Histoire naturelle des cancers du sein Cours de
Gynécologie
Obstétrique
Naissance du cancer mammaire
:
A - LIEU DE NAISSANCE :
Les cancers du sein se développent à partir de l’épithélium du canal
galactophore terminal précédant le lobule ou unité ductulolobulaire.
B - DATE DE NAISSANCE :
À cette question souvent posée par les malades, il est impossible de
répondre de manière précise, les premières manifestations étant
totalement silencieuses.
Une date approximative peut être établie par
les études de cinétique tumorale.
En extrapolant les courbes de
croissance des cancers en phase clinique, on s’aperçoit que la
naissance précède d’une décennie ou plus le moment de l’émergence
clinique.
Cette phase silencieuse est beaucoup plus longue que
l’observation clinique des cancers.
De manière générale, on admet que le cancer évolue par étapes
successives, espacées par des intervalles de temps variables,
chaque étape étant caractérisée par des modifications génétiques.
La
cellule cancéreuse est une « cellule transformée » qui se dote d’un
phénotype cancéreux.
Par divisions successives, il se constitue un
clone cancéreux dont toutes les cellules ont au début le même
phénotype.
Ultérieurement, tout se passe comme s’il existait une
instabilité génétique.
Les mutations s’accumulent, expliquant
l’hétérogénéité des cancers du sein et la variabilité de leur évolution.
Étapes initiales de la cancérogenèse :
Il est classique de distinguer dans la genèse d’un cancer le premier
événement, l’initiation tumorale, et ultérieurement des étapes de
progression et d’invasion.
A - INITIATION TUMORALE :
Sous l’effet d’un facteur cancérogène, il se produit la transformation
d’un proto-oncogène en oncogène ou la délétion d’un gène
suppresseur de tumeur.
La cause première du cancer du sein qui serait l’agent de l’initiation tumorale est toujours inconnue.
Si la
cancérogenèse animale n’est pas reproductible chez l’homme, les
études épidémiologiques ont confirmé le rôle des agents physiques
et les facteurs de prédisposition génétiques.
Chez l’animal, certaines espèces de souris développent
spontanément des cancers mammaires.
Le facteur étiologique est
transmis par le lait ; il s’agit d’un rétrovirus, le MMTV.
Le MMTV
proviral a été retrouvé dans quatre loci du chromosome 11 où se
trouvent les gènes de la famille int qui code pour des facteurs de
croissance des fibroblastes (FGF).
Des mutations de cet oncogène
ont été retrouvées dans les cancers humains.
Chez le rat, des tumeurs mammaires peuvent être induites par le diméthylbenzanthracène (DMBA).
Ces cancers sont hormonodépendants
et régressent après ovariectomie.
Les mutations du gène
Ha ras induites par le DMBA ne sont pas retrouvées dans les cancers
de la femme.
Chez l’homme, le rôle des radiations ionisantes a été établi par les
observations des populations soumises à l’explosion de la bombe
atomique au Japon et chez les patientes ayant eu des
radioscopies itératives dans la surveillance des tuberculoses
pulmonaires ou du suivi des scolioses vertébrales.
Les
radiations sont surtout néfastes dans l’enfance et l’adolescence.
Le
rôle des rayons X a été évoqué dans la survenue du cancer du sein
controlatéral à une irradiation thérapeutique pour un premier cancer
du sein ou pour une maladie de Hodgkin.
La prédisposition génétique a permis d’identifier les formes
familiales des cancers du sein.
Les cancers héréditaires
représentent un pourcentage d’environ 5 à 10% de l’ensemble.
Trois syndromes principaux ont été identifiés, de même
que les gènes de prédisposition.
La transmission se fait
alors selon un mode autosomique dominant (risque proche de 50 %)
et une pénétration incomplète (5 à 10 %).
Lorsque l’agrégation
familiale est suffisante et un gène retrouvé, le risque de développer
un cancer du sein est majeur, il survient à un âge jeune et tend à
devenir bilatéral.
Quand un gène de prédisposition héréditaire est
décelé, le risque d’avoir un cancer mammaire pour les femmes de la
famille a été estimé à 80 %, alors qu’il est de 8 à 10% pour les
cancers sporadiques.
B - ÉTAPES DE LA PROGRESSION TUMORALE :
Le clone de cellules initiées acquiert, par des mutations génétiques
successives, les caractères des cellules cancéreuses.
La probabilité
d’une progression vers des étapes ultérieures est favorisée par des
agents de promotion qui stimulent la prolifération cellulaire et
dotent les cellules d’un ensemble de propriétés qui caractérisent le
phénotype cancéreux.
Les agents de la promotion tumorale déterminent le rythme de la
progression.
Des périodes de latence, voire de dormance, sont
possibles.
Par exemple, des autopsies effectuées au Danemark, chez
des femmes jeunes décédées accidentellement, ont montré que 20 %
d’entre elles présentaient soit des lésions précancéreuses, soit des
cancers latents.
1- États précancéreux :
Parallèlement, des lésions bénignes ont été décrites qui constituent
les étapes successives conduisant au cancer invasif.
