérapie.

Malheureusement, les patients jeunes possédant un donneur intrafamilial compatible ne représentent que 20 % à peine des patients.

* Allogreffe avec donneur non apparenté :

Comme dans le cas des greffes géno-identiques, de meilleurs résultats sont obtenus si la greffe est réalisée chez un patient jeune, en phase chronique, dans l’année du diagnostic, sans déplétion T.

En revanche, ces greffes sont accompagnées d’une moins bonne survie que les greffes intrafamiliales, avec davantage d’échecs de prise (16 %), de RGCH aiguës sévères (54 %) et de RGCH chronique extensive (52 %).

La mortalité à 2 ans est de 50 % et la survie sans maladie à 2 ans de 30 %.

Il faut donc sélectionner les patients candidats à ce type de greffe en pesant le risque représenté par cette technique par rapport au risque évolutif spontané de la maladie.

Actuellement, l’indication le plus communément admise est celle des patients de moins de 30 ans, en phase chronique, résistants à l’IFN-alpha.

Une étude récente de Drobyski sur l’effet de la déplétion T sur les greffes avec donneur non apparenté est venue contredire ce qui était admis jusqu’à présent, à savoir que la déplétion T permettait une prise durable de la greffe, une réduction de l’incidence des RGCH sévères et la préservation apparente de l’effet GVL(probabilité actuarielle de rechute de 9 %à 2 ans).

L’intérêt de cette constatation est qu’elle permet de penser que l’utilisation de la déplétion T dans les greffes avec donneur non apparenté pourrait peut-être permettre de diminuer la RGCH pour pouvoir greffer des patients plus âgés ou comportant une disparité HLA, sans perdre complètement l’effet GVL.

* Autogreffe :

Cette alternative thérapeutique est plus récente et a été développée pour essayer d’apporter un nouveau traitement aux patients résistants à l’IFN-alpha et n’ayant pas de donneur HLA compatible.

Elle a d’abord été utilisée pour traiter des patients en transformation (phase accélérée ou blastique) : dès 1974, Buckner et al présentent l’utilisation de la greffe de moelle autologue dans des phases aiguës de la maladie ; puis en 1978, Goldman et al rapportent l’utilisation possible de cellules souches périphériques recueillies par cytaphérèse pour restaurer l’hématopoïèse.

Dans les années 1980, plusieurs études montrent qu’une seconde phase chronique peut être obtenue dans la plupart des cas, mais de durée courte.

Le bénéfice sur la survie n’est démontré que dans quelques études.

L’application de l’autogreffe à la phase chronique est plus récente, depuis l’observation clinique d’une possibilité de « conversion cytogénétique » après autogreffe, l’hématopoïèse étant reconstituée à partir de cellules résiduelles normales.

Cette observation clinique concorde avec la démonstration expérimentale de la persistance de précurseurs Ph- pendant la phase chronique de la maladie dans la moelle et dans le sang.

Dès lors, il devient logique de penser que l’autogreffe puisse permettre la reconstitution d’une hématopoïèse moins pathologique, et donc diminuer la « masse tumorale ».

Ceci pourrait avoir deux conséquences : permettre aux traitements d’être plus efficaces et peut-être reculer l’échéance de la phase blastique.

La première grande série multicentrique, rapportée en 1994 par McGlave et al, regroupait les résultats de huit centres américains et européens (142 patients en phase chronique autogreffés entre 1984 et 1992 selon des modalités diverses).

Cette étude a montré que la mortalité était faible, superposable à l’incidence annuelle de décès chez les patients traités de façon conventionnelle, et que la survie médiane n’était pas encore atteinte avec plus de 7 ans de survie.

La deuxième grande série multicentrique, rapportée également en 1994 correspond à l’étude du registre européen de greffe de moelle.

La probabilité de survie à 3 ans est de 81 %.

Cette étude montre en outre que la reconstitution hématologique est meilleure avec les cellules souches périphériques qu’avec les cellules souches médullaires et que l’administration d’IFN-alpha après l’autogreffe améliore les taux de RHC (90 % contre 70 % en l’absence d’IFN-alpha) et de réponse cytogénétique majeure (à 40 %).

Actuellement, de nombreuses études sont en cours, dans trois directions principales :

– la comparaison, par une étude prospective randomisée, de l’autogreffe et de l’IFN-alpha ;

– l’amélioration de l’efficacité de l’autogreffe par une amélioration de la qualité du greffon.

De nombreuses méthodes de « purge » du greffon sont envisagées, soit en cherchant à diminuer le nombre de progéniteurs Phpositifs, soit en essayant de sélectionner les progéniteurs Ph-négatifs.

Cette purge peut se concevoir in vivo (traitement préalable par IFN-alpha jusqu’à obtention de la RCC, chimiothérapie lourde et administration de facteurs de croissance hématopoïétiques pour mobiliser le maximum de progéniteurs Phnégatifs) ou in vitro (chimiothérapie in vitro par IFN-alpha par exemple, culture à long terme pour amplifier les progéniteurs Ph-négatifs aux dépens des cellules Ph-positives, méthodes de tri des progéniteurs précoces Ph-négatifs, approche génétique par utilisation d’oligonucléotides antisens ou de protéines pouvant se lier à l’ADN pour bloquer l’expression de BCR-ABL) ;

– l’augmentation de l’efficacité de l’autogreffe par l’adjonction d’un traitement postgreffe.

