Inhibiteurs calciques :

La classe des inhibiteurs calciques regroupe des molécules différentes qui possèdent en commun la propriété de se fixer sur des canaux membranaires calciques voltage-dépendants, empêchant leur ouverture et ainsi la pénétration intracellulaire du calcium.

Malgré ce mécanisme d’action commun,

il s’agit d’une classe pharmacologique hétérogène. Les inhibiteurs calciques appartiennent à 3 familles chimiques : les dihydropyridines, famille la plus représentée avec comme chef de file la nifédipine, les phénylalkylamines, dont le chef de file est le vérapamil, et les benzothiazépines, dont l’unique représentant est le diltiazem.

Ces différentes familles diffèrent par leur tropisme vasculaire et (ou) myocardique et par conséquence par leurs propriétés pharmacodynamiques et leur indications thérapeutiques.

A - Mécanisme d’action :

Le calcium est un messager intracellulaire impliqué dans de nombreux processus tels que l’activation des protéines contractiles cardiaques ou musculaires lisses vasculaires.

La concentration de calcium libre intracellulaire est basse (10-7M), 10 000 fois plus basse que la concentration extracellulaire, à l’origine d’un gradient de potentiel électrochimique.

Ce gradient est maintenu parce que la membrane cellulaire au repos est relativement imperméable à l’ion calcium et parce que la cellule est équipée de systèmes permettant la régulation des mouvements de calcium à travers la membrane cellulaire et à l’intérieur de la cellule.

Parmi ces différents systèmes, les canaux calciques membranaires voltage-dépendants régulent la pénétration intracellulaire de calcium.

Lors de la dépolarisation membranaire, le canal passe de l’état fermé à l’état ouvert, permettant la pénétration intracellulaire du calcium.

Les inhibiteurs calciques agissent en bloquant l’ouverture de canaux calciques voltage-dépendants de type L, en se fixant sur ces canaux.

Les canaux L sont ubiquitaires, mais ils sont largement majoritaires dans le coeur où ils ont 2 rôles essentiels : un rôle électrogène et un rôle dans le contrôle de la contraction.

Dans les vaisseaux, les canaux L sont impliqués dans le développement et le maintien du tonus contractile.

En empêchant l’ouverture de ces canaux, les inhibiteurs calciques entraînent une relaxation du muscle lisse vasculaire et une diminution des résistances vasculaires.

Les inhibiteurs calciques se fixent sur des sites récepteurs distincts du canal calcique et ont une affinité différente pour le canal calcique en fonction de son état d’activation.

Les dihydropyridines ont une affinité plus importante pour le canal calcique dans son état inactivé.

Cela explique leur effet particulièrement marqué sur les cellules musculaires lisses, lesquelles présentent un grand nombre de canaux inactivés en raison de leur dépolarisation prolongée.

En revanche, le diltiazem et le vérapamil se fixent avec une plus grande affinité sur les canaux activés et l’intensité du blocage qu’ils entraînent est d’autant plus importante que la fréquence de dépolarisation des cellules concernées augmente, expliquant leur activité sur le myocarde et le tissu de conduction.

Ces particularités expliquent les différences pharmacodynamiques qui existent entre les inhibiteurs calciques : effet vasculaire prédominant pour les dihydropyridines, effets à la fois vasculaire et cardiaque pour le diltiazem et le vérapamil.

B - Effets cardiovasculaires :

Les effets vasculaires et cardiaques des inhibiteurs calciques diffèrent selon le tropisme vasculaire et (ou) myocardique des différents agents.

Les dihydropyridines se comportent comme de puissants vasodilatateurs artériels périphériques et coronaires dont les faibles effets inotropes négatifs sont contrebalancés par un réflexe sympathique lié à la mise en jeu du baroréflexe.

En revanche, le vérapamil et le diltiazem exercent à la fois des effets vasculaires et cardiaques.

Ils diminuent la fréquence cardiaque et ralentissent la conduction auriculoventriculaire en bloquant les canaux calciques L du noeud sinusal et du noeud auriculoventriculaire.

Ces 2 inhibiteurs calciques appartiennent à la classe des antiarythmiques de classe IV.

En plus de ses effets électrophysiologiques, le vérapamil a un effet inotrope négatif.

C - Caractéristiques pharmacocinétiques :

Les inhibiteurs calciques sont bien résorbés après administration orale, mais leur biodisponibilité est faible en raison d’un phénomène de premier passage hépatique.