Les
états précancéreux sont identifiables par l’étude microscopique de
biopsies chirurgicales du sein et ont permis d’individualiser, parmi
les mastopathies, les états précurseurs des cancers du sein :
– l’hyperplasie simple ou augmentation du nombre d’assises
cellulaires ;
– l’hyperplasie atypique où, à l’augmentation du nombre d’assises,
s’ajoutent des anomalies cytologiques ;
– le cancer in situ, de type canalaire ou lobulaire, dans lequel les
cellules ont acquis les caractères morphologiques de la malignité et
constituent une prolifération anarchique respectant la membrane
basale ;
– le cancer micro-invasif et invasif sont les étapes ultimes où la
tumeur a perforé la membrane basale et infiltre le chorion sousjacent
; le franchissement de la membrane basale est une étape
essentielle car elle permet à la tumeur de créer une
néovascularisation et aux cellules de pénétrer les espaces vasculaires
et lymphatiques à l’origine de la dissémination cancéreuse.
2- Voie lente et voie rapide de la cancérogenèse
des cancers du sein :
L’étude de pièces opératoires de mastectomies a révélé la fréquence
des lésions précancéreuses dans l’environnement des cancers du
sein.
On observe des lésions d’hyperplasie atypique et de cancer in
situ dans 50 à 80 % des cas.
Cette association renforce l’idée que
ces lésions sont prémalignes.
Il s’agirait d’une voie lente de la
cancérisation dans laquelle les cellules acquièrent des altérations
successives et passent d’une étape à l’autre.
La voie lente correspond
au cancer hormonodépendant et bien différencié.
Une seconde voie, dite rapide, ne comporterait pas de précurseur et
correspondrait au cancer invasif, moins souvent hormonodépendant
et de pronostic péjoratif.
C - AGENTS DE LA PROMOTION TUMORALE :
Les recherches épidémiologiques et biologiques tentent d’identifier
les facteurs qui président aux premières étapes du développement
des cancers.
L’étiologie du cancer du sein reste inconnue.
Il n’y a
pas un facteur cancérogène principal, mais la coopération de
plusieurs cocarcinogènes.
1- État hormonal
:
L’agent principal est le taux d’oestrogènes circulants.
Les oestrogènes
ont un pouvoir mutagène pour l’épithélium normal du sein. Ils
stimulent la prolifération des cellules des canalicules et favorisent
l’apparition de kystes.
Les enquêtes épidémiologiques ont montré
que plus la puberté est précoce et plus la ménopause est tardive,
plus le risque de cancer est grand.
Cette durée d’exposition à la
sécrétion des oestrogènes ou fenêtre oestrogénique montre le rôle de
la durée d’exposition de la glande mammaire.
Ainsi, une
ovariectomie effectuée avant 40 ans réduit de moitié la fréquence
des cancers du sein.
Ainsi s’explique également le rôle de l’âge
au premier enfant.
Tous les autres facteurs étant constants, le
risque d’avoir un cancer du sein est deux fois plus grand si l’âge de
la naissance du premier enfant est postérieur à 35 ans.
La fréquence des mastopathies dans la période préménopausique
s’explique par l’hyperoestrogénie relative de cette période de la vie
féminine.
Le déséquilibre entre les oestrogènes et la progestérone est
dû à la fréquence des cycles anovulatoires et au déficit sécrétoire de
progestérone.
Les mastopathies atypiques constituent un précurseur
des cancers du sein, mais on ne sait pas si les oestrogènes
agissent en tant que facteur initiateur ou agent de la promotion
tumorale.
2- Contraception hormonale
:
La pilule oestroprogestative a fait l’objet de nombreuses études et le
rôle de la pilule en tant que facteur de risque est largement
controversé.
Une revue générale de 54 études épidémiologiques
montre un risque relatif (RR) de 1,24 pour les utilisatrices courantes.
Pour les femmes qui ont pris des contraceptifs, le RR varie en
fonction du temps passé après son utilisation.
Le risque de cancer
du sein ne paraît pas augmenté pour celles qui ont arrêté depuis
plus de 10 ans.
En bref, l’effet des oestrogènes paraît important dans la
carcinogenèse mammaire mais non déterminant à lui seul.
Ils
agissent davantage dans la promotion tumorale qu’en tant qu’agent
initiateur.
3- Influence de la nutrition :
Une alimentation riche en calories et la surcharge pondérale
expliquent la prédominance des cancers du sein dans les pays
occidentaux les plus développés.
De nombreuses études suggèrent
l’accroissement de la fréquence des cancers chez les femmes dont
l’alimentation est riche en matière grasse d’origine animale ou dont
le poids est supérieur à la normale.
La fréquence des
cancers du sein est quatre fois plus grande au nord de l’Europe que
dans le sud et sept fois plus élevée dans les pays de l’Occident qu’en
Asie.
Cependant, dans les pays à faible fréquence, l’incidence
augmente avec les modifications des habitudes alimentaires.
Une
confirmation a été apportée par l’étude des populations migrantes,
en particulier celles des Japonaises qui ont migré à Hawaii ou aux
États-Unis après la Deuxième Guerre mondiale.
On explique le rôle de l’alimentation et de l’obésité par la richesse
des cellules graisseuses en aromatases, capables de transformer les
stéroïdes d’origine surrénalienne en oestrogène.
