Les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) sont des
maladies malignes aiguës liées à la prolifération et à l’arrêt
de la différenciation des précurseurs médullaires des
lignées granuleuses, monocytaires, érythroïdes, ou plaquettaires.
De ce fait, on constate que le terme de
leucémie aiguë non lymphoblastique, utilisé par les
Anglo-Saxons, serait plus approprié pour dénommer cette
maladie que le terme de leucémie aiguë myéloblastique
habituellement utilisé en France.
Les leucémies aiguës myéloblastiques peuvent survenir à
tout âge mais sont plus fréquentes au fur et à mesure que
l’âge avance.
Si les causes sont encore mal connues, certains
facteurs liés ou non à l’hôte ont été identifiés.
Ainsi,
l’existence d’une maladie constitutionnelle (mongolisme,
maladie de Fanconi), ou d’une maladie néoplasique traitée
ou non traitée (carcinomes mammaire ou ovarien, hémopathie
lymphoïde) sont des facteurs favorisants.
Parmi
les facteurs non liés à l’hôte sont reconnus l’exposition au
benzène ou aux radiations ionisantes qui peuvent permettre
de classer la leucémie aiguë myéloblastique comme maladie
professionnelle, un traitement antérieur par chimiothérapie
et (ou) radiothérapie pour une maladie maligne.
La responsabilité de certains médicaments, comme les alkylants et les nitroso-urées et récemment les inhibiteurs
de la topo-isomérase 2, est de mieux en mieux décrite.
Enfin, une leucémie aiguë myéloblastique représente
l’évolution terminale de certaines hémopathies comme
la leucémie myéloïde chronique surtout et les myélodysplasies.
En pratique, la connaissance d’un facteur ayant pu
induire la leucémie permet de distinguer les leucémies
dites « de novo », des leucémies dites « secondaires ».
Cette distinction est importante car elle correspond le
plus souvent à des caractéristiques morphologiques et
cytogénétiques particulières de la leucémie, et à une
sensibilité différente à la thérapeutique conduisant à un
pronostic en règle très mauvais pour les leucémies
aiguës dites secondaires.
Diagnostic clinique
:
Typiquement, l’installation des signes cliniques au cours
d’une leucémie aiguë est rapide, en quelques semaines.
L’installation des symptômes sur plusieurs mois est plus
fréquemment observée lors de l’évolution vers une leucémie
aiguë d’une myélodysplasie.
Les signes cliniques
sont dominés par l’asthénie, les signes d’insuffisance
médullaire et les signes tumoraux.
A - Signes d’insuffisance médullaire
:
Les signes en rapport avec l’anémie sont : pâleur, dyspnée,
angor ; avec la thrombopénie : purpura, ecchymoses,
gingivorragies et épistaxis.
Le purpura débute
souvent aux membres inférieurs.
Lorsqu’il est extensif,
c’est-à-dire lorsqu’il apparaît des lésions de façon rapide
dans de nombreux territoires, il revêt un caractère de
gravité.
Les signes cliniques en rapport avec la neutropénie
sont essentiellement, au début de la maladie, les
infections ORL et pulmonaires accompagnées de fièvre.
B - Signes tumoraux
:
Les signes tumoraux sont moins souvent présents au
cours des leucémies aiguës myéloblastiques qu’au cours
des leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant.
Il
peut exister néanmoins des adénopathies, une splénomégalie
ou une hépatomégalie.
Certaines formes comme
les leucémies aiguës monoblastiques sont plus volontiers
tumorales.
En particulier, les localisations gingivales
(gingivite hypertrophique) et cutanées (infiltration
dermique nodulaire violacée) sont très évocatrices d’une
leucémie aiguë monoblastique.
Les localisations neurologiques et (ou) méningées sont très rares lors du diagnostic
initial d’une leucémie aiguë myéloblastique.
Les signes cliniques font pratiquer, en règle assez rapidement,
une numération formule sanguine et le laboratoire
de ville va être alerté par la constatation d’une ou
de plusieurs cytopénies et (ou) la présence de cellules blastiques.
Le chiffre des globules blancs et le pourcentage
de cellules blastiques circulantes sont extrêmement
variables.