Leur demi-vie est généralement courte (3 à 8 h), à l’exception de celle de l’amlodipine.

Des formes à libération prolongée ont été développées afin de permettre leur administration en une seule prise par jour.

Le métabolisme des dihydropyridines est essentiellement hépatique, entraînant la formation de métabolites inactifs à élimination rénale.

Pour le vérapamil et le diltiazem, leur métabolisme hépatique conduit à la formation de métabolites actifs.

D - Indications thérapeutiques :

Les deux indications thérapeutiques majeures des inhibiteurs calciques sont l’hypertension artérielle et l’insuffisance coronaire.

1- Traitement de fond de l’hypertension artérielle essentielle :

Le principal mécanisme d’action des inhibiteurs calciques dans cette indication est une vasodilatation artériolaire entraînant une chute des résistances artérielles périphériques et une baisse de la pression artérielle.

Contrairement aux vasodilatateurs directs, les inhibiteurs calciques n’augmentent pas l’activité rénine plasmatique, n’entraînent pas de rétention hydrosodée et n’activent pas (pour le vérapamil et le diltiazem) ou peu (pour les dihydropyridines à longue durée d’action) le système sympathique en administration chronique.

Les inhibiteurs calciques à longue durée d’action (inhibiteur calcique à demi-vie longue ou à forme galénique à libération prolongée) peuvent être choisis comme traitement de première intention de l’hypertension artérielle.

Ils peuvent être prescrits en monothérapie ou en association avec d’autres classes d’antihypertenseurs en cas d’échec de la monothérapie : inhibiteurs calciques de la classe des dihydropyridines et b-bloquants, ou inhibiteurs calciques et inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

2- Insuffisance coronaire :

L’effet bénéfique des inhibiteurs calciques dans l’insuffisance coronaire résulte de plusieurs actions : diminution de la post-charge liée à un abaissement des résistances artérielles périphériques, effets vasodilatateur et antispasmodique coronaire, effet inotrope négatif et (ou) bradycardie responsable d’une diminution de la consommation myocardique en oxygène.

• Angor spastique : l’efficacité des inhibiteurs calciques est remarquable avec une efficacité de l’ordre de 85 %, comparable avec les différents inhibiteurs calciques ayant cette indication thérapeutique (nifédipine, amlodipine, vérapamil, diltiazem).

• Angor d’effort : les inhibiteurs calciques ayant cette indication thérapeutique sont le vérapamil, le diltiazem, et l’amlodipine. Ils représentent une alternative possible à la prescription des b-bloquants.

Il faut noter qu’aucun inhibiteur calcique n’a actuellement d’indication thérapeutique dans l’angor instable et l’infarctus du myocarde à la phase aiguë.

3- Autres indications thérapeutiques :

• Troubles du rythme supraventriculaires : le vérapamil et le diltiazem, administrés par voie intraveineuse, peuvent être utilisés dans le traitement de la crise de tachycardie jonctionnelle.

• Syndrome de Raynaud : la nifédipine a démontré son efficacité dans le traitement symptomatique de cette affection.

• Hémorragie méningée : la nimodipine a montré son efficacité dans le traitement préventif et curatif des déficits neurologiques ischémiques consécutifs à une hémorragie méningée par rupture d’anévrisme cérébral.

E - Effets indésirables, contre-indications, précautions d’emploi et tolérance :

Les effets indésirables des inhibiteurs calciques sont liés à leur tropisme, vasculaire et (ou) myocardique.

Les dihydropyridines sont associées avec la plus grande incidence d’effets indésirables, liés à leur action vasodilatatrice périphérique.

Il s’agit de flushs de la face, de céphalées, d’oedèmes des membres inférieurs.

Le vérapamil et le diltiazem peuvent entraîner des troubles conductifs auriculoventriculaires ou sino-auriculaires responsables de blocs auriculoventriculaires ou de dysfonctions sinusales.

Ils sont donc contre-indiqués en cas de dysfonction sinusale ou de blocs auriculoventriculaires de degrés II et III non appareillés.

Ils sont aussi contre-indiqués en cas d’insuffisance cardiaque non contrôlée, particulièrement le vérapamil, fortement inotrope négatif.

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté avec le vérapamil est la constipation, liée à sa fixation sur le muscle lisse intestinal.

Les inhibiteurs calciques sont contre-indiqués chez la femme enceinte et allaitante.