Toutes les
graisses n’ont pas les mêmes propriétés, notamment les graisses
d’origine végétale telle que l’huile d’olive, largement utilisée dans
les pays méditerranéens, ce qui peut expliquer la moindre fréquence
dans ces pays.
D - INVASION DE L’ORGANISME :
Le franchissement de la membrane basale est l’étape essentielle qui
caractérise les cancers invasifs.
Au stade in situ véritable, le risque
métastatique est absent.
L’invasion du chorion rend possible la
dissémination métastatique.
Dans cette étape, les cellules
cancéreuses créent une néovascularisation et sécrètent les enzymes
protéolytiques ou protéases qui dégradent le stroma et rendent
possible le passage de la paroi vasculaire.
L’ensemble des
événements complexes qui se produisent dans la dissémination
cancéreuse constitue la « cascade métastatique ».
La traversée de la membrane basale est la preuve que les cellules
tumorales ont acquis des modifications génétiques nécessaires à
l’extension du cancer par opposition aux tumeurs bénignes.
Les
propriétés des cellules cancéreuses les apparentent aux cellules
embryonnaires, en particulier la perte de la cohésion cellulaire, la
capacité migratoire et une certaine totipotence.
1- Relation entre volume tumoral
et pouvoir métastatique
:
Des études ont été menées sur l’animal et pour différents types de
cancers expérimentaux.
On a ainsi montré que lorsque la tumeur
est petite, il n’y a pas de dissémination, puis qu’à partir d’une
certaine taille, la proportion des animaux porteurs de métastases
croît rapidement.
Il existe donc une taille critique à partir de laquelle
s’effectue la dissémination.
Les travaux de Koscielny et Tubiana sur
3 000 patientes ont montré qu’en moyenne la durée médiane de la
phase occulte des métastases est d’environ 4 ans.
2- Cascade métastatique :
Tous les cancers du sein n’ont pas la capacité de disséminer dans
l’organisme.
Les métastases apparaissent au terme d’une série d’étapes comportant le détachement d’une cellule ou d’un amas
cellulaire, leur passage dans les vaisseaux sanguins et lymphatiques,
la survie de l’embolie dans le lit vasculaire, l’arrêt dans un capillaire
de l’organe cible.
À cet endroit, le processus comporte les trois
étapes suivantes : l’embolie néoplasique adhère à l’endothélium
vasculaire, il provoque ensuite le retrait des cellules endothéliales
et, par une protéolyse locale de la paroi vasculaire, le passage des
cellules tumorales à travers un orifice pratiqué dans la matrice
extracellulaire.
Ultérieurement, la croissance des métastases est
assurée par des facteurs activant la division cellulaire et créant une néovascularisation.
Comme pour la tumeur primitive, ces facteurs
sont sécrétés par les cellules cancéreuses (mode autocrine) ou par le
stroma environnant (mode paracrine).
Pour que cette cascade métastatique réussisse, les cellules
cancéreuses ont acquis un phénotype adapté et capable d’assurer la
survie de la cellule dans ses différentes étapes et la résistance vis-àvis
des défenses immunitaires de l’organisme.
Il existe une biologie
spécifique des cellules cancéreuses métastatiques qui sont riches en
protéases, en fibronectine ou facteur d’adhésion et en facteurs de
croissance.
De nombreux auteurs ont démontré la circulation de cellules
cancéreuses dans le sang avant, pendant et après une intervention
chirurgicale pour cancer du sein, dans 33 à 44 % des cas.
De
même, on a mis en évidence par des études histochimiques la
présence de cellules cancéreuses incipiens dans la moelle osseuse
prélevée systématiquement lors de chirurgie à visée radicale.
Les
mêmes auteurs ont démontré la rareté des évolutions métastatiques
chez ces patientes.
Weiss a développé en 1982 ce concept d’inefficacité métastatique.
La grande partie des cellules néoplasiques circulantes n’ont pas
acquis le phénotype adapté à leur survie et sont détruites.
D’autres
ne se développent pas.
Les autopsies de patients ayant eu un cancer
du sein ont démontré l’existence de métastases dormantes pour
lesquelles on évoque un équilibre entre la prolifération tumorale et
l’apoptose cellulaire.
Aspects biologiques et moléculaires
de la cancérogenèse mammaire :
A - PROCESSUS GÉNÉRAL :
Depuis 15 ans, les progrès de la biologie moléculaire ont permis de
préciser les altérations géniques observées dans les cancers du sein
et dans leurs précurseurs histologiques.
Chaque étape du processus
cancéreux est sous la dépendance d’événements génétiques
spontanés ou induits par des agents mutagènes.
Les anomalies génétiques le plus fréquemment observées dans les
cancers du sein sont soit des amplifications géniques, se traduisant
par une augmentation du nombre de copies au-delà des deux
normalement présentes, soit des délétions géniques ou perte de un
ou plusieurs gènes contigus.