Une leucémie aiguë myéloblastique peut
comporter une leucopénie, un chiffre de leucocytes normal
ou bien une hyperleucocytose parfois majeure.
C -
Confirmation diagnostique
:
Le diagnostic d’une leucémie aiguë myéloblastique doit
toujours être porté sur l’étude conjointe d’un frottis de
sang et d’un frottis d’aspiration médullaire réalisé le plus
souvent après ponction sternale.
Si le diagnostic repose
sur l’analyse morphologique, plusieurs techniques permettent
de le compléter en apportant des précisions sur la
lignée atteinte (cytochimie, étude des marqueurs), sur les
caractéristiques moléculaires des blastes (étude cytogénétique,
étude moléculaire) et sur la sensibilité à la chimiothérapie
(étude immunologique ou moléculaire des
facteurs de résistance aux médicaments).
Ainsi, il faut
essayer de prévoir autant que possible ces études avant
de réaliser le myélogramme pour aspiration médullaire
de façon à ne pas multiplier les ponctions.
Diagnostic biologique
:
• L’analyse morphologique se fait après coloration par
le May-Grünwald-Giemsa des frottis de sang et de
moelle.
Les critères du diagnostic morphologique ont
été établis par un groupe de cytologistes franco-américano-
britanniques (classification FAB).
Par définition,
le diagnostic de leucémie aiguë est porté devant une
infiltration médullaire de plus de 30 % de cellules blastiques.
La classification tient compte de l’appartenance
à telle ou telle lignée des cellules blastiques et de leur
état de maturation.
• Les analyses cytochimiques sont essentiellement la
réaction des myéloperoxydases qui met en évidence une
enzyme contenue dans les grains azurophiles des blastes
de la lignée granuleuse.
Cette réaction peut être utile
pour classer comme leucémie aiguë myéloblastique une
leucémie dont les blastes sont indifférenciés afin de les
distinguer des lymphoblastes.
Une réaction des estérases,
positive et non inhibée par le fluorure de sodium,
est en faveur d’une prolifération d’origine monocytaire.
• Les analyses des marqueurs mettent en évidence des
antigènes spécifiques de lignée ou de différenciation
cellulaire au niveau de la membrane ou du cytoplasme
des cellules blastiques.
Cette étude se fait soit par une
technique de cytométrie de flux ou après immunomarquage
sur lame. Les marqueurs habituellement retrouvés
sur les blastes myéloïdes sont le CD13 et le CD33.
Une positivité retrouvée avec des anticorps anti-CD34
témoigne de la présence de blastes très primitifs.
Diagnostic cytogénétique
:
• Des anomalies chromosomiques sont retrouvées dans
plus de 50 % des cas de leucémie aiguë myéloblastique
de novo et dans la majorité des leucémies aiguës dites
secondaires.
La détection d’anomalies chromosomiques
peut se faire le plus souvent par mise en évidence directe
des chromosomes lors de la mitose, après mise en culture
des cellules puis blocage de la division cellulaire.
Une technique plus récente, la FISH (hybridation in situ
fluorescente) permet, en l’absence de mitose, sur noyau
interphasique, de déceler les anomalies chromosomiques.
Les anomalies observées peuvent être des anomalies
de nombre : monosomie, trisomie, hypoploïdie
ou hyperploïdie, des anomalies de structure surtout avec
perte d’un chromosome entier ou d’un des bras (délétion)
ou des échanges entre chromosomes (translocation).
Dans certains cas de leucémie, une seule anomalie
sera notée.
Dans d’autres cas, les anomalies seront nombreuses
(caryotype complexe).
• Les études moléculaires permettent de mettre en évidence,
à l’échelon moléculaire, le résultat par exemple
d’une translocation chromosomique.
Une translocation
peut entraîner en effet un transcrit de fusion détecté par
l’analyse de l’ARN ou de l’ADN.
L’étude moléculaire
peut parfois mettre en évidence l’altération d’un gène ou
un transcrit de fusion alors que la sensibilité de l’examen
cytogénétique n’avait pas permis de détecter d’anomalie
chromosomique.