Il faut souligner leur bonne tolérance métabolique, avec l’absence d’effets délétères sur les métabolismes lipidique et glucidique.

F - Interactions médicamenteuses :

• Pour les inhibiteurs calciques à tropisme vasculaire prédominant (dihydropyridines) : leur point d’impact vasculaire explique que leur association avec les dérivés nitrés et les antihypertenseurs vasodilatateurs doit être prudente en raison de majoration de l’effet vasodilatateur avec risque d’hypotension, notamment orthostatique.

La nicardipine peut augmenter les concentrations plasmatiques de certains immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus), nécessitant une diminution de leur posologie.

Les inducteurs enzymatiques peuvent diminuer les concentrations plasmatiques des dihydropyridines, imposant une adaptation de leur posologie.

• Pour les inhibiteurs calciques à tropisme vasculaire et cardiaque : leur association aux b-bloquants ou aux antiarythmiques de classes I et III impose une surveillance étroite car elle expose aux risques de dépression de la contractilité et de troubles conductifs sino-auriculaires ou auriculoventriculaires.

Les effets indésirables qui en découlent (décompensation cardiaque, dysfonction sinusale ou bloc auriculoventriculaire) surviennent sur un terrain cardiaque sous-jacent favorisant.

L’association de tous les inhibiteurs calciques au dantrolène (myorelaxant) est contre-indiquée en raison de fibrillations ventriculaires mortelles rapportées chez l’animal.

Dérivés nitrés :

Les dérivés nitrés sont utilisés depuis plus d’un siècle dans le traitement de l’angine de poitrine.

La découverte du rôle essentiel de l’endothélium vasculaire dans la régulation du tonus vasculaire, avec la production d’un facteur endothélial de relaxation très puissant, le monoxyde d’azote (NO) a permis de comprendre les mécanismes d’action des dérivés nitrés et favorisé le développement d’une nouvelle classe de médicaments appelés donneurs de monoxyde d’azote, représentée par la molsidomine, qui partage les indications thérapeutiques des dérivés nitrés.

A - Mécanisme d’action :

Les dérivés nitrés exercent leurs effets biologiques par la production de monoxyde d’azote, ou de dérivés proches du monoxyde d’azote, comme les nitrosothiols (R-SNO), formés lors de leur biotransformation dans la cellule musculaire lisse vasculaire.

Pour la molsidomine, le monoxyde d’azote est libéré par le SIN-1 (lindisomine), métabolite actif de la molsidomine.

Le monoxyde d’azote active la guanylate cyclase soluble de la cellule musculaire lisse, conduisant à la formation d’un nucléotide cyclique, le GMPc, à partir du GTP.

B - Propriétés pharmacodynamiques :

Elles résultent de l’effet relaxant du muscle lisse vasculaire des dérivés nitrés et de la molsidomine, lié à la production de monoxyde d’azote.

1- Effets sur la circulation systémique :

• Aux faibles concentrations thérapeutiques, une vasodilatation essentiellement veineuse, diminuant la pression de remplissage, la précharge, conduit à une diminution des besoins métaboliques cardiaques et donc de la consommation myocardique en oxygène (MVO2).

• Aux plus fortes concentrations, une vasodilatation artérielle systémique et artériolaire, avec une baisse de la pression artérielle et de la résistance périphérique totale, et ainsi une baisse de la post-charge, contribue à la diminution du travail cardiaque et donc de la MVO2.

2- Effets sur la circulation coronaire :

Ces effets sont représentés par une vasodilatation directe des artères coronaires de résistance, conduisant à une augmentation du débit coronaire ; et par un effet vasodilatateur indirect, lié à la diminution de la pression télédiastolique du ventricule gauche, favorisant la perfusion des zones sous-endocardiques, les plus touchées durant l’ischémie.

Cet effet contribue de façon importante aux effets bénéfiques des dérivés nitrés en cas d’ischémie myocardique.

C - Caractéristiques pharmacocinétiques :

La pharmacocinétique des dérivés nitrés est complexe, dépendant à la fois du dérivé nitré considéré, de la voie d’administration et de la forme galénique.