Schématiquement, les mutations sont de deux types :
– certaines vont activer des proto-oncogènes existant dans le
patrimoine d’une cellule ; les formes mutées de ces gènes sont
dénommées oncogènes ;
– d’autres mutations détruisent un gène inhibant par exemple la
division cellulaire ; ce sont des gènes suppresseurs de tumeurs ou antioncogènes ; il en résulte une dysrégulation de la prolifération
cellulaire et l’acquisition de propriétés nouvelles.
La survenue de mutations génétiques est un phénomène fréquent
au cours de la vie.
Les espèces vivantes ont acquis des systèmes
efficaces de réparation des altérations génétiques.
Ainsi, la
progression des cellules mutées vers un cancer n’est pas inéluctable,
des cellules dysplasiques pourraient régresser et des cellules
transformées pourraient rester quiescentes.
L’activation et la
coopération de plusieurs oncogènes, de même que l’application
multiple d’agents de promotion, sont le plus souvent nécessaires à
l’expression complète du phénotype cancéreux.
Au fil des divisions successives, de nouvelles mutations se
produisent dans la population cellulaire tumorale.
En général, les
mutations génétiques augmentent à chaque réplication, aggravant
la malignité tumorale.
Il en résulte une plus ou moins grande
hétérogénéité des populations cellulaires dans le cancer primitif et
dans les métastases.
Finalement, le clone cancéreux se caractérise
par une instabilité génétique variable selon les malades et dans le
temps.
Les lésions génétiques des cancers invasifs du sein font l’objet de
nombreuses études et publications.
Plusieurs gènes ont été
incriminés dans le cancer mammaire.
La fonction cellulaire et le rôle
de ces gènes dans la carcinogenèse sont encore mal connus. On
ignore si ces gènes sont impliqués à des stades précoces ou tardifs
de l’histoire des cancers du sein.
B - ONCOGÈNES DU CANCER DU SEIN
:
Plusieurs gènes ont été incriminés, dont le rôle dans la carcinogenèse
est en cours de description.
Ceux qui paraissent à ce jour les plus
importants sont décrits ici.
1- Gène c-erbB-2 ou HER-2 ou neu :
Il est situé sur le chromosome 17 (17q21).
Il code pour un
récepteur membranaire à activité tyrosine kinase intrinsèque, qui est
un membre de la famille des FGF.
La surexpression de ce gène se traduit par une augmentation du
nombre de copies au-delà des deux normales. Le gène est amplifié
dans 20 à 30 % des cancers invasifs du sein.
Son activation est un
signe de mauvais pronostic.
Le gène c-erbB-2 est retrouvé amplifié dans 60 à 100 % des comédocarcinomes in situ.
En revanche, cette mutation n’est pas
retrouvée dans les hyperplasies atypiques, ni dans le carcinome
lobulaire in situ.
Au total, l’activation de ce gène paraît intervenir dans la progression
des cancers in situ de type comédonien vers le cancer invasif.
Par
contraste, le gène c-erbB-2 n’est pas activé dans un grand nombre
de cancers invasifs
Ce fait est troublant et laisse à penser que
d’autres mécanismes peuvent intervenir dans les cancers invasifs de
type non comédonien.
2- Oncogène c-erbB-1 :
Ce gène est situé sur le chromosome 7 (7q21).
Il code aussi pour
une protéine transmembranaire à activité tyrosine kinase
intrinsèque. Il est apparenté à un récepteur membranaire d’un
facteur de croissance : l’epidermal growth factor (EGFR) et aux
récepteurs du transforming growth factor (TGF).
L’oncogène c-erbB-1 est surexprimé dans 40 à 50 % des cancers
invasifs.
3- Oncogène ras :
Il s’agit d’une famille de gènes produisant des protéines intervenant
dans la transduction intracellulaire des signaux.
Les mutations des
protéines ras sont communes à beaucoup de cancers et observées
dans 30 à 80 % des cancers du sein. Les mutations des gènes ras
pourraient intervenir dans la progression des hyperplasies atypiques
vers les cancers invasifs.
4- Famille myc :
La famille des oncogènes myc agit comme un régulateur central de
la prolifération et de la différenciation cellulaire.
L’amplification
ou la surexpression de c-myc est rapportée dans 6 à 40% des cancers
du sein.
La plupart des auteurs relient c-myc surexprimé aux
tumeurs les plus agressives et en particulier à l’envahissement
ganglionnaire massif et en la probabilité de récidives.
Pour Hehir,
l’expression de c-myc serait un marqueur de risque de cancer du
sein, notamment pour les patientes ayant une mastopathie
bénigne.
5- Oncogène CYC D-1 (del-1/INT2/hst)
:
Il est situé sur le chromosome 11 (région 11q13) qui contient les proto-oncogènes INT2 et hst1.
L’oncogène CYC D-1 code pour des
membres de la famille des fibroblast growth factor (FGF).
L’amplification de cet oncogène a été détectée dans 15 % des cancers
du sein.
L’absence d’amplification de ce gène est considérée comme
un facteur de bon pronostic.
Des variations de ce gène ont été
observées, impliquant de nombreuses formes mutantes.
C - FACTEURS DE CROISSANCE
:
Ils sont sécrétés par la cellule cancéreuse mammaire ou par les
cellules du stroma, en particulier les fibroblastes.