L’intérêt de la reprise de l’IFN-alpha après autogreffe est de plus en plus admis.

Ainsi des patients classés résistants à l’IFN-alpha avant l’autogreffe peuvent voir ensuite leur clone Ph-positif s’éteindre sous IFN- alpha.

D’autres possibilités, telles que l’immunomodulation après autogreffe, sont également à l’étude (interleukine 2 par exemple).

Au total, il existe actuellement une grande hétérogénéité des méthodes d’autogreffe et un recul encore insuffisant. Les modalités d’utilisation de cette thérapeutique sont encore très variables selon les équipes.

En pratique, quelques attitudes se dégagent : la collection de progéniteurs périphériques au diagnostic chaque fois que possible (constituant une sécurité pour allogreffe ou un greffon potentiel pour autogreffe) et l’indication de l’autogreffe en cas de mauvais pronostic (mauvaise réponse à l’IFN-alpha ou deuxième phase chronique postacutisation), sans possibilité d’allogreffe, ou comme renforcement d’une bonne réponse à l’IFN-alpha avec tentative de recueil d’un greffon Ph-négatif.

B - Indications :

La décision thérapeutique pour chaque patient dépend de l’évaluation bénéfices/risques des différentes thérapeutiques possibles par rapport à l’évolution spontanée de la maladie, de l’acceptation, de l’observance et de la tolérance du traitement par le patient et de l’expérience du médecin.

Il est actuellement difficile de constituer un arbre décisionnel unique.

C - Suivi de la maladie pendant et après le traitement :

Comme nous l’avons vu précédemment, l’effet des différents traitements est suivi grâce à l’étude de la rémission hématologique, puis cytogénétique, voire moléculaire.

L’appréciation de la réponse hématologique se fait cliniquement et sur des examens de laboratoire simples, reproductibles et fiables.

Celle de la réponse cytogénétique et moléculaire nécessite en revanche des examens plus spécialisés, dont nous avons déjà vu les principes techniques et les indications au diagnostic.

L’organisation de ce suivi comprend deux grandes phases :

– la surveillance de l’efficacité d’un traitement jusqu’à l’obtention de la RCC : pour surveiller l’efficacité d’un traitement sur la cinétique de décroissance de l’anomalie génétique BCR-ABL jusqu’à la rémission cytogénétique complète, le caryotype est utilisé dans tous les cas où il existe une t(9 ; 22) ; la FISH est utilisée dans les cas où il n’existe qu’un remaniement BCR-ABL ;

– lasurveillance de la maladie résiduelle, une fois que la RCC est obtenue : quand la RCC est obtenue, c’est-à-dire qu’il n’existe plus de cellules Ph+ en caryotype ou BCR-ABL+ en FISH, on se trouve au stade de la maladie résiduelle (MR) et le suivi est assuré par la RT-PCR.

L’application de cette technique est en pleine expansion, notamment dans le développement de sa quantification, mais se heurte à beaucoup de difficultés tant techniques que d’interprétation.

En pratique clinique, l’utilisation rationnelle de l’étude moléculaire de la maladie résiduelle se limite à la réalisation de la RT-PCR qualitative par le même laboratoire, tous les 3 mois au cours de la première année suivant la RCC et tous les 6 mois ensuite.

Si deux résultats positifs successifs sont constatés, un caryotype doit être réalisé à la recherche d’une rechute cytogénétique.

Il faut donc souligner la place que conservent le caryotype et la FISH dans le suivi de la MR : à l’heure actuelle, seule la réapparition d’un chromosome Ph+ au caryotype, ou BCR-ABL+ en FISH pour les LMC Ph-négatives, permet de porter le diagnostic de rechute cytogénétique et d’indiquer la reprise ou le renforcement d’un traitement.

La LMC demeure une maladie de pronostic grave, ayant heureusement bénéficié des progrès récents réalisés en hématologie et, plus généralement, en cancérologie.

Il s’agit d’une maladie pouvant aussi servir de modèle de par sa présentation clinique et son marqueur biologique.

Son évolution en différentes phases illustre la théorie selon laquelle plusieurs événements doivent se produire pour aboutir à une transformation maligne.

La LMC est aussi un modèle car elle possède un marqueur des cellules leucémiques représenté par le chromosome Ph et son équivalent moléculaire.

Les progrès réalisés dans la compréhension de cette maladie ont pu servir aux autres leucémies.

Bien des questions restent toutefois posées.

Le rôle précis de la protéine BCR-ABL n’est pas connu.

De même, le mécanisme d’action de l’IFN-alpha dans la LMC est en partie une énigme.

Actuellement, pour les patients inéligibles pour l’allogreffe et résistant à l’interféron, il n’existe pas de traitement efficace.

La solution viendra peut-être des progrès de l’autogreffe ou encore du développement de nouvelles moléculescommeles antityrosine kinases, capables d’inhiber l’activité délétère de l’oncoprotéine BCR-ABL.

	Envoyer par mail		Imprimer

Nombre d'affichage de la page 1445