L’important phénomène de premier passage hépatique et la demi-vie courte de la trinitrine rendent nécessaire l’utilisation de formes galéniques et de voies d’administration adaptées à l’indication thérapeutique : la voie sublinguale dans le traitement de la crise (pas de premier passage hépatique, délai d’action rapide), la voie intraveineuse dans l’angor instable, la voie transdermique sous forme de patchs dans la prophylaxie des crises d’angine de poitrine (pas de premier passage hépatique, maintien de concentrations plasmatiques stables pendant tout le temps d’application).

La molsidomine peut être administrée par voie orale et par voie intraveineuse.

Contrairement aux dérivés nitrés, la molsidomine ne subit pas de premier passage hépatique.

Elle est transformée dans le foie en un métabolite actif, le SIN-1 (linsidomine).

D - Tolérance aux dérivés nitrés :

La tolérance aux dérivés nitrés est un phénomène connu.

Il se traduit, chez certains patients, par une perte d’efficacité des dérivés nitrés quand leur administration est continue (patchs transdermiques, formes orales à libération prolongée).

Les mécanismes en sont complexes et non encore entièrement élucidés.

Ce phénomène justifie la prescription discontinue des dérivés nitrés, en respectant une « fenêtre thérapeutique » quotidienne.

Cet intervalle, d’au moins 8 h, doit être choisi dans la période où le patient ne présente pas d’angor.

Le phénomène de tolérance n’est pas décrit avec la molsidomine.

E - Indications thérapeutiques :

1- Insuffisance coronaire :

• Traitement de la crise angineuse : l’administration de dérivés nitrés par voie sublinguale (comprimé ou aérosol) est la base du traitement de la crise angineuse.

Le délai d’apparition de l’effet est court (1 à 3 min), mais cet effet est de courte durée (20 à 30 min).

Cette forme de traitement peut aussi être utilisée de manière préventive, avant toute situation capable de déclencher une crise.

L’efficacité de la trinitrine en cas de douleur thoracique de cause imprécise constitue un élément majeur pour rapporter cette douleur à une ischémie coronaire.

• Traitement prophylactique de l’angor : dans cette indication, seuls les dérivés nitrés à longue durée d’action (dispositifs transdermiques ou formes orales à libération prolongée) doivent être utilisés, afin de couvrir une grande partie du nycthémère, tout en respectant une fenêtre thérapeutique.

Les horaires d’administration du traitement doivent être adaptés à la chronologie habituelle des symptômes du patient.

La molsidomine peut être utilisée dans cette indication.

• Angor spastique : il s’agit d’une indication de choix des dérivés nitrés, en monothérapie ou associés aux inhibiteurs calciques. Les modalités de prescription doivent tenir compte de l’horaire souvent nocturne de l’angor spastique.

• Angor instable et infarctus du myocarde : les dérivés nitrés ou la molsidomine, administrés par voie intraveineuse, peuvent être associés à l’aspirine, l’héparine et les b-bloquants, avec surveillance hémodynamique en unité de soins intensifs de cardiologie.

2- Insuffisance cardiaque :

Dans le traitement d’une poussée d’insuffisance cardiaque congestive, l’administration de dérivés nitrés, par voie sublinguale ou intraveineuse, entraîne une diminution rapide de la pré- et de la post-charge, et par conséquent du travail cardiaque.

Les dérivés nitrés, associés aux diurétiques de l’anse, constituent le traitement de première intention de l’oedème aigu du poumon.

Leur efficacité reste discutée dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique.

Compte tenu de l’efficacité démontrée de certains traitements, les dérivés nitrés constituent un traitement de deuxième intention dans la prise en charge au long cours de l’insuffisance cardiaque chronique.

F - Contre-indications :

Les contre-indications absolues des dérivés nitrés sont l’hypotension artérielle sévère et les états de choc.

La prescription doit être prudente en cas de cardiomyopathie obstructive et de rétrécissement aortique serré en raison du risque de désamorçage de la pompe cardiaque.

La prudence s’impose aussi en cas de glaucome à angle fermé en raison d’une augmentation possible du tonus oculaire et chez des patients migraineux, en raison des effets vasodilatateurs.

G - Effets indésirables :

Ils sont le plus souvent bénins et réversibles.

Ce sont des céphalées, des bouffées vasomotrices, une hypotension artérielle avec une hypotension orthostatique.

Afin de les éviter, il est recommandé d’augmenter les posologies progressivement jusqu’à atteindre la posologie efficace et bien tolérée.

Des cas exceptionnels de méthémoglobinémie ont été rapportés, dans des conditions de surdosage accidentel ou volontaire.

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