Ils agissent en se
fixant sur leurs récepteurs situés sur les membranes cellulaires et
ont pour effet de réguler ou d’accélérer la prolifération cellulaire.
C’est un facteur de croissance négative dont le récepteur
membranaire est inconnu.
Il a pour propriétés d’inhiber la
prolifération et de réguler la différenciation.
Il serait sécrété de
manière autocrine et paracrine.
TGF bêta a été retrouvé dans les stades
initiaux des cancers invasifs.
Ce facteur est associé aux tumeurs hormonodépendantes et répondant au tamoxifène.
3- Famille « insuline like growth factor » (IGF 1)
:
Ce facteur de croissance positive stimule la croissance cellulaire.
Il est mitogène pour les cellules cancéreuses mammaires en
culture.
Sécrété par le stroma avoisinant, IGF 1 induirait
l’oncogène cycD1.
IGF 1 est augmenté dans 40 % des cancers et dans 50 % des lésions
d’hyperplasies atypiques.
Il est associé aux récepteurs
hormonaux positifs.
Ces peptides possèdent des analogies
structurales avec les produits des proto-oncogènes hst et int.
4- Famille « fibroblast growth factor » (FGF)
:
Il s’agit d’une famille nombreuse dont neuf membres au moins ont
été identifiés.
Ces peptides possèdent des analogies structurales avec
les produits des proto-oncogènes hst et int.
FGF est mitogène pour
les cellules en culture et serait impliqué dans l’angiogenèse et le
pouvoir métastasant.
Il agirait en induisant l’oncogène cyc-D1.
Ce facteur est sécrété par les cellules myoépithéliales de la
membrane basale.
D - GÈNES SUPPRESSEURS DE TUMEURS
(ANTIONCOGÈNES)
:
L’inactivation ou la perte de ces gènes et de l’expression de leur
produit conduit également à la cancérisation.
Le mécanisme
d’oncogenèse implique l’inactivation des deux copies du gène placé
sur chaque allèle.
Du fait de leur récessivité, les gènes suppresseurs
sont généralement impliqués dans les cancers familiaux.
La perte
d’activité des gènes suppresseurs de tumeur est observée dans les
cancers du sein au niveau du gène de la protéine p53 et du gène
suppresseur du rétinoblastome ou gène Rb.
1- Gène de la p53
:
Il est un régulateur négatif de la division cellulaire.
Il agit avec deux
mécanismes :
– c’est un facteur de transcription se liant spécifiquement à des
séquences d’acide désoxyribonucléique (ADN) ; un gène cible a été
identifié, c’est le gène WAF 1 codant pour une protéine
antiproliférative par arrêt des mitoses en phase G1 ;
– en cas d’échec de la réparation cellulaire permis par le blocage en
G1, p53 favorise l’apoptose de la cellule.
L’antioncogène p53 est localisé sur le chromosome 17 (17 p 1-3).
L’atteinte du gène de la p53 conduit à la production de formes
mutées de p53 qui sont inactives.
Leur production excessive
conduit à des taux élevés de protéine p53 dans le noyau cellulaire.
Les formes mutées de p53 sont retrouvées dans 50 % des cancers
invasifs du sein.
L’hyperexpression de p53 est un indice de mauvais
pronostic et d’agressivité tumorale.
La protéine p53 est retrouvée dans 33 à 65 % des comédocarcinomes
et à des taux de 0 à 25% dans les autres cancers in situ.
Le gène p53 est corrélé avec la surexpression de l’oncogène c-erbB-
2 et avec l’absence de récepteurs hormonaux.
2- Gène du rétinoblastome (RB1)
:
Le gène suppresseur des tumeurs du gène RB1 est localisé sur le
chromosome 13 q 14.
Il code pour une protéine impliquée dans le
contrôle du cycle cellulaire et dans la transcription des protooncogènes
c-fos ou c-myc, ce qui détermine l’entrée dans la phase S
du cycle cellulaire.
Le point d’impact est le point de restriction défini
comme le moment de la phase G1 où la division cellulaire devient
indépendante des facteurs de croissance et des cyclines D1.
Le mécanisme est la phosphorylation variable de la protéine RB.
Selon l’hypo- ou l’hyperphosphorylation, on observe le blocage en
G1 ou la progression dans le cycle.
Des délétions du gène r-B1 ont
été observées dans 10 à 15 % des cancers invasifs du sein.
E - GÈNES DE PRÉDISPOSITION FAMILIALE
:
Trois gènes principaux sont impliqués dans la transmission
héréditaire des cancers du sein chez la femme.
1- Gène breast cancer 1 (BRCA1)
:
Ce gène a été cloné.
Il est localisé sur le bras long du chromosome
17 (région 17q21).
Le gène BRCA1 appartiendrait à la famille des
gènes suppresseurs de cancer.
Il est impliqué dans la majorité
des familles ayant un cancer familial du sein ou un syndrome
associant cancers du sein et de l’ovaire.
Le risque pour les femmes
de ces familles d’avoir un cancer est très élevé et à un âge plus jeune
que le cancer sporadique
On recommande de débuter le
dépistage par mammographie 10 ans avant l’âge du cancer le plus
précoce de la famille
Les personnes porteuses du gène muté sont
aussi exposées à un risque accru de cancer du côlon et de la prostate.