Différents types de leucémies aiguës myéloblastiques
:
Les résultats des diverses analyses biologiques que nous
venons d’énumérer au cours des leucémies aiguës myéloblastiques
ont permis de mettre en évidence le fait que
l’événement oncogène initial, la plupart du temps inconnu,
n’entraîne pas au hasard des anomalies morphologiques,
chromosomiques ou moléculaires mais qu’il
existe une corrélation entre les différentes caractéristiques
cliniques, morphologiques et moléculaires des
leucémies aiguës myéloblastiques ainsi qu’avec le
caractère de novo ou secondaire de la leucémie.
• Ainsi, on peut dire qu’il n’existe pas une leucémie
aiguë myéloblastique mais plusieurs types qui correspondent
à des entités clinicobiologiques et bientôt thérapeutiques
de mieux en mieux définies.
Par exemple, la
leucémie aiguë myéloblastique M2 se caractérise morphologiquement
par l’existence d’une prolifération de
myéloblaste myéloperoxydase positif avec persistance
d’une maturation granuleuse anormale morphologiquement
et témoignant de la possible maturation du clone
leucémique.
Une forme particulière à l’intérieur des leucémies
aiguës myéloblastiques M2 se voit plus souvent
chez l’enfant et l’adulte jeune, s’accompagne plus souvent
de chlorome (tumeur extrahématopoïétique myéloblastique),
est associée à une translocation (8 ; 21) qui
peut être mise en évidence par l’analyse cytogénétique ou
par la détection du transcrit de fusion car les gènes de la fusion (8 ; 21) sont connus.
Cette leucémie est très sensible
à la chimiothérapie et la rémission est facilement obtenue.
• La leucémie aiguë M3 ou leucémie aiguë promyélocytaire
est elle aussi très particulière.
Elle associe morphologiquement
une prolifération de promyélocytes anormaux
avec la présence très caractéristique de nombreux
corps d’Auer répartis en fagots dans le cytoplasme.
Cette
leucémie se présente le plus souvent sous une forme leucopénique
et l’existence d’une leucocytose est un signe
de mauvais pronostic.
Un autre critère de gravité très particulier
de la leucémie aiguë myéloblastique M3 est
l’existence quasi constante d’une coagulation intravasculaire
disséminée dès le diagnostic qui s’exacerbe au début
de la chimiothérapie et rend compte du pronostic immédiat
très sombre avec décès par hémorragie très rapide, si
les mesures de réanimation hématologique et le traitement
ne sont pas entrepris en extrême urgence.
Cette leucémie
ne s’observe qu’exceptionnellement chez l’enfant.
Elle est accompagnée quasiment constamment d’une
translocation (15 ; 17) pathognomonique. Cette translocation
permet la fusion de 2 gènes dont l’un est le récepteur
a pour l’acide rétinoïque (vitamine A).
Or la leucémie
aiguë promyélocytaire est sensible de façon tout à fait
particulière à un traitement par vitamine A qui permet
d’obtenir une maturation des cellules leucémiques et une
rémission complète.
• Les leucémies monoblastiques (M4 et M5) sont souvent hyperleucocytaires et tumorales avec des localisations
gingivales et cutanées.
La réaction des estérases
permet parfois d’aider au diagnostic ainsi que la positivité
des marqueurs monocytaires CD14 et CD36.
Une
variété de leucémies aiguës M4 avec précurseurs éosinophiles
morphologiquement anormaux (leucémie
aiguë myéloblastique 4 éo) est associée à une anomalie
du chromosome 16 (inversion du 16 ou délétion).
Les
M4 éosinophiles sont caractérisés par un pronostic très
favorable après chimiothérapie. Les leucémies aiguës myéloblastiques M4, leucémies aiguës myéloblastiques
4 éo et leucémies aiguës myéloblastiques M5 sont les
formes qui présentent le plus d’atteinte ou de rechute
méningée.
Elles peuvent donc bénéficier d’une prévention
des rechutes au niveau du système nerveux central.
• Les leucémies aiguës dites secondaires sont caractérisées
morphologiquement par une difficulté de classement
à l’intérieur de la classification FAB.