2- Gène BRCA2
:
Il est situé sur le chromosome 13 (région 13q12-13).
Il est
impliqué dans 50 % des cancers familiaux du sein.
Ce gène se
situerait à proximité du gène RB1.
3- Gène TP53
:
Il est impliqué dans le rare syndrome de Li-Fraumeni. Il est localisé
sur le locus 17q13.
4- Autres gènes
:
D’autres gènes de susceptibilité sont à découvrir pour expliquer les
cas familiaux dans lesquels on ne retrouve pas d’anomalie des gènes
précédents, ce qui montre une nouvelle fois la grande hétérogénéité
des cancers mammaires.
5- Gène de l’ataxie-télangiectasie :
L’ataxia telangiectasia muted (ATM) a été localisée sur le chromosome
11q22-23.
La description de ce gène a confirmé la notion clinique
de risque chez les femmes apparentées à un patient souffrant de
cette maladie.
Le gène ATM pourrait être impliqué dans des
cancers sporadiques.
Période clinique des cancers
mammaires :
A - PROCESSUS GÉNÉRAL :
C’est le temps d’observation de la maladie entre le diagnostic et la
guérison ou le décès des malades.
Le diagnostic des cancers du sein
est fait à une date variable selon le siège superficiel ou profond de
la tumeur dans le sein, le volume de la glande, la morphologie de la
patiente, et la qualité du dépistage.
1- Seuil d’émergence :
Au début du XXe siècle, les cancers étaient traités à un stade avancé
devant des tumeurs volumineuses, ulcérées à la peau ou en phase
métastatique.
De nos jours, le diagnostic de cancer du sein est le plus souvent
encore fortuit devant une masse du sein ; mais dans 20 % des cas, il
est révélé par une mammographie de dépistage.
Découverte par les
femmes elles-mêmes, la tumeur mammaire est détectable lorsqu’elle
mesure 2 cm pour une tumeur profonde, 1 cm pour un cancer
proche de la peau.
On insiste avec raison sur l’intérêt du diagnostic précoce par la
mammographie qui détecte des tumeurs infracliniques inférieures à
1 cm, voire à 0,5 cm, ce qui correspond à la définition de « cancer
minime ».
Dans ces conditions, le seuil d’émergence minimal est
d’environ 1 cm3 de tissu tumoral, ce qui correspond à 109 cellules.
La taille de la tumeur primitive au moment du diagnostic est un
facteur important dans la survenue des métastases et le pronostic
global de la maladie.
Selon les calculs de Kocielny et Tubiana, si les
malades avaient été traitées 12 mois plus tôt qu’au moment où elles
l’ont été, le nombre de malades ayant ultérieurement des métastases
aurait pu être réduit du tiers.
2- Taux de croissance des cancers du sein
:
Dans les années 1960, on a cherché à exprimer l’histoire naturelle
des cancers du sein par la vitesse de croissance des tumeurs.
Les études de cinétique tumorale ont d’abord été effectuées
sur des métastases pulmonaires.
En mesurant, sur des radiographies
successives, la taille des métastases, Collins a démontré que le
volume croissait à vitesse constante selon un mode exponentiel.
La croissance est exprimée en temps de doublement tumoral (TDT).
Le TDT est le temps nécessaire à une tumeur pour doubler son
diamètre et non son volume.
Ultérieurement, le suivi de la taille des
tumeurs mammaires sur des mammographies effectuées à quelques
semaines ou mois d’intervalle a permis à différents auteurs de
mesurer, sur un total de 500 malades, le temps de doublement des
tumeurs primitives.
Pour le cancer primitif, la valeur médiane est égale à 7 mois au
moment du diagnostic avec une grande dispersion, l’intervalle de
confiance étant de 4 à 12 mois avec des valeurs extrêmes de 0,5 à
28 mois.
Selon le modèle de croissance exponentiel, ceci correspond
à une durée de vie occulte de 6 à 12 ans avec un intervalle de
confiance allant de 4 à 20 ans.
Pour les métastases, le temps de doublement est nettement plus court
avec une valeur médiane de 2,5 mois, vraisemblablement parce que
les cellules migrantes sont sélectionnées et qu’elles ont un potentiel
de prolifération plus grand.
Dans le cas des métastases, on peut estimer que la durée de vie
occulte est d’environ 18 temps de doublement au lieu de 30 pour la
tumeur primitive.
En moyenne, la durée médiane de la phase
occulte de la vie des métastases est d’environ 4 ans.
Cette durée de
4 ans est par ailleurs en accord avec l’expérience clinique sur
laquelle la période de risque pour une rechute après traitement
initial est d’environ 5 ans et que le risque, sans disparaître, décroît
ensuite notablement.
La grande dispersion des courbes de croissance tumorale rend
compte des observations cliniques.
Il y a en effet peu de cancers
dont l’évolution soit aussi variable et imprévisible.
Parfois la
maladie évolue en quelques mois vers la mort.
En quelques
semaines, un nodule à peine perceptible peut devenir une masse
volumineuse.
Dans ces cas, la tumeur récidive souvent et résiste aux
thérapeutiques.
À l’inverse, pour d’autres patientes, la courbe de croissance est
moins pentue, la tumeur grossit lentement et, même parfois
tardivement traitées, ces patientes guérissent sans métastases.
3- Répartition topographique :
Le siège habituel des cancers du sein est le quadrant supéroexterne
dans 38,5 % des cas, suivi de la région centrale. Les autres quadrants
sont moins souvent atteints.
Cette topographie s’explique par
la quantité de tissu glandulaire toujours plus présent dans la partie
centrale et supéroexterne.
Le cancer du sein est en général unilatéral
et un peu plus souvent du côté gauche.
Il atteint rarement les deux
seins de manière simultanée (dans 1 à 2% des cas).
B - EXTENSION LOCALE :
À partir des ductules, le cancer s’étend par trois voies :
– par extension directe au tissu glandulaire et graisseux voisin, vers
le revêtement cutané ou le muscle grand pectoral auxquels il peut
se fixer.
La tumeur se développe dans les zones de moindre
résistance, produisant un contour stellaire plus souvent qu’une
forme arrondie ;
– par les canaux galactophores vers le mamelon ; c’est
particulièrement le cas des cancers intracanalaires ; dans une variété
particulière, les comédocarcinomes, les cellules se mortifient dans la
lumière des canaux ; le produit de nécrose se calcifie en « bâtonnet »
ou en « fourche », constituant un foyer de microcalcifications ;
– par les canaux lymphatiques vers les ganglions satellites et les
veinules de voisinage vers le système cave supérieur ; ces embolies
vasculaires, détectables sur les coupes histologiques, sont un signe
en faveur d’une dissémination à distance.
La taille de la tumeur mammaire, l’invasion de la peau et de la paroi
thoracique déterminent la classification clinique des cancers du sein.
Les formes inflammatoires ont un mauvais pronostic, le plus
souvent dû à un envahissement massif de l’aisselle, au blocage du
flux lymphatique et à la présence de cellules carcinomateuses dans
le plexus lymphatique du derme.
La lymphangite néoplasique
dermique est diagnostiquée par une biopsie cutanée.
D’autres formes sont dites évolutives, car les tumeurs sont, au
diagnostic, volumineuses et de croissance rapide lorsqu’on interroge
les patientes.
Elles sont classées T3 dans le système TNM
(classification en cas de tumeur maligne [T], de la présence de
ganglions [N : nodes] et de métastases [M]).
Ces tumeurs traduisent
la voie rapide de la cancérisation où la vitesse de croissance est
élevée. Multifocalité et multicentricité.
Les cancers mammaires dérivent en principe d’une seule cellule
ayant acquis le phénotype cancéreux et qui, par divisions
successives, constitue le clone malin.
Le cancer est une maladie
monoclonale.
Cependant, de nombreuses études comme celle de Gump et al ont montré qu’il existe des cancers multiples pour
19 % des patientes ayant un cancer canalaire invasif, 81 % des
cancers intracanalaires et 50 % des cancers lobulaires.
La multifocalité est définie comme la présence de localisations
invasives ou in situ dans le même quadrant du sein.
Des études de clonalité ont confirmé l’origine monoclonale de ces foyers multiples
et séparés par des zones de tissu sain. L’extension pourrait
s’effectuer par voie canalaire, expliquant la forme triangulaire à
sommet mamelonnaire de ce type de lésions.
La multifocalité croît
avec la taille de la tumeur primitive, respectivement 12 et 23 % selon
qu’elle est supérieure ou inférieure à 2 cm.
La multicentricité est la présence dans le sein de tumeurs dans des
quadrants différents.
Il peut s’agir de cancers multiples.
Cette
situation est rare.
Multifocalité et multicentricité sont des obstacles
aux traitements conservateurs et sont, avec l’insuffisance de
résection chirurgicale, à l’origine des récidives intramammaires
(RIM).
C - ENVAHISSEMENT LYMPHOGANGLIONNAIRE :
1- Processus général
:
Les cellules cancéreuses pénètrent dans le réseau lymphatique
existant autour de la tumeur ou quand la tumeur atteint le plexus
dermique.
Après la traversée de la paroi vasculaire, les embolies de
cellules néoplasiques suivent le courant lymphatique et s’arrêtent
dans les sinus périphériques des ganglions satellites de la glande
mammaire.
Les étapes de l’invasion des ganglions sont les
suivantes :
– le stade de micrométastase sinusale sous forme d’un amas de
moins de 2 mm de diamètre ; parfois, la métastase se réduit à
quelques cellules isolées décelées par des méthodes
d’immunohistochimie ;
– le stade de métastase parenchymateuse où la tumeur envahit toute
la structure du ganglion sous forme massive ou multifocale ;
– le stade de rupture capsulaire (RC) lorsque la métastase est
volumineuse ; le risque de RC augmente avec le nombre de
ganglions envahis.
2- Envahissement axillaire :
L’envahissement axillaire se fait le plus souvent de manière
ordonnée et régulière, d’abord vers les ganglions situés à la base de
l’aisselle, en dehors du muscle petit pectoral (niveau I de Berg).