Cela peut
être lié soit au fait que ces leucémies sont associées à
une fibrose médullaire rendant l’aspiration techniquement
difficile, soit parce qu’il existe une très grande
hétérogénéité de la population blastique avec des précurseurs
anormaux de plusieurs lignées.
Dans ces cas, il
existe souvent des anomalies complexes du caryotype et
de façon assez spécifique des anomalies du chromosome
5 ou du chromosome 7.
Les leucémies aiguës myéloblastiques survenant chez un
patient ayant été traité par des inhibiteurs de la topo-isomérase
2 sont associées de façon significative à une autre
anomalie chromosomique portant sur le chromosome
11q23 où se trouve le gène MLL, celui-ci pouvant être
intéressé dans plusieurs types de translocation avec différents gènes partenaires sur différents chromosomes.
Ces
leucémies secondaires ont en général une mauvaise sensibilité
à la chimiothérapie et donc un mauvais pronostic.
• Les leucémies aiguës myéloblastiques de l’enfant
sont plus rares que les leucémies aiguës lymphoblastiques.
Il existe néanmoins certaines particularités : la
fréquence de ces leucémies chez l’enfant trisomique, la
fréquence des leucémies aiguës monoblastiques de très
mauvais pronostic chez le petit nourrisson avec des anomalies
sur le chromosome 11q23, la fréquence des chloromes
au cours des leucémies aiguës myéloblastiques
M2 avec translocation (8 ; 21).
Évolution
:
Un certain nombre de complications sont présentes dès
le diagnostic des leucémies aiguës myéloblastiques et au
début de la phase thérapeutique.
Ces complications sont la conséquence de l’insuffisance
médullaire et de la prolifération tumorale (complications
métaboliques).
Ces complications doivent être traitées d’emblée avant
même le début du traitement spécifique de la leucémie
aiguë myéloblastique.
• Complications de l’insuffisance médullaire : l’anémie
peut entraîner, surtout si elle a été d’installation
rapide, et d’autant plus si le sujet est âgé, des signes
d’insuffisance coronaire et il est de règle de transfuser
de façon à maintenir l’hémoglobine au-dessus de
10 g/dL chez un sujet âgé.
La complication la plus grave
liée à la thrombopénie est la survenue d’une hémorragie
méningée ou cérébroméningée.
Celle-ci est d’autant
plus fréquente s’il existe une coagulation intravasculaire
disséminée.
Les signes de gravité sont l’existence de
céphalées, l’existence d’un purpura extensif et l’existence
de larges ecchymoses en placard.
Ces signes doivent
faire débuter en urgence des transfusions de plaquettes
associées en cas de coagulation intravasculaire disséminée
à une héparinothérapie et à l’apport de plasma frais
congelé. Les complications liées à la neutropénie sont
des complications infectieuses.
La fièvre est rarement
spécifique au cours des leucémies aiguës myéloblastiques
et jusqu’à preuve du contraire doit être considérée
comme un signe infectieux.
De même, l’hypothermie
est un signe de gravité.
L’existence d’un état fébrile et
(ou) d’une infection clinique : infection ORL, pulmonaire,
cutanée, anale, syndrome septicémique, doit faire
débuter en urgence une antibiothérapie bactéricide sans
attendre le résultat des prélèvements bactériologiques.
• Un certain nombre de complications sont liées à la
tumeur :
– un syndrome de leucostase pulmonaire et (ou) cérébrale
lié à l’accumulation au niveau des capillaires des
blastes leucémiques peut être observé surtout au cours
des leucémies aiguës myéloblastiques hyperleucocytaires
et monoblastiques.
Ce syndrome de leucostase
peut se manifester par une insuffisance respiratoire avec
hypoxie sévère (aggravée par la consommation d’oxygène
par les blastes dans le prélèvement des gaz du sang) et des images floconneuses sur la radiographie
pulmonaire.
Au niveau cérébral, le syndrome de leucostase
provoque des troubles de la vigilance.
La seule
attitude thérapeutique, en dehors de l’oxygénothérapie,
consiste à traiter la leucémie en urgence ;
– certaines complications métaboliques sont liées à la
prolifération et au catabolisme spontanément rapide des
cellules leucémiques et sont aggravées au début de la
chimiothérapie.