Le petit pectoral servait de repère dans l’étude anatomique des
pièces de mastectomies selon la technique de Halsted qui comportait
l’ablation des deux muscles pectoraux.
Quand ce groupe est
envahi, l’extension se fait vers les ganglions du groupe central, en
arrière du muscle petit pectoral (niveau II), puis vers les ganglions
du sommet de l’aisselle ou sous-claviculaires (niveau III).
Sur 539 cas, Veronesi et al ont mis en évidence seulement 3,8 % de
distribution irrégulière, sautant les premiers relais ou des relais
intermédiaires.
Quand le niveau I est métastatique, les autres
niveaux sont envahis dans plus de 40 % des cas, ce qui justifie des
curages des trois niveaux lorsqu’un ganglion est macroscopiquement
envahi.
3- Relation entre taille tumorale
et envahissement axillaire
:
Environ 40 à 50 % des cancers du sein de stade I et II ont des
ganglions axillaires pathologiques. L’incidence des métastases
ganglionnaires axillaires (N+) augmente avec la taille de la tumeur
primitive.
Selon une revue récente, l’incidence des N+ axillaires dans les
tumeurs de taille inférieure à 1 cm a été observée entre 3 et 22 % des
séries, et pour des tumeurs inférieures à 0,5 cm, entre 0 et 11 %.
Dans plusieurs études, le risque d’envahissement axillaire est de 9 %
quand la tumeur mammaire est infraclinique et de 20 % quand elle
est palpable.
4- Ganglions sous-claviculaires :
Du niveau III de Berg, ils sont le plus souvent envahis par continuité
avec les ganglions des niveaux I et II. Dans 2,2 % des cas, on observe
un saut du niveau I au niveau III (skip métastase).
L’envahissement
isolé du niveau II est exceptionnel, 0,4 % des cas selon Veronesi.
Si le niveau III est atteint, le risque d’atteinte sus-claviculaire et de
métastases à distance est élevé, de 19 à 33 %.
L’envahissement
des ganglions sus-claviculaires classe les patientes en stade
métastatique (M1 de la classification TNM).
5- Ganglion de Rotter :
Il est situé entre les muscles petit et grand pectoral, sur le trajet des
canaux lymphatiques qui traversent les pectoraux.
Son atteinte isolée
est très rare et ne justifie pas le sacrifice des muscles, comme le
préconisait autrefois l’intervention de Halsted.
Néanmoins, le
ganglion interpectoral de Rotter doit être exploré lorsqu’un
envahissement ganglionnaire axillaire est évident ou devant des
tumeurs classées T3.
Dans ces cas, le risque d’envahissement a été
évalué entre 2,3 % et 11 %.
6- Adénopathie axillaire précessive :
Cette situation assez rare correspond au cas où le cancer primitif se
développe moins vite que sa métastase ganglionnaire.
La preuve de l’origine mammaire peut être obtenue par l’imagerie, par immunohistochimie de la métastase ganglionnaire à la recherche de
récepteurs hormonaux.
7- Valeur de l’examen clinique dans le diagnostic
de l’envahissement axillaire :
L’envahissement initial est souvent indétectable, au moins un tiers
des patientes sont classées N0, c’est-à-dire n’ayant pas de ganglion
axillaire cliniquement pathologique.
Elles ont en fait un
envahissement microscopique retrouvé à l’examen microscopique de
la pièce opératoire.
À côté de ces faux négatifs de l’examen clinique,
il y a des faux positifs où les ganglions sont hypertrophiés et
palpables en raison de réactions de type inflammatoire (hyperplasie
folliculaire et réticulohistiocytose sinusale).
Selon Fisher, les faux
négatifs sont de 40 %, avec, dans 20 % des envahissements, plus de
quatre ganglions et des faux positifs de 30 %.
Dans une étude
récente, le taux de faux négatifs est de 15 % (188/1 253), celui
des faux positifs est de 51 % (89/174).
8- Envahissement de la chaîne mammaire interne (CMI)
:
Ces ganglions sont situés autour du pédicule vasculaire mammaire
interne, en arrière des deuxième, troisième et quatrième cartilages
costaux, à 1,5 cm du bord latéral du sternum.
Les métastases aux ganglions de la CMI sont rares dans les cancers
des quadrants externes de stade I (N- ou sans ganglion
pathologique).
L’atteinte mammaire interne est plus fréquente dans
les cancers centraux et des quadrants internes, et surtout en cas
d’envahissement des ganglions axillaires.
Le risque
est proportionnel au nombre de ganglions axillaires pathologiques
et selon la localisation : de 12 à 21 % si moins de quatre
ganglions envahis, de 22 à 70 % si plus de quatre ganglions
envahis.
9- Envahissement de la chaîne sus-claviculaire :
Les ganglions envahis par un cancer du sein sont situés en arrière et
au-dessus de la partie interne du creux sus-claviculaire en arrière
du muscle sterno-cléido-mastoïdien.
L’envahissement se fait lorsque les ganglions axillaires hauts et
mammaires internes sont eux-mêmes envahis.
L’atteinte susclaviculaire
a un pronostic grave comparable aux cancers
métastatiques (M+ dans la classification internationale).