Ces complications sont l’hyperuricémie
qui entraîne une hyperuraturie et un risque de néphropathie
lié à la précipitation de cristaux d’urates intratubulaire.
Cela doit être combattu dès le diagnostic par un apport
hydrique important avec soluté alcalin pour maintenir
une hyperdiurèse alcaline, et des uricolytiques.
De même, il existe fréquemment une hyperphosphorémie
entraînant elle aussi un risque de néphropathie
hyperphosphatémique avec dépôts massifs de cristaux
de phosphate de calcium dans les tubules rénaux.
Cette
complication est combattue par une diurèse abondante.
Enfin, une hyperkaliémie doit être systématiquement
recherchée surtout au début du traitement.
Toutes ces
complications qui vont s’aggraver lors du début du traitement
nécessitent que celui-ci ne soit entrepris que
lorsque une diurèse suffisante a été obtenue.
• L’évolution spontanée d’une leucémie aiguë myéloblastique
est constamment défavorable en l’absence de
traitement.
Dans certains cas cependant, aucun traitement
spécifique ne peut être entrepris, en particulier
chez des sujets très âgés chez lesquels on a vu que les
leucémies « de type secondaire » comportant des critères
de mauvais pronostic et répondant mal au traitement
sont plus fréquentes.
Chez ces sujets âgés, on peut
ne pas pouvoir proposer une chimiothérapie efficace
dont les effets toxiques et la phase d’aplasie qu’elle
entraîne ne seraient pas supportés. Dans ce cas, seul un
traitement palliatif de l’insuffisance médullaire et de la
prolifération tumorale est effectué.
• L’évolution, une fois le traitement par chimiothérapie
entrepris, dépend de la chimiosensibilité de la maladie.
Le premier critère pronostique important est celui de
l’obtention d’une rémission complète à la fin de la période
d’induction de la chimiothérapie.
Si la rémission complète
n’est pas obtenue, l’évolution est sombre.
Avec les
chimiothérapies classiques une rémission complète est
obtenue dans environ 70 % des cas.
Le pourcentage de
rémission est d’autant plus important que le sujet est
jeune, qu’il s’agit d’une leucémie aiguë myéloblastique
de novo, et qu’il n’existe pas d’anomalies chromosomiques
de mauvais pronostic.
Le caractère hyperleucocytaire
de la maladie est un facteur pronostique péjoratif
pour l’obtention de la rémission complète.
Une fois la rémission complète obtenue, le maintien de
celle-ci nécessite des cures de consolidation par chimiothérapie.
Le critère majeur pour la durée de la rémission
et la guérison est le résultat de l’analyse cytogénétique.
Certaines leucémies, celles ayant une translocation
(15 ; 17), une translocation (8 ; 21) ou une anomalie du
chromosome 16, sont dites « de bon pronostic ».
À l’inverse,
les leucémies ayant des anomalies complexes du caryotype ou des anomalies des chromosome 5 et 7 ont
un très mauvais pronostic.
Les autres formes, qui représentent
d’ailleurs la majorité des cas, chez lesquels il
n’existe pas d’anomalie du caryotype détectée ou
d’autres anomalies, ont un pronostic intermédiaire.
Le pourcentage de guérison d’une leucémie aiguë myéloblastique
varie de 15 % chez les adultes les plus âgés
à 50 voire 60 % dans les formes de cytogénétique
favorable chez l’enfant ou dans les leucémies aiguës
promyélocytaires grâce à l’apport de l’acide rétinoïque.
• L’indication d’une greffe de moelle allogénique à
partir d’un donneur HLA (human leucocyte antigen)
identique de la fratrie ou bien à partir d’un donneur non
apparenté doit concerner en premier lieu les patients les
plus jeunes (âge inférieur à 35 ans) car les complications
liées à la greffe de moelle allogénique sont d’autant plus
mal supportées que l’âge s’élève.
Compte tenu des
risques liés à la procédure, une greffe de moelle allogénique
est discutée dans les formes de bon pronostic,
où il n’est pas clair qu’elle puisse apporter un bénéfice
supérieur à celui de la chimiothérapie.